Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Сульфонилмочевина (Великобритания: сульфонилмочевина ) представляет собой класс органических соединений, используемых в медицине и сельском хозяйстве, например, в качестве противодиабетических препаратов, широко используемых при лечении сахарного диабета 2 типа . Они действуют за счет увеличения инсулина высвобождения из бета - клеток в поджелудочной железе . [1] Ряд сульфонилмочевины также используется в качестве гербицидов , поскольку они могут мешать биосинтезу некоторых аминокислот растениями . [2] Сульфонилмочевины также используются экспериментально для подавления интерлейкина 1 бета.освободить от NALP3 (или NLRP3) инфламмасомы . [3]

Наркотики [ править ]

Медицинское использование [ править ]

Сульфонилмочевины используются в основном для лечения сахарного диабета 2 типа. Сульфонилмочевины неэффективны при абсолютном дефиците продукции инсулина, например, при диабете 1 типа или постпанкреатэктомии.

Сульфонилмочевины можно использовать для лечения некоторых типов неонатального диабета. Хотя исторически людям с гипергликемией и низким уровнем инсулина в крови по умолчанию был поставлен диагноз диабета 1 типа, было обнаружено, что пациенты, получившие этот диагноз до 6-месячного возраста, на самом деле часто являются кандидатами на получение сульфонилмочевины, а не инсулина на протяжении всей жизни. . [7]

В то время как предыдущие препараты сульфонилмочевины были связаны с худшими результатами, новые препараты, по-видимому, не увеличивают риск смерти, сердечных приступов или инсультов. [8]

Побочные эффекты [ править ]

Сульфонилмочевины - в отличие от метформина , тиазолидиндионов , экзенатида , прамлинтида и других новейших методов лечения - могут вызывать гипогликемию в результате чрезмерного производства и высвобождения инсулина. Обычно это происходит, если доза слишком высока и пациент голоден. Некоторые люди пытаются изменить пищевые привычки, чтобы предотвратить это, однако это может привести к обратным результатам.

Как и инсулин , сульфонилмочевины могут вызывать прибавку в весе, в основном в результате их действия на повышение уровня инсулина и, таким образом, использования глюкозы и других метаболических топлив. Другие побочные эффекты: расстройство желудочно-кишечного тракта, головная боль и реакции гиперчувствительности .

Безопасность терапии сульфонилмочевиной при беременности не установлена. Сообщалось о длительной гипогликемии (от 4 до 10 дней) у детей, рожденных от матерей, принимавших сульфонилмочевину во время родов. [9] Нарушение функции печени или почек увеличивает риск гипогликемии и является противопоказанием. Поскольку другие противодиабетические препараты также не могут быть использованы в этих обстоятельствах, инсулиновая терапия обычно рекомендуется во время беременности, а также при печеночной и почечной недостаточности , хотя некоторые из новых препаратов предлагают потенциально лучшие варианты.

В Кокрановском обзоре 2014 г. были обнаружены предварительные доказательства того, что у людей, получавших сульфонилмочевину, меньше несмертельных сердечно-сосудистых событий, чем у тех, кто получал метформин (ОР 0,7), но выше риск тяжелой гипогликемии (ОР 5,6). Недостаточно данных для определения риска смертности или смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. [10] В более раннем обзоре, проведенном той же группой, было обнаружено статистически значимое увеличение риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний для сульфонилмочевины первого поколения по сравнению с плацебо (ОР 2,6), но не было достаточно данных для определения относительного риска сульфонилмочевины первого поколения по сравнению с инсулином. (1.4 РР). Точно так же было невозможно определить относительный риск смертности от сульфонилмочевины второго поколения по сравнению с метформином (ОР 1,0), инсулином (ОР 1,0) или плацебо. [11]FDA требует, чтобы на сульфонилмочевинах имелась этикетка с предупреждением о повышенном риске сердечно-сосудистой смерти. [9]

Сульфонилмочевины второго поколения обладают повышенной эффективностью по массе по сравнению с сульфонилмочевинами первого поколения. Аналогичным образом, исследования ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) [12] и VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) [13] не показали снижения частоты сердечных приступов или смерти у пациентов, которым был назначен жесткий контроль уровня глюкозы с помощью различных препаратов.

