Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Синдром Ли
Другие именаювенильная подострая некротическая энцефаломиелопатия, болезнь Ли, детская подострая некротическая энцефаломиелопатия, подострая некротическая энцефаломиелопатия (SNEM) [1]
Ли Тричром.jpg
Обнаружение многочисленных рваных красных волокон при биопсии мышцы
СпециальностьНеврология Отредактируйте это в Викиданных

Синдром Ли (также называемый болезнью Ли и подострой некротической энцефаломиелопатией ) - это наследственное нейрометаболическое заболевание, поражающее центральную нервную систему . Он назван в честь Арчибальда Дениса Ли, британского нейропсихиатра, который впервые описал это состояние в 1951 году. [2] Обычно обнаруживаются нормальные уровни тиамина , тиаминмонофосфата и тиаминдифосфата , но есть пониженный уровень тиаминтрифосфата или его отсутствие . Считается, что это вызвано блокадой фермента тиаминдифосфаткиназы., поэтому для некоторых пациентов лечение будет заключаться в ежедневном приеме тиаминтрифосфата. [3] [4]

Признаки и симптомы [ править ]

Классически симптомы синдрома Ли начинаются в младенчестве и приводят к смерти в течение нескольких лет; [1] однако, по мере того, как число случаев становится все больше, становится очевидным, что симптомы могут появиться в любом возрасте, включая подростковый или зрелый возраст, и пациенты могут выжить в течение многих лет после постановки диагноза. [5] Симптомы часто впервые проявляются после триггерного события, которое увеличивает выработку энергии организмом, например инфекции или хирургического вмешательства. Общее течение синдрома Ли - это эпизодический регресс в развитии во время метаболического стресса. У некоторых пациентов наблюдаются длительные периоды отсутствия прогрессирования заболевания, в то время как у других наблюдается прогрессирующее снижение. [6]

У младенцев с синдромом наблюдаются такие симптомы, как диарея , рвота и дисфагия (проблемы с глотанием или сосанием), что приводит к нарушению нормального развития . [1] Дети с ранней болезнью Ли также могут казаться раздражительными и плакать гораздо больше, чем здоровые младенцы. Часто наблюдаются судороги. Избыток лактата может быть обнаружен в моче , спинномозговой жидкости и крови человека с синдромом Ли. [5]

По мере прогрессирования болезни мышечная система во всем теле ослабляется, поскольку мозг не может контролировать сокращение мышц. Гипотония (низкий мышечный тонус и сила), дистония (непроизвольное длительное сокращение мышц) и атаксия (отсутствие контроля над движением) часто наблюдаются у людей с болезнью Ли. В глаза особенно чувствительны; мышцы, контролирующие глаза, становятся слабыми, парализованными или неконтролируемыми в условиях, называемых офтальмопарез (слабость или паралич) и нистагм (непроизвольные движения глаз). [1] Иногда наблюдаются медленные саккады .[6] сердце и легкие также может потерпеть неудачу в результате болезни Leigh.Также иногда встречается гипертрофическая кардиомиопатия (утолщение части сердечной мышцы), которая может привести к смерти; [1] асимметричная гипертрофия перегородки также была связана с синдромом Ли. [7] У детей с синдромом Ли, связанным с дефектами межжелудочковой перегородки , вызванными дефицитом пируватдегидрогеназы, видны высокий лоб и большие уши; лицевые аномалии не типичны для синдрома Ли. [6]

Однако дыхательная недостаточность - наиболее частая причина смерти людей с синдромом Ли. Другие неврологические симптомы включают периферическую невропатию , потерю чувствительности в конечностях, вызванную повреждением периферической нервной системы . [1]

Гипертрихоз наблюдается при синдроме Ли, вызванном мутациями в ядерном гене SURF1 . [6]

Геномика [ править ]

Две здоровые митохондрии из легочной ткани млекопитающих, как показано под электронной микроскопией

