• позитивная регуляция продукции интерлейкина-18 • позитивная регуляция сигнального пути толл-подобных рецепторов • позитивная регуляция воспалительного ответа • позитивная регуляция продукции интерлейкина-12 • аксоногенез • позитивная регуляция выработки интерлейкина-10 • процессы иммунной системы • позитивная регуляция Активность киназы JUN • регуляция секреции цитокинов • негативная регуляция продукции интерлейкина-6 • фосфорилирование I-kappaB • позитивная регуляция каскада JNK • позитивная регуляция процесса биосинтеза синтазы оксида азота • MyD88-зависимый сигнальный путь толл-подобного рецептора • негативная регуляция выработки интерлейкина-8 • позитивная регуляция экспрессии гена • негативная регуляция активности кальций-транспортной АТФазы • негативная регуляция толл-подобного рецептора сигнальный путь • защитная реакция на бактерии • поддержание эпителия желудочно-кишечного тракта • положительное регулирование выработки колониестимулирующего фактора макрофагов гранулоцитов • положительное регулирование активности фактора транскрипции NF-kappaB • положительная регуляция продукции интерлейкина-8 • положительная регуляция продукции интерлейкина-6 • положительная регуляция продукции фактора некроза опухоли • положительная регуляция передачи сигналов I-kappaB киназы / NF-kappaB • положительная регуляция продукции хемокинов • продукция фактора некроза опухоли • toll- как сигнальный путь рецептора 9 • врожденная иммунная система • воспалительный ответ • ответ на молекулу бактериального происхождения • негативная регуляция активности фактора транскрипции NF-kappaB • позитивная регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II • передача сигнала • позитивная регуляция продукции интерферона-бета • сигнальный путь толл-подобного рецептора • процесс биосинтеза фосфатидилинозитол-3-фосфата • позитивная регуляция выработки иммуноглобулинов • позитивная регуляция пролиферации В-клеток • регуляция сигнального пути толл-подобного рецептора 9 • позитивная регуляция каскада MAPK • регуляция дифференцировки B-клеток • позитивная регуляция активации B-клеток • позитивная регуляция передачи сигналов NIK / NF-kappaB • иммунный ответ • I-kappaB-киназа / передача сигналов NF-kappaB • защитный ответ на вирус
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность
Человек
Мышь
Entrez
54106
81897
Ансамбль
ENSG00000239732
ENSMUSG00000045322
UniProt
Q9NR96
Q9EQU3
RefSeq (мРНК)
NM_138688 NM_017442
NM_031178
RefSeq (белок)
NP_059138
NP_112455
Расположение (UCSC)
Chr 3: 52.22 - 52.23 Мб
Chr 9: 106.22 - 106.23 Мб
PubMed поиск
[3]
[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
Просмотр / редактирование мыши
Toll-подобный рецептор 9 представляет собой белок , который у человека кодируется TLR9 гена . [5] TLR9 также был обозначен как CD289 ( кластер дифференцировки 289). Он является членом семейства толл-подобных рецепторов (TLR). TLR9 является важным рецептором, экспрессируемым в клетках иммунной системы, включая дендритные клетки, макрофаги, естественные клетки-киллеры и другие антигенпрезентирующие клетки. [5] TLR9 преимущественно связывает ДНК, присутствующую в бактериях и вирусах, и запускает сигнальные каскады, которые приводят к провоспалительному цитокиновому ответу. [6] [7]Рак, инфекция и повреждение тканей могут модулировать экспрессию и активацию TLR9. [7] [8] [9] [10] [11] TLR9 также является важным фактором аутоиммунных заболеваний, и ведутся активные исследования синтетических агонистов и антагонистов TLR9, которые помогают регулировать аутоиммунное воспаление. [10] [12]
СОДЕРЖАНИЕ
1 Функция
2 Роль в невирусном раке [6]
3 Экспрессия при онкогенной вирусной инфекции [6]
3.1 Вирус папилломы человека (ВПЧ)
3.2 Вирус гепатита В (HBV)
3.3 Вирус Эпштейна-Барра (EBV)
3.4 Полиомавирус
4 Клиническая значимость воспалительного ответа
5 Роль в здоровье сердца
6 В качестве мишени иммунотерапии
6.1 агонисты TLR9
7 Взаимодействие с белками
8 ссылки
9 Внешние ссылки