Взаимодействия [ править ]

Лекарства, которые усиливают или продлевают действие сульфонилмочевины и, следовательно, увеличивают риск гипогликемии, включают ацетилсалициловую кислоту и ее производные, аллопуринол , сульфаниламиды и фибраты . Лекарства, ухудшающие толерантность к глюкозе , противоречащие действию противодиабетических средств, включают кортикостероиды , изониазид , пероральные контрацептивы и другие эстрогены , симпатомиметики и гормоны щитовидной железы . Сульфонилмочевины, как правило, взаимодействуют с широким спектром других лекарств, но эти взаимодействия, а также их клиническое значение варьируются от вещества к веществу.[14] [15]

Структура [ править ]

Все фармакологические сульфонилмочевины содержат центральную структуру S -арилсульфонилмочевины с p- заместителем в фенильном кольце ( R 1 ) и различными группами, оканчивающимися N 'концевой группой мочевины ( R 2 ). Химически, эта функциональность может быть легко установлена с помощью реакции арил сульфаниламиды (R 1 -С 6 Н 4 -SO 2 NH 2 ) с изоцианаты (R 2 -NCO).

  • Группа сульфонилмочевины выделена ( красным )

  • Общая формула сульфонилмочевины, показывающая саму основную цепь сульфонилмочевины красным цветом, а боковые цепи, которые отличают каждое соединение, синим.

  • Хлорпропамид (1-го поколения)

  • Толазамид (1-е поколение)

  • Гликлазид (2-го поколения)

  • Глимепирид (2-е поколение)

Механизм действия [ править ]

Диаграмма снижения глюкозы и выброса инсулина в поджелудочной железе

Сульфонилмочевины связываются и закрывают АТФ-чувствительные K + (K- АТФ ) каналы на клеточной мембране бета-клеток поджелудочной железы , что деполяризует клетку, предотвращая выход калия. Эта деполяризация открывает потенциалзависимые каналы Ca 2+ . Повышение внутриклеточного кальция приводит к усиленному слиянию гранул инсулина с клеточной мембраной и, следовательно, к увеличению секреции зрелого инсулина. [16]

Существует доказательство того, что некоторые сульфонилмочевины также повышать чувствительность бета-клеток к глюкозе, что они ограничивают продуцирование глюкозы в печени , что они уменьшают липолиз (распад и высвобождение жирных кислот с помощью жировой ткани ) и уменьшение клиренс инсулина в печени. [ необходима цитата ]

Канал К АТФ представляет собой октамерный комплекс, состоящий из входящего внутрь выпрямляющего ионного канала калия K ir 6.x и рецептора сульфонилмочевины SUR, который соответствует стехиометрии 4: 4. [16]

Кроме того, было показано, что сульфонилмочевины взаимодействуют с фактором обмена нуклеотидов Epac2 . [17] [18] Мыши, лишенные этого фактора, проявляли пониженный глюкозоснижающий эффект при лечении сульфонилмочевиной.

История [ править ]

Сульфонилмочевина была открыта в 1942 году химиком Марселем Янбоном и его сотрудниками [19] , которые изучали сульфонамидные антибиотики и обнаружили, что соединение сульфонилмочевины вызывает гипогликемию у животных. [20]

Исследования и разработки ( трансляционные исследования и разработка коммерческого применения) сульфонилмочевины в качестве фармацевтических препаратов (в качестве диагностических и терапевтических агентов при преддиабете и диабете), как показано в Tolbutamide § History, проводились в 1950-х и 1960-х годах .