Мутации в митохондриальной ДНК (мтДНК) и более 30 генов в ядерной ДНК (ген SURF1 [8] и некоторых СОХИ сборочных факторов) были причастны к болезни Leigh. [1]

Нарушения окислительного фосфорилирования , процесса, посредством которого клетки производят свой основной источник энергии аденозинтрифосфата (АТФ), могут быть вызваны мутациями либо в мтДНК, либо в генах, кодируемых ядром. Последние составляют большую часть болезни Ли, хотя не всегда возможно идентифицировать конкретную мутацию, ответственную за состояние у конкретного человека. Четыре из пяти белковых комплексоввовлеченные в окислительное фосфорилирование, наиболее часто нарушаются при синдроме Ли либо из-за неправильного формирования белка, либо из-за ошибки в сборке этих комплексов. Независимо от генетической основы, это приводит к неспособности комплексов, затронутых мутацией, выполнять свою роль в окислительном фосфорилировании. В случае болезни Ли поражаются важные клетки ствола головного мозга и базальных ганглиев. Это вызывает хроническую нехватку энергии в клетках, что приводит к их гибели и, в свою очередь, влияет на центральную нервную систему и подавляет двигательные функции. Сердце и другие мышцы также требуют много энергии и подвержены гибели клеток, вызванной хроническим дефицитом энергии при синдроме Ли. [1]

Мутации митохондриальной ДНК [ править ]

Митохондрии - важные органеллы в эукариотических клетках. Их функция состоит в преобразовании потенциальной энергии глюкозы , аминокислот и жирных кислот в аденозинтрифосфат (АТФ) в процессе, называемом окислительным фосфорилированием . Митохондрии несут собственную ДНК , называемую митохондриальной ДНК (мтДНК). Информация, хранящаяся в мтДНК, используется для производства нескольких ферментов, необходимых для производства АТФ. [1]

От 20 до 25 процентов случаев синдрома Ли вызваны мутациями в митохондриальной ДНК. Наиболее распространенная из этих мутаций встречается в 10–20 процентах случаев синдрома Ли и встречается в MT-ATP6 , гене, который кодирует белок в последнем комплексе цепи окислительного фосфорилирования, АТФ-синтазу , ферменте, который непосредственно генерирует АТФ. Без АТФ-синтазы электронная транспортная цепь не будет производить АТФ. [1] Наиболее распространенная мутация MT-ATP6, обнаруживаемая при синдроме Ли, - это точечная мутация нуклеотида 8993, которая превращает тимин в гуанин.. Эта и другие точечные мутации, связанные с синдромом Ли, дестабилизируют или искажают белковый комплекс и снижают выработку энергии в пораженных клетках. [9] Несколько митохондриальных генов, участвующих в создании первого комплекса цепи окислительного фосфорилирования, могут быть задействованы в случае синдрома Ли, включая гены MT-ND2 , MT-ND3 , MT-ND5 , MT-ND6 и MT-CO1 . [7] [10]

Митохондриальная ДНК передается по материнской линии по схеме, называемой материнской наследственностью - мать может передавать гены синдрома Ли как детям мужского, так и женского пола, но отцы не могут передавать митохондриальные гены. [1]

Мутации ядерной ДНК [ править ]

Аутосомно-рецессивный тип наследования, наблюдаемый в некоторых случаях синдрома Ли.

Ядерная ДНК составляет большую часть генома организма, а у организмов, размножающихся половым путем, наследуется от обоих родителей, в отличие от материнской модели наследования митохондриальной ДНК. Синдром Ли, вызванный мутациями ядерной ДНК, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что для возникновения заболевания требуются две копии мутированного гена, поэтому два здоровых родителя, каждый из которых несет один мутантный аллель , могут иметь пораженного ребенка, если этот ребенок наследует мутантный аллель от обоих родителей. [1]