Функция [ править ]
Семейство TLR играет фундаментальную роль в распознавании патогенов и активации врожденного иммунитета . TLR названы в честь высокой степени консервативности структуры и функции, наблюдаемой между TLR млекопитающих и трансмембранным белком Toll дрозофилы. TLR представляют собой трансмембранные белки, экспрессирующиеся на поверхности клетки и в эндоцитарном компартменте, распознающие патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP), которые экспрессируются на инфекционных агентах, и инициируют передачу сигналов для индукции выработки цитокинов, необходимых для врожденного иммунитета и последующего адаптивного иммунитета . Различные TLR демонстрируют разные паттерны экспрессии. [8]
Этот ген предпочтительно экспрессируется в тканях, богатых иммунными клетками, таких как селезенка , лимфатический узел , костный мозг и лейкоциты периферической крови . Исследования на мышах и людях показывают, что этот рецептор опосредует клеточный ответ на неметилированные динуклеотиды CpG в бактериальной ДНК, вызывая врожденный иммунный ответ. [8]
TLR9 обычно активируется неметилированными последовательностями CpG в молекулах ДНК. После активации TLR9 перемещается из эндоплазматического ретикулума в аппарат Гольджи и лизосомы, где он взаимодействует с MyD88, основным белком своего сигнального пути. [6] TLR9 расщепляется на этой стадии, чтобы избежать экспрессии всего белка на поверхности клетки, что может привести к аутоиммунитету. [6] Сайты CpG относительно редки (~ 1%) в геномах позвоночных по сравнению с геномами бактерий или вирусной ДНК. TLR9 экспрессируется многочисленными клетками иммунной системы, такими как В-лимфоциты , моноциты , клетки естественных киллеров (NK) , кератиноциты , меланоциты иплазмацитоидные дендритные клетки . TLR9 экспрессируется внутриклеточно, в эндосомных компартментах и функционирует, чтобы предупреждать иммунную систему о вирусных и бактериальных инфекциях, связываясь с ДНК, богатой мотивами CpG. Сигналы TLR9 приводят к активации клеток, инициирующих провоспалительные реакции, которые приводят к выработке цитокинов, таких как интерферон I типа , IL-6, TNF и IL-12 . [6] Также недавно появились доказательства того, что TLR9 может распознавать нуклеотиды, отличные от неметилированного CpG, присутствующего в бактериальных или вирусных геномах. [6] Было показано, что TLR9 распознает гибриды ДНК: РНК, но не оцДНК. [ необходима цитата ]
Роль в невирусном раке [6] [ править ]
Прогрессирование экспрессии TLR9 во время рака сильно зависит от типа рака. [6] TLR9 может даже представлять собой захватывающий новый маркер для многих типов рака. Было показано, что как рак груди, так и почечно-клеточная карцинома снижают экспрессию TLR9. В этих случаях более высокие уровни соответствуют лучшим результатам. И наоборот, исследования показали более высокие уровни экспрессии TLR9 у пациентов с раком груди и яичников, а плохой прогноз связан с более высокой экспрессией TLR9 при раке простаты. Также было показано, что немелкоклеточный рак легкого и глиома повышают экспрессию TLR9. Хотя эти результаты сильно различаются, ясно, что экспрессия TLR9 увеличивает способность к инвазии и пролиферации. [6]Неясно, вызывает ли рак модификацию экспрессии TLR9 или экспрессия TLR9 ускоряет начало рака, но многие механизмы, которые регулируют развитие рака, также играют роль в экспрессии TLR9. Повреждение ДНК и путь p53 влияют на экспрессию TLR9, а гипоксическая среда опухолевых клеток, безусловно, индуцирует экспрессию TLR9, дополнительно увеличивая способность раковых клеток к пролиферации. Также было показано, что клеточный стресс связан с экспрессией TLR9. Возможно, что рак и TLR9 имеют прямую связь, когда возникновение одного приводит к усилению регуляции другого. Многие вирусы используют эту взаимосвязь, вызывая определенные паттерны экспрессии TLR9, чтобы сначала инфицировать клетку (понижающая регуляция), а затем запускать начало рака (повышать регуляцию).