Исследования и разработки (трансляционные исследования и разработка коммерческого применения) сульфонилмочевины в качестве гербицидов проводились в 1970-х и 1980-х годах, как, например, исследовалось в томе серии Sloan Technology Series, посвященной социотехнологическим аспектам сельского хозяйства (Canine 1995); [21] опытная станция DuPont привела эту разработку. [21]

Гербициды [ править ]

Большое количество сульфонилмочевины используется в качестве гербицидов . Они действуют, вмешиваясь в биосинтез аминокислот валина, изолейцина и лейцина, в частности, посредством ингибирования ацетолактатсинтазы . Соединения этого класса включают в себя амидосульфурон , азимсульфурон , бенсульфурон-метил , хлоримурон-этил , хлорсульфурон , этаметсульфурон-метил , циносульфурон , этоксисульфурон , флазасульфурон , флупирсульфурон-метил-натрий , imazosulfuron , метсульфурон-метил , никосульфурон, оксасульфурон , примисульфурон-метил , просульфурон , пиразосульфурон-этил , римсульфурон , сульфометурон-метил , сульфосульфурон , тифенсульфурон-метил , триасульфурон , трибенурон-метил и трифлусульфурон-метил . [22]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Seino S (август 2012). «Передача клеточных сигналов при секреции инсулина: молекулярные мишени АТФ, цАМФ и сульфонилмочевины». Диабетология . 55 (8): 2096–108. DOI : 10.1007 / s00125-012-2562-9 . PMID  22555472 .
  2. ^ Duggleby RG, McCourt JA, Guddat LW (2008). «Структура и механизм ингибирования синтазы ацетогидроксикислот растений». Физиология и биохимия растений: ППБ . 46 (3): 309–24. DOI : 10.1016 / j.plaphy.2007.12.004 . PMID 18234503 . 
  3. ^ Coll R (март 2015). «Низкомолекулярный ингибитор воспаления NLRP3 для лечения воспалительных заболеваний» . Природная медицина . 21 (3): 248–255. DOI : 10.1038 / nm.3806 . PMC 4392179 . PMID 25686105 .  
  4. ^ Karmoker Дж, Прийя R, S Саркар, ислам S (2017). «Сравнительная оценка эквивалентности in vitro некоторых местных брендов гликлазида в Бангладеш» (PDF) . Журнал фармацевтических инноваций . 6 : 152–157 . Проверено 15 мая 2017 .
  5. ^ Triplitt CL, Reasner CA (2011). «Глава 83: сахарный диабет». В DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM (ред.). Фармакотерапия: патофизиологический подход (8-е изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Макгроу-Хилл. п. 1274. ISBN 978-0-07-170354-3.
  6. Перейти ↑ Davidson J (2000). Клинический сахарный диабет: проблемно-ориентированный подход . Штутгарт: Тиме. п. 422. ISBN. 978-0-86577-840-5.
  7. Перейти ↑ Greeley SA, Tucker SE, Naylor RN, Bell GI, Philipson LH (август 2010). «Сахарный диабет новорожденных: модель персонализированной медицины» . Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 21 (8): 464–72. DOI : 10.1016 / j.tem.2010.03.004 . PMC 2914172 . PMID 20434356 .  
  8. ^ Rados DV, Pinto LC, Remonti LR, Лейтау CB, Gross JL (июнь 2016). «Коррекция: связь между использованием сульфонилмочевины и общей и сердечно-сосудистой смертностью: метаанализ с последовательным анализом рандомизированных клинических испытаний» . PLoS Медицина . 13 (6): e1002091. DOI : 10.1371 / journal.pmed.1002091 . PMC 4920361 . PMID 27340828 .  
  9. ^ a b "www.accessdata.fda.gov" (PDF) .
