Семейство NLR Пырин области , содержащей 3 (NLRP3) (ранее известный как домены, содержащие NACHT, LRR и PYD белок 3 [NALP3] и cryopyrin), представляет собой белок , который у человека кодируется NLRP3 гена [5] , расположенный на длинном плече из хромосомы 1 . [6]
NLRP3 выражается преимущественно в макрофагах и в качестве одного из компонентов инфламмасомы , [7] [8] : 436 детектируют продуктов поврежденных клеток , такие как внеклеточная АТФ и кристаллическая мочевая кислота . Активированный NLRP3, в свою очередь, вызывает иммунный ответ. Мутации в гене NLRP3 связаны с рядом органоспецифических аутоиммунных заболеваний .
СОДЕРЖАНИЕ
1 Номенклатура
2 Структура
3 Функция
4 Патология
5 Торможение
6 Ссылки и примечания
7 Внешние ссылки
Номенклатура [ править ]
NACHT, LRR и PYD - соответственно аббревиатуры для:
NACHT - NA IP ( белок ингибитора апоптоза нейронов ), C 2TA [активатор транскрипции класса 2, MHC , H ET-E ( несовместимость с гетерокарионами ) и T P1 (белок 1, связанный с теломеразой)
LRR - " л eucine- г Ich г EPEAT" [9] [10] и является синонимом NLR, для или п ucleotide-связывающий домен, л eucine богатых г EPEAT» [11]
PYD - « Р YRIN д omain,» после Пырин белков [12] NLRP3 название гена семейства «Сокращает NLR, Пырин домен , содержащий 3» , где NLR относится к «нуклеотид-связывающего домена, богатого лейцином повтора.» [11]
Белок 3, содержащий домены NACHT, LRR и PYD, также называют:
Этот ген кодирует пириноподобный белок, который содержит пириновый домен, домен сайта связывания нуклеотидов (NBS) и мотив с большим количеством лейцина (LRR). Этот белок взаимодействует с пириновым доменом (PYD) связанного с апоптозом пятнышка, содержащего CARD (ASC). Было показано, что белки, содержащие домен рекрутирования каспаз , CARD, участвуют в воспалении и иммунном ответе. [5]
Функция [ править ]
NLRP3 является компонентом врожденной иммунной системы, который функционирует как рецептор распознавания образов (PRR), который распознает молекулярные образцы, связанные с патогенами (PAMP). [14] NLRP3 принадлежит к подсемейству NOD-подобных рецепторов (NLR) PRR, и NLRP3 вместе с адаптерным белком ASC PYCARD образует комплекс, активирующий каспазу-1, известный как инфламмасома NLRP3 . NLRP3 в отсутствие сигнала активации находится в неактивном состоянии в комплексе с HSP90 и SGT1 в цитоплазме . Инфламмасома NLRP3 обнаруживает такие опасные сигналы, как кристаллическиймочевая кислота и внеклеточный АТФ, высвобождаемые поврежденными клетками. Эти сигналы высвобождают HSP90 и SGT1 и привлекают белок ASC и каспазу-1 к комплексу инфламмасом. Каспаза-1 в активированном комплексе воспаления NLRP3, в свою очередь, активирует воспалительный цитокин, IL-1β . [14]
Инфламмасома NLRP3, по-видимому, активируется изменениями внутриклеточного калия, вызванными оттоком калия из механочувствительных ионных каналов, расположенных в клеточной мембране. [15] Похоже, что NLRP3 также регулируется реактивными формами кислорода (ROS), хотя точные механизмы такой регуляции не определены. [16]
Предполагается, что NLRP3 обеспечивает защиту от инфекций Streptococcus pneumoniae , активируя STAT6 и SPDEF . [17]
Патология [ править ]
Мутации в гене NLRP3 были связаны со спектром доминантно наследуемых аутовоспалительных заболеваний, называемых криопирин-ассоциированным периодическим синдромом (CAPS). Сюда входят семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS), синдром Макла-Уэллса (MWS), хронический детский неврологический кожно-суставной синдром ( CINCA ), мультисистемное воспалительное заболевание с неонатальным началом (NOMID) и наследственный кератоэндотелиит fugax . [5] [18]
