Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Тетаноспазмин
PDB 1a8d EBI.jpg
Фрагмент тяжелой цепи C столбнячного токсина ( PDB : 1a8d )
Идентификаторы
ОрганизмClostridium tetani
СимволПалатка
UniProtP04958
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
Состав тетаноспазмина
Механизм действия тетаноспазмина

Столбнячный токсин - чрезвычайно мощный нейротоксин, вырабатываемый вегетативной клеткой Clostridium tetani [1] в анаэробных условиях, вызывающий столбняк . Он не имеет известной функции для клостридий в почвенной среде, где они обычно встречаются. Его еще называют спазмогенным токсином , или TeNT . LD 50 этого токсина составляет примерно 2,5-3 нг / кг [2] [3], что делает его вторым после родственного ботулотоксина (LD 50 2 нг / кг) [4]как самый смертоносный токсин в мире. Однако эти тесты проводятся исключительно на мышах, которые могут реагировать на токсин иначе, чем люди и другие животные.

C. tetani также производит экзотоксин тетанолизин , гемолизин, который вызывает разрушение тканей. [5]

Распространение [ править ]

Столбнячный токсин распространяется через тканевые пространства в лимфатическую и сосудистую системы . Он проникает в нервную систему в нервно-мышечных соединениях и мигрирует по нервным стволам в центральную нервную систему (ЦНС) посредством ретроградного транспорта аксонов с использованием динеинов . [6] [7]

Структура [ править ]

Белок столбнячного токсина имеет молекулярную массу 150  кДа . Он транслируется с гена tetX как один белок, который впоследствии расщепляется на две части: тяжелую или В-цепь 100 кДа и легкую или А-цепь 50 кДа. Цепи соединены дисульфидной связью .

Ген TetX, кодирующий этот белок, расположен на плазмиде PE88. [8] [9]

Некоторые структуры связывающего домена и пептидазного домена были определены с помощью рентгеновской кристаллографии и депонированы в PDB . Сводка этих структур доступна с помощью приложения UniPDB на PDBe , например 1z7h или 3hmy .

Механизм действия [ править ]

Механизм действия TeNT можно разбить и обсудить на следующих этапах:

Транспорт
  1. Специфическое связывание в нейронах периферии
  2. Ретроградный аксональный транспорт к тормозным интернейронам ЦНС
  3. Трансцитоз из аксона в тормозные интернейроны
Действие
  1. Транслокация легкой цепи в цитозоль, опосредованная температурой и pH
  2. Восстановление дисульфидного мостика до тиолов , разрывая связь между легкой и тяжелой цепями
  3. Расщепление синаптобревина

Первые три шага описывают путь столбняка из периферической нервной системы туда, где он переносится, в ЦНС и имеет свой окончательный эффект. Последние три шага документируют изменения, необходимые для окончательного механизма действия нейротоксина.

Транспорт к ингибиторным интернейронам ЦНС начинается с B-цепи, обеспечивающей нейроспецифическое связывание TeNT с мембраной нервного окончания. Он связывается с полисиало- ганглиозидами GT1b аналогично нейротоксину C. botulinum . Он также связывается с другим плохо охарактеризованным GPI-заякоренным рецептором белка, более специфичным для TeNT. [10] [11] И ганглиозид, и GPI-заякоренный белок расположены в липидных микродоменах и оба необходимы для специфического связывания TeNT. [11]После связывания нейротоксин эндоцитозируется в нерв и начинает перемещаться через аксон к нейронам спинного мозга. Следующий шаг, трансцитоз от аксона в тормозящий интернейрон ЦНС, является одной из наименее изученных частей действия TeNT. Вовлечены по крайней мере два пути, один, который полагается на рециркуляцию системы синаптических пузырьков 2 (SV2), а другой - нет. [12]

Когда везикула оказывается в тормозящем интернейроне, ее перемещение опосредуется pH и температурой, в частности низким или кислым pH везикулы и стандартными физиологическими температурами. [13] [14] После того, как токсин переместился в цитозоль, происходит химическое восстановление дисульфидной связи с разделением тиолов, в основном за счет фермента НАДФН-тиоредоксинредуктаза-тиоредоксин . Тогда легкая цепь может расщепить связь Gln76-Phe77 синаптобревина. [15] Расщепление синаптобревина влияет на стабильность ядра SNARE, ограничивая его вход в низкоэнергетическую конформацию, которая является мишенью для связывания NSF. [16] Synaptobrevin - это интегральный V-SNARE.необходим для слияния пузырьков с мембранами. Конечная целью является TeNT расщепления синаптобревины и, даже в низких дозах, оказывает эффект вмешательства экзоцитоза из нейромедиаторов из тормозных интернейронов . Блокировка нейротрансмиттеров γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) и глицина является прямой причиной физиологических эффектов, которые индуцирует TeNT. ГАМК подавляет двигательные нейроны, поэтому, блокируя ГАМК, столбнячный токсин вызывает сильный спастический паралич. [17] Действие А-цепи также не позволяет пораженным нейронам высвобождать возбуждающие передатчики [18] за счет разрушения белка синаптобревин 2.. [19] Комбинированным последствием является опасная гиперактивность мускулов от мельчайших сенсорных раздражителей, поскольку подавление двигательных рефлексов ингибируется, что приводит к генерализованным сокращениям мускулатуры агонистов и антагонистов, что называется «тетаническим спазмом».