От 75 до 80 процентов синдрома Ли вызываются мутациями в ядерной ДНК; Мутации, влияющие на функцию или сборку четвертого комплекса, участвующего в окислительном фосфорилировании, цитохром с оксидазы (ЦОГ), вызывают большинство случаев болезни Ли. Мутации в гене, называемом SURF1 (surfeit1), являются наиболее частой причиной этого подтипа синдрома Ли. Белок, который кодирует SURF1, терминируется рано и, следовательно, не может выполнять свою функцию, объединяя субъединицы COX вместе в функциональный белковый комплекс. Это приводит к дефициту белка ЦОГ, уменьшая количество энергии, производимой митохондриями. [1] SURF1 расположен на длинном плече хромосомы 9 . [11]Другая мутация ядерной ДНК, вызывающая синдром Ли, затрагивает другой белковый комплекс в митохондриях, пируватдегидрогеназу , которая является ферментом в пути реакции Link . [1] Некоторые типы мутаций SURF1 вызывают подтип синдрома Ли, который имеет особенно позднее начало, но столь же вариабельный клинический курс. [6]

Другие ядерные гены, связанные с синдромом Ли, расположены на хромосоме 2 ( BCS1L и NDUFA10 ); хромосома 5 ( SDHA , NDUFS4 , NDUFAF2 и NDUFA2 ); хромосома 8 ( NDUFAF6 ), хромосома 10 ( COX15 ); хромосома 11 ( NDUFS3 , NDUFS8 и FOXRED1 ); Хромосома 12 ( NDUFA9 и NDUFA12 ); и хромосома 19 ( NDUFS7). Многие из этих генов влияют на первый комплекс окислительного фосфорилирования. [7]

Х-сцепленный синдром Ли [ править ]

Х-хромосомой рецессивным образец наследования видел изредка в случаях синдрома Leigh.

Синдром Ли также может быть вызван недостаточностью комплекса пируватдегидрогеназы (PDHC), чаще всего с участием субъединицы PDHC, которая кодируется геном, сцепленным с X ( OMIM 308930 ). Неврологические особенности синдрома Ли, вызванного дефицитом PDHC, неотличимы от других форм. Однако неневрологические признаки (кроме лактоацидоза) не наблюдаются при дефиците ПДГК. [ необходима цитата ]

Х-сцепленный рецессивный синдром Ли встречается у детей мужского пола гораздо чаще, чем у девочек, поскольку у них есть только одна копия Х-хромосомы . Детям женского пола потребуются две копии дефектного гена, чтобы быть затронутыми X-сцепленным синдромом Ли. [1]

Французско-канадский синдром Ли [ править ]

Тип синдрома Ли, который встречается с гораздо большей частотой в регионе Сагеней-Лак-Сен-Жан в Квебеке, вызван мутацией в гене LRPPRC , расположенном на маленьком ('p') плече хромосомы 2. [7] [12] При французско-канадском синдроме Ли наблюдались как составная гетерозиготность, так и гомозиготные мутации. Этот подтип заболевания был впервые описан в 1993 году у 34 детей из этого региона, у всех из которых был тяжелый дефицит цитохром с оксидазы (ЦОГ), четвертого комплекса в митохондриальной цепи переноса электронов.. Хотя субъединицы белка, обнаруженного в пораженных клетках, были функциональными, они не были правильно собраны. Было обнаружено, что дефицит почти полностью проявляется в тканях мозга и печени и значительный (приблизительно 50% нормальной активности ферментов) в фибробластах (клетках соединительной ткани) и скелетных мышцах . В тканях почек и сердца дефицита ЦОГ не обнаружено. [12]

Французско-канадский синдром Ли имеет симптомы, похожие на другие типы синдрома Ли. Возраст начала заболевания составляет в среднем 5 месяцев, а средний возраст смерти - 1 год 7 месяцев. Дети с этим заболеванием задерживаются в развитии , имеют умеренно дисморфические черты лица, включая гипоплазию средней зоны лица и широкой переносицы , хронический метаболический ацидоз и гипотонию (снижение мышечной силы). Другие симптомы включают тахипноэ (необычно учащенное дыхание), плохую сосательную способность, гипогликемию (низкий уровень сахара в крови) и тремор . Тяжелый, внезапный метаболический ацидоз - частая причина смерти.[12]