Экспрессия при онкогенной вирусной инфекции [6] [ править ]
Вирус папилломы человека (ВПЧ) [ править ]
Вирус папилломы человека - распространенное и широко распространенное заболевание, которое, если его не лечить, может привести к поражению эпителия и раку шейки матки. [6] Инфекция ВПЧ подавляет экспрессию TLR9 в кератиноцитах, отменяя выработку IL-8. Однако ингибирование TLR9 онкогенными вирусами носит временный характер, и пациенты с длительно сохраняющимся ВПЧ фактически демонстрируют более высокие уровни экспрессии TLR9 в клетках шейки матки. Фактически, увеличение экспрессии настолько велико, что TLR9 можно использовать в качестве биомаркера рака шейки матки. Взаимосвязь между поражением эпителия, вызванным ВПЧ, прогрессированием рака и экспрессией TLR9 все еще исследуется.
Вирус гепатита B (HBV) [ править ]
Вирус гепатита B подавляет экспрессию TLR9 в pDC и B-клетках, разрушая продукцию IFNα и IL-6. [6] Однако, как и в случае с ВПЧ, по мере прогрессирования заболевания экспрессия TLR9 активируется. HBV вызывает онкогенную трансформацию, которая приводит к гипоксической клеточной среде. Эта среда вызывает высвобождение митохондриальной ДНК , которая имеет области CpG, которые могут связываться с TLR9. Это вызывает сверхэкспрессию TLR9 в опухолевых клетках, в отличие от ингибирующих ранних стадий инфекции.
Вирус Эпштейна-Барра (EBV) [ править ]
Вирус Эпштейна-Барра, как и другие онкогенные вирусы, снижает экспрессию TLR9 в В-клетках, уменьшая продукцию TNF и IL-6. [6] Сообщалось, что EBV изменяет экспрессию TLR9 на уровне транскрипции, трансляции и белка.
Полиомавирус [ править ]
Вирусы семейства полиомавирусов разрушают экспрессию TLR9 в кератиноцитах, подавляя высвобождение IL-6 и IL-8. [6] Экспрессия регулируется на промоторе, где антигенные белки ингибируют транскрипцию. Подобно инфекции HPV и HBV, экспрессия TLR9 увеличивается по мере прогрессирования заболевания, вероятно, из-за гипоксической природы окружающей среды солидной опухоли.
TLR9 был определен как основной участник системной красной волчанки (СКВ) и узловатой лепрозной эритемы (ENL). [9] [10] Потеря TLR9 усугубляет прогрессирование СКВ и приводит к повышенной активации дендритных клеток. [10] TLR9 также контролирует высвобождение IgA и IFN-a при СКВ, а потеря рецептора приводит к более высоким уровням обеих молекул. В SLE TLR9 и TLR7 имеют противоположные эффекты. TLR9 регулирует воспалительную реакцию, а TLR7 способствует воспалительной реакции. TLR9 имеет противоположный эффект в ЭНЛ. [9]TLR9 экспрессируется на высоком уровне в моноцитах пациентов с ENL и положительно связан с секрецией провоспалительных цитокинов TNF, IL-6 и IL-1β. Агонисты и антагонисты TLR9 могут быть полезны при лечении различных воспалительных состояний, и исследования в этой области ведутся. Также было показано, что аутоиммунные заболевания щитовидной железы коррелируют с увеличением экспрессии TLR9 на мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC). [12]Пациенты с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы также имеют более высокие уровни ядерного белка HMGB1 и белка RAGE, которые вместе действуют как лиганд для TLR9. HMGB1 высвобождается из лизированных или поврежденных клеток. Затем комплекс HMGB1-ДНК связывается с RAGE и активирует TLR9. TLR9 может работать через MyD88, молекулу-адаптер, которая увеличивает экспрессию NF-κB. Однако аутоиммунные заболевания щитовидной железы также повышают чувствительность независимых путей MyD88. [12] Эти пути в конечном итоге приводят к выработке провоспалительных цитокинов в PMBC у пациентов с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы. Аутоиммунные заболевания также могут быть вызваны активированными клетками, подвергающимися апоптозу и поглощенными антигенпрезентирующими клетками. [7]Активация клеток приводит к деметилированию, которое обнажает CpG-области ДНК хозяина, позволяя активировать воспалительный ответ через TLR9. [7] Хотя возможно, что TLR9 также распознает неметилированную ДНК, TLR9, несомненно, играет роль в индуцированном фагоцитозом аутоиммунитете.