Клиническое значение [ править ]

Клинические проявления столбняка вызываются тем, что столбнячный токсин блокирует тормозящие импульсы, препятствуя высвобождению нейромедиаторов , включая глицин и гамма-аминомасляную кислоту . Эти тормозящие нейротрансмиттеры подавляют альфа-двигательные нейроны . При уменьшении торможения частота активации альфа-мотонейрона в состоянии покоя увеличивается, вызывая ригидность, беспрепятственное сокращение мышц и спазм. Характерными чертами являются risus sardonicus (жесткая улыбка), тризм (широко известный как «замкнутая челюсть») и опистотонус (жесткая, выгнутая спина). Могут возникнуть судороги , и вегетативная нервная систематакже могут быть затронуты. Тетаноспазмин, по-видимому, предотвращает высвобождение нейромедиаторов путем избирательного расщепления компонента синаптических пузырьков, называемого синаптобревин II. [20] Потеря торможения также влияет на преганглионарные симпатические нейроны в латеральном сером веществе спинного мозга и вызывает гиперактивность симпатической нервной системы и высокий уровень циркулирующих катехоламинов . Возможно развитие гипертонии и тахикардии, чередующихся с гипотензией и брадикардией . [21] [22]

Тетанические спазмы могут проявляться в особой форме, называемой опистотонозом, и быть достаточно серьезными, чтобы сломать длинные кости. Более короткие нервы подавляются в первую очередь, что приводит к характерным ранним симптомам на лице и челюсти, сардоническому ризусу и тризмеру челюсти .

Связывание токсина с нейронами необратимо [6], и функция нерва может быть восстановлена ​​только путем роста новых терминалов и синапсов.

Иммунитет и вакцинация [ править ]

Из-за его чрезвычайной эффективности даже смертельной дозы тетаноспазмина может быть недостаточно, чтобы вызвать иммунный ответ. Таким образом, естественные инфекции столбняка обычно не обеспечивают иммунитета к последующим инфекциям. В иммунизации (которая непостоянна и должна периодически повторяться) вместо этого используется менее смертоносный анатоксин, полученный из токсина, как в вакцине от столбняка и некоторых комбинированных вакцинах (например, АКДС ).

Ссылки [ править ]