  10. ^ Хеммингсен В, Schroll JB, Wetterslev Дж, Глууд С, Вааг А, Sonne ДП, Лундстром ЛГ, Almdal Т (июль 2014). «Сульфонилмочевина по сравнению с монотерапией метформином у пациентов с диабетом 2 типа: Кокрановский систематический обзор и метаанализ рандомизированных клинических испытаний и последовательный анализ испытаний» . CMAJ Open . 2 (3): E162–75. DOI : 10,9778 / cmajo.20130073 . PMC 4185978 . PMID 25295236 .  
  11. ^ Хеммингсен В, Schroll JB, Лунд С.С., Wetterslev Дж, Глууд С, Вааг А, Sonne ДП, Лундстром ЛГ, Almdal Т (2013). «Монотерапия сульфонилмочевиной для больных сахарным диабетом 2 типа». Кокрановская база данных систематических обзоров . 4 (4): CD009008. DOI : 10.1002 / 14651858.CD009008.pub2 . PMID 23633364 .  (Отказано, см. Doi : 10.1002 / 14651858.cd009008.pub3 . Если это умышленное цитирование отозванной статьи, замените ее на .){{Retracted}}{{Retracted|intentional=yes}}
  12. ^ Герштейн HC, Миллер ME, Байингтон RP, Гофф DC, Bigger JT, запально JB, Cushman WC, Genuth S, Исмаил-Beigi F, Гримм RH, Probstfield JL, Simons-Morton DG, Фридевальд WT (июнь 2008). «Эффекты интенсивного снижения уровня глюкозы при диабете 2 типа» . Медицинский журнал Новой Англии . 358 (24): 2545–59. DOI : 10.1056 / NEJMoa0802743 . PMC 4551392 . PMID 18539917 .  
  13. ^ Дакворт В., Абрайра С., Мориц Т., Реда Д., Эмануэль Н., Ривен П.Д., Зив Ф.Дж., Маркс Дж., Дэвис С.Н., Хейворд Р., Уоррен С.Р., Голдман С., Маккаррен М., Витек М.Э., Хендерсон В.Г., Хуанг Г.Д. (янв. 2009 г.). «Глюкозный контроль и сосудистые осложнения у ветеранов с сахарным диабетом 2 типа». Медицинский журнал Новой Англии . 360 (2): 129–39. DOI : 10.1056 / NEJMoa0808431 . PMID 19092145 . 
  14. ^ Haberfeld, H, изд. (2009). Кодекс Австрии (на немецком языке) (изд. 2009/2010). Вена: Österreichischer Apothekerverlag. ISBN 978-3-85200-196-8.
  15. ^ Dinnendahl V, Fricke U, ред. (2010). Arzneistoff-Profile (на немецком языке). 4 (23-е изд.). Эшборн, Германия: Govi ​​Pharmazeutischer Verlag. ISBN 978-3-7741-9846-3.
  16. ^ a b Прокс П., Рейманн Ф, Грин Н, Гриббл Ф, Эшкрофт Ф (2002). «Стимуляция секреции инсулина сульфонилмочевиной» . Диабет . 51 (Дополнение 3): S368–76. DOI : 10.2337 / diabetes.51.2007.S368 . PMID 12475777 . 
  17. ^ Чжан CL, Като М, Shibasaki Т, Мины К, Сунаг Y, Такахаш Н, Ёкой Н, Ивасаки М, Miki Т, Сеен S (июль 2009). «Датчик цАМФ Epac2 является прямой мишенью противодиабетических препаратов сульфонилмочевины». Наука . 325 (5940): 607–10. DOI : 10.1126 / science.1172256 . PMID 19644119 . 
  18. ^ Такахаши Т, Т Shibasaki, Такахаши Н, Сугавары К, Ono А, Иноуэ Н, Фуруйя Т, Сейно S (октябрь 2013 г. ). «Противодиабетические препараты сульфонилмочевины и цАМФ совместно активируют Epac2A». Научная сигнализация . 6 (298): ra94. DOI : 10.1126 / scisignal.2004581 . PMID 24150255 . 
  19. ^ Janbon МЫ, Шапталь Дж, Ведел А, Шаап J (1942). "Несчастные случаи, когда могилы, вызывающие гипогликемию, были связаны с сульфамидтиодиазолом (le VK 57 или 2254 RP)". Montpellier Med . 441 : 21–22.
  20. ^ Patlak M (декабрь 2002). «Новое оружие для борьбы с древней болезнью: лечение диабета» . Журнал FASEB . 16 (14): 1853. DOI : 10,1096 / fj.02-0974bkt . PMID 12468446 . 
  21. ^ a b Собачий, Крейг (1995), «Война с сорняками», Dream Reaper: История старомодного изобретателя в высокотехнологичном мире современного сельского хозяйства с высокими ставками , Sloan Technology Series, стр. 189–213 , ISBN 9780517472378.
  22. ^ Арнольд П. Эпплби, Франц Мюллер, Серж Карпи «Борьба с сорняками» в Энциклопедии промышленной химии Ульманна 2002, Wiley-VCH, Weinheim. DOI : 10.1002 / 14356007.a28_165