Роль в здоровье сердца [ править ]
Воспалительные реакции, опосредованные путями TLR9, могут быть активированы неметилированными последовательностями CpG, которые существуют в митохондриальной ДНК человека. [13] [14] Обычно поврежденные митохондрии перевариваются в кардиомиоцитах посредством аутофагии, а митохондриальная ДНК переваривается ферментом ДНКазой II. Однако митохондрии, которые избегают переваривания через путь лизосомы / аутофагии, могут активировать индуцированное TLR9 воспаление через путь NF-κB. Экспрессия TLR9 в сердцах с перегрузкой давлением приводит к усилению воспаления из-за повреждения митохондрий и активации сайта связывания CpG на TLR9.
Есть доказательства того, что TLR9 может играть роль в здоровье сердца людей, которые уже перенесли инфаркт миокарда. [11]В исследованиях на мышах мыши с дефицитом TLR9 имели меньшую пролиферацию миофибробластов, что означает, что восстановление сердечной мышцы связано с экспрессией TLR9. Кроме того, последовательности CpG класса B индуцируют пролиферацию и дифференцировку фибробластов через путь NF-κB, тот же путь, который инициирует провоспалительные реакции в иммунных ответах. TLR9 проявляет специфическую активность в фибробластах после сердечного приступа, побуждая их дифференцироваться в миофибробласты и ускорять восстановление ткани левого желудочка. В отличие от предшествующего инфаркта миокарда кардиомиоциты выздоравливающего сердца не вызывают воспалительный ответ через путь TLR9 / NF-κB. Вместо этого этот путь ведет к пролиферации и дифференцировке фибробластов.
В качестве мишени иммунотерапии [ править ]
Испытываются новые иммуномодулирующие методы лечения, которые включают введение искусственных ДНК-олигонуклеотидов, содержащих мотив CpG. ДНК CpG находит применение при лечении аллергий, таких как астма, [15] иммуностимуляция против рака, [16] иммуностимуляция против патогенов, а также в качестве адъювантов в вакцинах. [17]
Агонисты TLR9 [ править ]
Лефитолимод (MGN1703) в комбинации с ипилимумабом (Ервой) начал клинические испытания для лечения пациентов с запущенными солидными злокачественными новообразованиями. [18]
В настоящее время проводятся исследования по изучению SD-101 в сочетании с пембролизумабом ( Keytruda ), анти-PD-1 терапией, разработанной Merck. [19]
Фаза 1/2 продолжается с тилсотолимодом (IMO-2125) в сочетании с ипилимумабом , терапией против CTLA-4, разработанной Bristol-Myers Squibb для пациентов с рефрактерной меланомой против PD-1. [20] FDA также разрешило ускоренное назначение тилсотолимода в комбинации с ипилимумабом для лечения резистентной метастатической меланомы к PD-1. [21] Глобальное испытание фазы 3 (NCT03445533) на той же популяции началось в 2018 году.
Взаимодействие с белками [ править ]
Было показано, что TLR9 взаимодействует с RNF216 . [22]
Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) конститутивно связан с TLR9. [23]
Он может быть активирован CpG-олигодезоксинуклеотидами, такими как Агатолимод .
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000239732 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000045322 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ a b Du X, Poltorak A, Wei Y, Beutler B (сентябрь 2000 г.). «Три новых толл-подобных рецептора млекопитающих: структура гена, экспрессия и эволюция» . Европейская сеть цитокинов . 11 (3): 362–71. PMID 11022119 .
^ a b c d e f g h i j k l m Мартинес-Кампос C, Бургете-Гарсия AI, Мадрид-Марина V (март 2017 г.). «Роль TLR9 в онкогенном вирусном раке». Вирусная иммунология . 30 (2): 98–105. DOI : 10.1089 / vim.2016.0103 . PMID 28151089 .
^ a b c d Notley CA, Jordan CK, McGovern JL, Brown MA, Ehrenstein MR (февраль 2017 г.). «Метилирование ДНК управляет динамической регуляцией воспаления апоптотическими клетками во время эффероцитоза» . Научные отчеты . 7 : 42204. Bibcode : 2017NatSR ... 742204N . DOI : 10.1038 / srep42204 . PMC 5294421 . PMID 28169339 .
^ a b c «Ген Энтреза: TLR9 toll-подобный рецептор 9» .