  1. ^ " Тетаноспазмин " в Медицинском словаре Дорланда
  2. ^ "Pinkbook | Столбняк | Эпидемиология болезней, предупреждаемых с помощью вакцин | CDC" . www.cdc.gov . Проверено 18 января 2017 .
  3. ^ «Таблица токсинов» Здоровье и безопасность окружающей среды »Университет Флориды» . www.ehs.ufl.edu . Проверено 18 января 2017 .
  4. ^ «Ботулизм» . Всемирная организация здравоохранения . Проверено 18 января 2017 .
  5. ^ Уилли, Джоанна (2009). Принципы микробиологии Прескотта . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Макгроу-Хилл. С.  481 . ISBN 978-0-07-337523-6.
  6. ^ а б Фаррар JJ; Yen LM; Повар Т; Fairweather N; Binh N; Парри Дж; Парри CM (сентябрь 2000 г.). «Столбняк» . Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 69 (3): 292–301. DOI : 10.1136 / jnnp.69.3.292 . PMC 1737078 . PMID 10945801 .  CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  7. ^ AU Лалли G, Gschmeissner S, Schiavo G (15 ноября 2003). «Миозин Va и двигатели на основе микротрубочек необходимы для быстрого ретроградного аксонального транспорта столбнячного токсина в мотонейронах» . Журнал клеточной науки . 116 (22): 4639–50. DOI : 10,1242 / jcs.00727 . PMID 14576357 . 
  8. ^ Eisel U, Jarausch Вт, Goretzki К, Хеншен А, Энгельс Дж, Weller U, Hudel М, Хаберманн Е, Ниманн Н (1986). «Столбнячный токсин: первичная структура, экспрессия в E. coli и гомология с ботулотоксинами» . EMBO J . 5 (10): 2495–502. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1986.tb04527.x . PMC 1167145 . PMID 3536478 .  CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  9. ^ Попп D, Нарита A, Ли LJ, Ghoshdastider U, Xue B, Srinivasan R, Balasubramanian MK, Tanaka T, Robinson RC (2012). «Новая актин-подобная филаментная структура из Clostridium tetani» . Журнал биологической химии . 287 (25): 21121–9. DOI : 10.1074 / jbc.M112.341016 . PMC 3375535 . PMID 22514279 .  CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
  10. ^ Манро, P; Кодзима, H; Dupont, JL; Bossu, JL; Пулен, B; Боке, П. (30 ноября 2001 г.). «Высокая чувствительность нейрональных клеток мыши к столбнячному токсину требует наличия GPI-заякоренного белка». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 289 (2): 623–9. DOI : 10.1006 / bbrc.2001.6031 . PMID 11716521 . 
  11. ^ а б Зима, А; Ульрих, WP; Wetterich, F; Веллер, У; Галла, HJ (17 июня 1996 г.). «Ганглиозиды в фосфолипидных двухслойных мембранах: взаимодействие со столбнячным токсином». Химия и физика липидов . 81 (1): 21–34. DOI : 10.1016 / 0009-3084 (96) 02529-7 . PMID 9450318 . 
  12. ^ Да, Флорида; Донг, М; Яо, Дж; Тепп, WH; Lin, G; Джонсон, EA; Чепмен, ER (24 ноября 2010 г.). «SV2 опосредует проникновение столбнячного нейротоксина в центральные нейроны» (PDF) . PLOS Патогены . 6 (11): e1001207. DOI : 10.1371 / journal.ppat.1001207 . PMC 2991259 . PMID 21124874 .   
  13. ^ Пираццини, М; Россетто, О; Bertasio, C; Бордин, Ф; Светило, CC; Бинц, Т; Монтекукко, К. (4 января 2013 г.). «Динамика и температурная зависимость мембранной транслокации столбнячных и ботулинических нейротоксинов C и D в нейронах». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 430 (1): 38–42. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2012.11.048 . PMID 23200837 . 
  14. ^ Бернс, младший; Болдуин, MR (8 августа 2014 г.). «Нейротоксин столбняка использует два последовательных мембранных взаимодействия для формирования канала» . Журнал биологической химии . 289 (32): 22450–8. DOI : 10,1074 / jbc.m114.559302 . PMC 4139251 . PMID 24973217 .  
  15. ^ Пираццини, М; Бордин, Ф; Россетто, О; Светило, CC; Бинц, Т; Монтекукко, К. (16 января 2013 г.). «Система тиоредоксинредуктаза-тиоредоксин участвует в проникновении нейротоксинов столбняка и ботулина в цитозоль нервных окончаний» . Письма FEBS . 587 (2): 150–5. DOI : 10.1016 / j.febslet.2012.11.007 . PMID 23178719 . 
  16. ^ Пеллегрини, LL; О'Коннор, V; Lottspeich, F; Бец, Г. (2 октября 1995 г.). «Клостридиальные нейротоксины нарушают стабильность низкоэнергетического комплекса SNARE, опосредующего NSF-активацию слияния синаптических везикул» . Журнал EMBO . 14 (19): 4705–13. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1995.tb00152.x . PMC 394567 . PMID 7588600 .  
  17. ^ Кумар, Винай; Аббас, Абул К .; Фаусто, Нельсон; Астер, Джон (28 мая 2009 г.). Патологическая основа болезни Роббинса и Котрана, Профессиональное издание: Консультация эксперта - Интернет (Патология Роббинса) (Kindle Locations 19359-19360). Elsevier Health. Kindle Edition.
  18. Перейти ↑ Kanda K, Takano K (февраль 1983 г.). «Влияние столбнячного токсина на возбуждающий и тормозной постсинаптические потенциалы в мотонейроне кошки» . J. Physiol . 335 : 319–333. DOI : 10.1113 / jphysiol.1983.sp014536 . PMC 1197355 . PMID 6308220 .  
  19. ^ Schiavo G, Benfenati F, Пулен B, Rossetto O, Польверина де Laureto P, DasGupta BR, Montecucco C (29 октября 1992). «Нейротоксины столбняка и ботулина-B блокируют высвобождение нейромедиаторов путем протеолитического расщепления синаптобревина». Природа . 359 (6398): 832–5. Bibcode : 1992Natur.359..832S . DOI : 10.1038 / 359832a0 . PMID 1331807 . 
  20. ^ Тодар, Кен (2005). «Патогенные клостридии, включая ботулизм и столбняк» . Интернет-учебник по бактериологии Тодара . Проверено 24 июня 2018 .
  21. ^ Лоскальцо, Джозеф; Fauci, Anthony S .; Браунвальд, Юджин; Деннис Л. Каспер; Хаузер, Стивен Л; Лонго, Дэн Л. (2008). Принципы внутренней медицины Харрисона . McGraw-Hill Medical. ISBN 978-0-07-146633-2.
  22. ^ "Столбняк в неотложной медицине" . Emedicine . Проверено 1 сентября 2011 .

Внешние ссылки [ править ]

  • тетаноспазмин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • Пеллиццари Р., Россетто О., Скьяво Г., Монтекукко С. (1999). «Нейротоксины столбняка и ботулина: механизм действия и терапевтическое применение» . Филос. Пер. R. Soc. Лондон. B Biol. Sci . 354 (1381): 259–68. DOI : 10.1098 / rstb.1999.0377 . PMC  1692495 . PMID  10212474 .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  • Нейротоксин в токсиконе
  • Путешествие нейротоксинов столбняка и ботулина в нейроны
  • Как столбнячный и ботулинический токсины связываются с мембранами нейронов?