Дефекты этого гена также связаны с семейной средиземноморской лихорадкой . [19] Кроме того, NLRP3 инфламмасома играет определенную роль в патогенезе от подагры , [14] геморрагический инсульт [20] и нейровоспаление происходит в белковых неправильного сворачивания заболеваний , такие как болезнь Альцгеймера , болезнь Паркинсона , и прионы заболевания . [21] [22] [23] Было показано, что улучшение на мышиных моделях многих заболеваний происходит за счет делеции инфламмасомы NLRP3, включая подагру , диабет 2 типа., рассеянный склероз , болезнь Альцгеймера и атеросклероз . [24] Было показано, что соединение β-гидроксибутират блокирует активацию NLRP3 и, таким образом, может быть полезным при многих из этих заболеваний. [25]
Нарушение регуляции NLRP3 связано с канцерогенезом . Например, все компоненты инфламмасомы NLRP3 подавляются или полностью теряются при гепатоцеллюлярной карциноме человека . [26]
Запрещение [ править ]
Инфламмасома NLRP3 привлекла внимание в качестве потенциальной лекарственной мишени для различных заболеваний, в основе которых лежит воспаление. Диарилсульфонилмочевина MCC-950 была идентифицирована как мощный и селективный ингибитор NLRP3. [27] Nodthera и Inflazome вошли в фазу I клинических испытаний ингибиторов NLRP3. Другой антагонист NLRP3 - дапансутрил (OLT1177). Это соединение молекулы β-сульфонилнитрила было разработано Olactec Theraputics и является селективным ингибитором NLRP3. Дапансутрил использовался в клинических испытаниях как средство от сердечной недостаточности, остеоартрита и подагрического артрита. [28]
Ссылки и примечания [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000162711 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032691 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ a b c Аноним. (2015). «Ген Entrez: семейство NLRP3 NLR, пириновый домен, содержащий 3 [Homo sapiens (человек)], идентификатор гена: 114548 (обновлено 13 ноября 2015 г.)» . Бетесда, Мэриленд, США: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека . Проверено 13 ноября 2015 года .
^ Хоффман HM, Райт FA, Бройде DH, Wanderer AA, Колоднер RD (май 2000). «Идентификация локуса на хромосоме 1q44 семейной холодовой крапивницы» . Американский журнал генетики человека . 66 (5): 1693–8. DOI : 10.1086 / 302874 . PMC 1378006 . PMID 10741953 .
^ Tao JH, Zhang Y, Li XP (декабрь 2013). «P2X7R: потенциальный ключевой регулятор острого подагрического артрита». обзор. Семинары по артриту и ревматизму . 43 (3): 376–80. DOI : 10.1016 / j.semarthrit.2013.04.007 . PMID 23786870 .
Перейти ↑ Lu A, Wu H (февраль 2015). «Структурные механизмы сборки инфламмасом» . обзор. Журнал FEBS . 282 (3): 435–44. DOI : 10.1111 / febs.13133 . PMC 6400279 . PMID 25354325 .
^ Кунин Е.В., Аравиндом L (май 2000). «Семейство NACHT - новая группа предсказанных NTPаз, участвующих в апоптозе и активации транскрипции MHC». Направления биохимических наук . 25 (5): 223–4. DOI : 10.1016 / S0968-0004 (00) 01577-2 . PMID 10782090 .
^ Пуэйо I, Хименес JR, Эрнандес J, Бругаролас A, Гарсия-Моран M, Гарсиа-Муньис JL, Арройо F (сентябрь 1978). «Карциноидный синдром лечится эмболизацией печени» . AJR. Американский журнал рентгенологии . 131 (3): 511–3. DOI : 10,2214 / ajr.131.3.511 . PMID 99001 .
↑ a b Jha S, Ting JP (декабрь 2009 г.). «Связанный с инфламмасомой нуклеотид-связывающий домен, богатые лейцином белки-повторы и воспалительные заболевания» . Журнал иммунологии . 183 (12): 7623–9. DOI : 10.4049 / jimmunol.0902425 . PMC 3666034 . PMID 20007570 .
^ Бертин Дж, DiStefano PS (декабрь 2000). «Домен PYRIN: новый мотив, обнаруженный в белках апоптоза и воспаления» . обзор. Смерть и дифференциация клеток . 7 (12): 1273–4. DOI : 10.1038 / sj.cdd.4400774 . PMID 11270363 .
^ Q96P20
^ a b c Martinon F (март 2008 г.). «Обнаружение иммунных сигналов опасности по NALP3» . обзор. Журнал биологии лейкоцитов . 83 (3): 507–11. DOI : 10,1189 / jlb.0607362 . PMID 17982111 .
^ Харя А, Чжан У, Z Тот, Detampel Р, Stenner М, Гангуля А, Ши Y (2014). «Активация воспаления NLRP3 кристаллическими структурами через контакт с клеточной поверхностью» . Научные отчеты . 4 : 7281. Bibcode : 2014NatSR ... 4E7281H . DOI : 10.1038 / srep07281 . PMC 4250918 . PMID 25445147 .