^ a b c Диас А.А., Сильва CO, Сантос JP, Батиста-Сильва Л.Р., Акоста С.К., Фонтес А.Н., Пинейро Р.О., Лара Ф.А., Мачадо А.М., Нери Дж.А., Сарно EN, Перейра Г.М., Пессолани М.С. «Зондирование ДНК с помощью TLR-9 представляет собой основной путь врожденного иммунитета, активируемый во время узловатой эритемы Leprosum» . Журнал иммунологии . 197 (5): 1905–13. DOI : 10.4049 / jimmunol.1600042 . PMID 27474073 .
^ a b c d Christensen SR, Shupe J, Nickerson K, Kashgarian M, Flavell RA, Shlomchik MJ (сентябрь 2006 г.). «Toll-подобный рецептор 7 и TLR9 определяют специфичность аутоантител и играют противоположную воспалительную и регуляторную роль в мышиной модели волчанки». Иммунитет . 25 (3): 417–28. DOI : 10.1016 / j.immuni.2006.07.013 . PMID 16973389 .
^ Б Omiya S, Омори Y, M, Taneike Протти A, Yamaguchi O, S, Akira Shah AM, Нисиды K, Otsu K (декабрь 2016). «Толл-подобный рецептор 9 предотвращает разрыв сердца после инфаркта миокарда у мышей независимо от воспаления» . Американский журнал физиологии. Сердце и физиология кровообращения . 311 (6): H1485 – H1497. DOI : 10.1152 / ajpheart.00481.2016 . PMC 5206340 . PMID 27769998 .
^ а б в Пэн С, Ли Ц, Ван Х, Лю Х, Хань Ц, Цзинь Т, Лю С, Чжан Х, Чжан Х, Хе Х, Се Х, Ю Х, Ван Ц, Шань Л, Фан Ц, Шань Z, Teng W (декабрь 2016 г.). «Повышенная активность Toll-подобных рецепторов и лиганды TLR у пациентов с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы» . Границы иммунологии . 7 : 578. DOI : 10.3389 / fimmu.2016.00578 . PMC 5145898 . PMID 28018345 .
^ Ока Т, Hikoso S, Yamaguchi О, Taneike М, Такеда Т, Т Тамаи, Оябу Дж, Murakawa Т, Накаяма Н, Нишиды К, Akira S, Ямамото А, Комуро я, Оцу К (май 2012). «Митохондриальная ДНК, выходящая из аутофагии, вызывает воспаление и сердечную недостаточность» . Природа . 485 (7397): 251–5. Bibcode : 2012Natur.485..251O . DOI : 10,1038 / природа10992 . PMC 3378041 . PMID 22535248 .
Перейти ↑ Nakayama H, Otsu K (ноябрь 2013 г.). «Перевод гемодинамического стресса в бесплодное воспаление в сердце». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 24 (11): 546–53. DOI : 10.1016 / j.tem.2013.06.004 . PMID 23850260 . S2CID 11951308 .
^ Kline JN (июль 2007). «Ешьте грязь: CpG ДНК и иммуномодуляция астмы» . Труды Американского торакального общества . 4 (3): 283–8. DOI : 10,1513 / pats.200701-019AW . PMC 2647631 . PMID 17607014 .
^ Томпсон JA, Кузел Т, Буковски Р, Р Masciari, Schmalbach Т (июль 2004 г.). «Испытание фазы Ib целевого иммуномодулятора TLR9 CpG (CPG 7909) при запущенной почечно-клеточной карциноме (ПКР)» . Журнал клинической онкологии, Материалы ежегодного собрания ASCO 2004 г. (издание после собрания) . 22 (14S).
^ MOLOGEN AG: Первый пациент, набранный в комбинированном исследовании с лефитолимодом и Ервоем. Июль 2016 г.
^ «Dynavax представляет обновленные данные для SD-101 в сочетании с KEYTRUDA (R) (пембролизумаб), выделяя ЧОО у 7 из 7 пациентов, не принимавших анти-PD-1 или анти-PD-L1 терапию (NASDAQ: DVAX)» . инвесторы.dynavax.com . Проверено 6 июня 2017 .
^ Внутриопухолевый IMO-2125 в комбинации с ипилимумабом демонстрирует ORR 44% у пациентов с меланомой, резистентных к терапии анти-PD1, против 10-13% ответа на монотерапию ипилимумабом
^ US FDA предоставляет ускоренное определение тилсотолимода Idera Pharmaceuticals в сочетании с ипилимумабом для лечения резистентной метастатической меланомы к PD-1