Оценки частоты генетических носителей в регионе Сагеней-Лак-Сен-Жан варьируются от 1 из 23 до 1 из 28; число детей, рожденных с этим заболеванием, оценивается от 1 на 2063 к 1 на 2473 живорожденных. Генеалогические исследования предполагают, что ответственная мутация была привнесена в регион ранними европейскими поселенцами. [12]

Патофизиология [ править ]

Характерные симптомы синдрома Ли по крайней мере частично вызваны двусторонними очаговыми поражениями в стволе мозга , базальных ганглиях , мозжечке и других областях мозга. Поражения принимают различные формы, включая области демиелинизации , спонгиозы , глиоза , некроза и пролиферации капилляров . [7] Демиелинизация - это потеря миелиновой оболочки вокруг аксонов.нейронов, подавляя их способность общаться с другими нейронами. Ствол мозга участвует в поддержании основных жизненных функций, таких как дыхание, глотание и кровообращение; базальные ганглии и мозжечок контролируют движение и баланс. Следовательно, повреждение этих областей приводит к основным симптомам синдрома Ли - потере контроля над функциями, контролируемыми этими областями. [1]

Лактоацидоз, иногда связанный с синдромом Ли, вызван накоплением пирувата , который не может обрабатываться у людей с определенными типами дефицита окислительного фосфорилирования. Пируват либо превращается в аланин посредством аланинаминотрансферазы, либо превращается в молочную кислоту посредством лактатдегидрогеназы ; оба эти вещества могут накапливаться в организме. [6]

Диагноз [ править ]

Синдром Ли предполагают клинические данные и подтверждают лабораторными и генетическими исследованиями. [6]

Клинические данные [ править ]

Дистония, нистагм и проблемы с вегетативной нервной системой предполагают повреждение базальных ганглиев и ствола мозга, потенциально вызванное синдромом Ли. Другие симптомы также указывают на повреждение головного мозга, например, гипертрихоз и неврологическую глухоту . Лабораторные данные о лактоацидозе или ацидемии и гипераланинемии (повышенный уровень аланина в крови) также могут указывать на синдром Ли. Оценка уровня органических кислот в моче также может указывать на нарушение метаболического пути . [6]

Дифференциальный диагноз [ править ]

Другие заболевания могут иметь клиническую картину, аналогичную синдрому Ли; исключение других причин подобных клинических симптомов часто является первым шагом к диагностике синдрома Ли. Состояния, которые могут казаться похожими на болезнь Ли, включают перинатальную асфиксию , ядерную желтуху , отравление угарным газом , токсичность метанола , дефицит тиамина , болезнь Вильсона , биотин-зависимую болезнь базальных ганглиев и некоторые формы энцефалита . Перинатальная асфиксия может вызывать двусторонние ганглиозные поражения и повреждение таламуса , которые похожи на признаки, наблюдаемые при синдроме Ли. При гипербилирубинемиине лечится фототерапией , билирубин может накапливаться в базальных ганглиях и вызывать поражения, подобные тем, которые наблюдаются при синдроме Ли. Это не обычное дело с появлением фототерапии. [6]

Лечение [ править ]

Янтарная кислота была изучена и доказала свою эффективность как при синдроме Ли, так и при синдроме MELAS . [13] [14] Диета с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов может быть соблюдена, если ген на Х-хромосоме вовлечен в синдром Ли человека. Тиамин (витамин B 1 ) можно назначать, если известен или подозревается дефицит пируватдегидрогеназы . Симптомы лактоацидоза лечат путем дополнения диеты бикарбонатом натрия (пищевой содой) или цитратом натрия , но эти вещества не лечат причину синдрома Ли. Дихлорацетатможет также быть эффективным при лечении лактоацидоза, связанного с синдромом Ли; исследования этого вещества продолжаются. [5] Добавки коэнзима Q10 в некоторых случаях улучшают симптомы. [7]