^ Haneklaus M, O'Neill LA, Coll RC (февраль 2013). «Модуляторные механизмы, контролирующие воспаление воспаления NLRP3: последние разработки». обзор. Текущее мнение в иммунологии . 25 (1): 40–45. DOI : 10.1016 / j.coi.2012.12.004 . hdl : 2262/72554 . PMID 23305783 .
↑ Fang R, Uchiyama R, Sakai S, Hara H, Tsutsui H, Suda T. и др. (Сентябрь 2019 г.). «ASC и NLRP3 поддерживают гомеостаз врожденного иммунитета в дыхательных путях посредством независимого от инфламмасомы механизма» . Иммунология слизистой оболочки . 12 (5): 1092–1103. DOI : 10.1038 / s41385-019-0181-1 . PMID 31278375 .
^ Турунен JA, Веденоя J, Репо P, Ярвинен RS, Jäntti JE, Mörtenhumer S, Riikonen AS, Lehesjoki AE, Majander A, Kivelä TT (январь 2018). «Наследственный кератоэндотелиит Fugax: новый криопирин-ассоциированный периодический синдром, вызванный мутацией в нуклеотид-связывающем домене, богатое лейцином повторяющееся семейство, ген, содержащий пириновый домен 3 (NLRP3)» . Американский журнал офтальмологии . 184 : 41–50. DOI : 10.1016 / j.ajo.2018.01.017 . PMID 29366613 .
↑ Church LD, Cook GP, McDermott MF (январь 2008 г.). «Праймер: инфламмасомы и интерлейкин 1бета при воспалительных заболеваниях». обзор. Природа Клиническая практика ревматологии . 4 (1): 34–42. DOI : 10.1038 / ncprheum0681 . PMID 18172447 . S2CID 19986204 .
↑ Ren H, Han R, Chen X, Liu X, Wan J, Wang L, Yang X, Wang J (май 2020 г.). «Потенциальные терапевтические цели для воспаления, связанного с внутримозговым кровоизлиянием: обновление». J Cereb Blood Flow Metab . 40 (9): 1752–1768. DOI : 10.1177 / 0271678X20923551 . PMC 7446569. PMID 32423330 .
↑ Лю-Брайан R (январь 2010 г.). «Внутриклеточный врожденный иммунитет при подагрическом артрите: роль инфламмасомы NALP3» . обзор. Иммунология и клеточная биология . 88 (1): 20–3. DOI : 10.1038 / icb.2009.93 . PMC 4337950 . PMID 19935768 .
^ Heneka MT, куммерова MP, Штутц A, Delekate A, Schwartz S, Виейра-Saecker A, Griep A, Axt D, Рем A, Tzeng TC, Gelpi E, Halle A, Корте M, Latz E, Golenbock DT (Jan 2013 ). «NLRP3 активируется при болезни Альцгеймера и способствует развитию патологии у мышей APP / PS1» . Природа . 493 (7434): 674–8. Bibcode : 2013Natur.493..674H . DOI : 10.1038 / nature11729 . PMC 3812809 . PMID 23254930 .
^ Shi F, Kouadir M, Yang Y (август 2015). «Активация инфламмасомы NALP3 при заболеваниях неправильной укладки белка». обзор. Науки о жизни . 135 : 9–14. DOI : 10.1016 / j.lfs.2015.05.011 . PMID 26037399 .
^ Леви M, Thaiss CA, Elinav E (2015). «Укрощение инфламмасомы» (PDF) . Природная медицина . 21 (3): 213–215. DOI : 10.1038 / nm.3808 . PMID 25742454 . S2CID 6659540 .
↑ Wei Q, Mu K, Li T, Zhang Y, Yang Z, Jia X, Zhao W, Huai W, Guo P, Han L (январь 2014 г.). «Нарушение регуляции воспаления NLRP3 в паренхиматозных клетках печени во время прогрессирования рака печени» . Лабораторные исследования . 94 (1): 52–62. DOI : 10.1038 / labinvest.2013.126 . PMID 24166187 .
^ Coll RC, Робертсон AA, Chae JJ, Higgins SC, Muñoz-Planillo R, Inserra MC и др. (Март 2015 г.). «Низкомолекулярный ингибитор воспаления NLRP3 для лечения воспалительных заболеваний» . Природная медицина . 21 (3): 248–55. DOI : 10.1038 / nm.3806 . PMC 4392179 . PMID 25686105 .
^ Фонд открытия лекарств при болезни Альцгеймера., Дапансутрил. «Дапансутрил» (PDF) .
Внешние ссылки [ править ]
Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q96P20 (белок 3, содержащий домены NACHT, LRR и PYD) в PDBe-KB .