Клинические испытания препарата EPI-743 от синдрома Ли продолжаются. [15]

В 2016 году Джон Чжан и его команда из Центра фертильности New Hope в Нью-Йорке, США, выполнили методику донорства митохондрий с переносом веретена матери в Мексике, которая находилась в группе риска зачать ребенка с болезнью Ли. 6 апреля 2016 г. родился здоровый мальчик. Однако пока неясно, является ли методика полностью надежным и безопасным. [16]

Прогноз [ править ]

Различные генетические причины и типы синдрома Ли имеют разные прогнозы, хотя все они плохие. Наиболее тяжелые формы болезни, вызванные полным дефицитом одного из пораженных белков, вызывают смерть в возрасте нескольких лет. Если дефицит не является полным, прогноз несколько лучше, и ожидается, что больной ребенок доживет до 6–7 лет, а в редких случаях - до подросткового возраста. [5]

Эпидемиология [ править ]

Синдром Ли встречается по крайней мере у 1 из 40 000 живорождений, хотя в некоторых популяциях показатели гораздо выше. В регионе Сагеней-Лак-Сен-Жан в центральном Квебеке синдром Ли встречается у 1 на 2000 новорожденных. [1]

История [ править ]

Синдром Ли был впервые описан Денисом Ли в 1951 году [17] и отличался от аналогичной энцефалопатии Вернике в 1954 году. [7] В 1968 году была впервые установлена ​​связь заболевания с митохондриальной активностью, хотя мутации в цитохром-с-оксидазе и других цепях переноса электронов белки не были открыты до 1977 г. [6]

См. Также [ править ]

  • Дело Джозефа Мараачли
  • Невропатия, атаксия и пигментный ретинит

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q "Синдром Ли" . Домашний справочник по генетике . Национальный институт здоровья. 23 сентября 2013 . Проверено 16 октября 2013 года .
  2. ^ Благородный, Питер (2018). «Денис Арчибальд Ли» . Психиатрический вестник . 22 (10): 648–9. DOI : 10,1192 / pb.22.10.648 .
  3. ^ Мерфи, Джером V (1974). «Болезнь Ли: биохимические характеристики ингибитора». Архив неврологии . 31 (4): 220–7. DOI : 10,1001 / archneur.1974.00490400034002 .
  4. ^ Мерфи, J. V; Крейг, L (1975). «Болезнь Ли: значение биохимических изменений в головном мозге» . Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 38 (11): 1100–3. DOI : 10.1136 / jnnp.38.11.1100 . PMC 492163 . PMID 1206418 .  
  5. ^ a b c d "Информационная страница NINDS Leigh's Disease" . Национальный институт неврологических заболеваний и инсульта . НАЦИОНАЛЬНЫЕ ИНСТИТУТЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ США. 16 декабря 2011 года Архивировано из оригинала 3 декабря 2013 года . Проверено 25 ноября 2013 года .
  6. ^ a b c d e f g h i j Baertling, F; Роденбург, Р. Дж; Шапер, Дж; Смейтинк, Дж. А; Купман, WJ H; Маятепек, Э; Morava, E; Дистельмайер, Ф (2013). «Руководство по диагностике и лечению синдрома Ли». Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 85 (3): 257–65. DOI : 10.1136 / jnnp-2012-304426 . PMID 23772060 . S2CID 45323262 .  
  7. ^ a b c d e f g "Синдром Ли" . Интернет-Менделирующее наследование в человеке . Институт генетической медицины МакКьюзика – Натанса. 13 марта 2013 . Проверено 25 ноября 2013 года .
  8. ^ Проницки, М; Матыя, Э; Пекутовская-Абрамчук, Д; Шиманская-Дебинская, Т; Каркуцинска-Вецковская, А; Karczmarewicz, E; Grajkowska, W; Kmiec, T; Popowska, E; Сыкут-Цегельска, Дж. (2008). «Характеристики световой и электронной микроскопии мышц пациентов с мутациями гена SURF1, связанными с болезнью Ли» . Журнал клинической патологии . 61 (4): 460–6. DOI : 10.1136 / jcp.2007.051060 . PMC 2571978 . PMID 17908801 .  
  9. ^ "MT-ATP6" . Домашний справочник по генетике . НАЦИОНАЛЬНЫЕ ИНСТИТУТЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ США. 19 ноября 2013 . Проверено 25 ноября 2013 года .
  10. ^ Пул, Оливия В .; Эверетт, Крис М .; Ганди, Соня; Марино, Сильвия; Буджардини, Энрико; Вудворд, Кэти; Лам, Аманда; Quinlivan, Ros; Ханна, Майкл Дж .; Питситли, Роберт Д.С. (июль 2019 г.). «Синдром Ли с началом у взрослых связан с новой мутацией стоп-кодона m.6579G> A в MT-CO1» . Митохондрия . 47 : 294–297. DOI : 10.1016 / j.mito.2019.02.004 . PMID 30743023 . 
  11. ^ "SURF1" . Домашний справочник по генетике . НАЦИОНАЛЬНЫЕ ИНСТИТУТЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ США. 19 ноября 2013 . Проверено 25 ноября 2013 года .
  12. ^ a b c d «Синдром Ли, франко-канадский тип» . Интернет-Менделирующее наследование в человеке . Университет Джона Хопкинса. 1 декабря 2011 . Проверено 25 декабря 2013 года .
  13. ^ Эхингер, Йоханнес К; Пил, Сара; Форд, Ронан; Карлссон, Майкл; Sjövall, Fredrik; Фростнер, Элеонора Осандер; Морота, Саори; Тейлор, Роберт В; Тернбулл, Дуг М; Корнелл, Клайв; Мосс, Стивен Дж; Metzsch, Carsten; Ханссон, Магнус Дж; Флири, Ганс; Эльмер, Эскиль (2016). «Клеточные проницаемым сукцинат пролекарства обходят митохондриальную Сложное дефицит» . Nature Communications . 7 : 12317. Bibcode : 2016NatCo ... 712317E . DOI : 10.1038 / ncomms12317 . PMC 4980488 . PMID 27502960 .  
  14. ^ Oguro, Хироаки; Иидзима, Кеничи; Такахаши, Кадзуо; Нагаи, Ацуши; Бокура, Хирокадзу; Ямагути, Шухей; Кобаяси, Шотай (2004). «Успешное лечение сукцинатом у пациента с MELAS» . Внутренняя медицина . 43 (5): 427–31. DOI : 10.2169 / internalmedicine.43.427 . PMID 15206559 . 
  15. ^ "Архивная копия" . Архивировано из оригинала на 2013-08-19 . Проверено 24 июля 2013 .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )
  16. ^ Робертс, Мишель (2016-09-27). «Первый ребенок из трех человек родился по новому методу» . BBC News . Проверено 28 сентября 2016 .
  17. Перейти ↑ Leigh, D (1951). «Подострая некротическая энцефаломиелопатия у грудного ребенка» . Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 14 (3): 216–21. DOI : 10.1136 / jnnp.14.3.216 . PMC 499520 . PMID 14874135 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о митохондриальном ДНК-ассоциированном синдроме Ли и NARP
  • Записи OMIM о митохондриальном ДНК-ассоциированном синдроме Ли и NARP
  • Синдром Ли; Подострая некротическая энцефалопатия; Болезнь Лея в NIH «S Управление по редким заболеваниям
  • leighsdisease в NINDS
  • Унаследованный от матери синдром Ли в отделении редких заболеваний NIH

Внешние ссылки [ править ]

Классификация
D
  • МКБ - 10 : G31.8
  • МКБ - 9-СМ : 330,8
  • OMIM : 256000
  • MeSH : D007888
  • ЗаболеванияDB : 30792