| Тиоредоксин-дисульфидредуктаза | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Кристаллическая структура тиоредоксинредуктазы 1 человека ; рендеринг на основе PDB : 2OHV . | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| ЕС нет. | 1.8.1.9 | ||||||||
| № CAS | 9074-14-0 | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| IntEnz | Просмотр IntEnz | ||||||||
| BRENDA | BRENDA запись | ||||||||
| ExPASy | Просмотр NiceZyme | ||||||||
| КЕГГ | Запись в KEGG | ||||||||
| MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
| ПРИАМ | профиль | ||||||||
| Структуры PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Генная онтология | Amigo / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
| Тиоредоксинредуктаза | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | ? |
| ИнтерПро | IPR005982 |
| PROSITE | PS00573 |
| SCOP2 | 1zof / SCOPe / SUPFAM |
Тиоредоксинредуктазы ( TR , TrxR ) ( EC 1.8.1.9 ) - единственные известные ферменты, восстанавливающие тиоредоксин (Trx). [1] Было идентифицировано два класса тиоредоксинредуктазы: один класс у бактерий и некоторых эукариот и один у животных. У бактерий TrxR также катализирует восстановление глутаредоксиноподобных белков, известных как NrdH. [2] [3] [4] Оба класса представляют собой флавопротеины, которые функционируют как гомодимеры. Каждый мономер содержит простетическую группу FAD , домен связывания NADPH и активный сайт, содержащий окислительно-восстановительную дисульфидную связь . [5]
Сотовая роль [ править ]
Тиоредоксинредуктаза - единственный известный фермент, который катализирует восстановление тиоредоксина [1] и, следовательно, является центральным компонентом тиоредоксиновой системы. Вместе с тиоредоксином (Trx) и НАДФН наиболее общее описание этой системы - это метод образования восстановленных дисульфидных связей в клетках. Электроны берутся из НАДФН через TrxR и переносятся в активный центр Trx, который продолжает восстанавливать дисульфиды белка или другие субстраты. [6] Система Trx существует во всех живых клетках и имеет эволюционную историю, связанную с ДНК как генетическим материалом, защитой от окислительного повреждения из-за метаболизма кислорода и передачей окислительно-восстановительных сигналов с использованием таких молекул, как перекись водорода и оксид азота. [7] [8]
Разнообразие [ править ]
Два класса тиоредоксинредуктазы возникли независимо:
- Тип с высокой молекулярной массой (MW = ~ 55000), содержащий остаток селеноцистеина в своем активном центре, был идентифицирован у высших эукариот, включая человека. Это TxR связано с глутатион - редуктазы , trypanothione редуктазы , ртутной редуктазы и липоамиддегидрогеназа . [5]
- Тип с низкой молекулярной массой (MW = ~ 35 000) был идентифицирован у архей, бактерий и других эукарий. [5]
Эти два класса TrxR имеют только ~ 20% идентичности последовательностей в участке первичной последовательности, где они могут быть надежно выровнены. [5] Чистая реакция обоих классов TrxR идентична, но механизм действия каждого различен. [9]
Люди экспрессируют три изофермента тиоредоксинредуктазы : тиоредоксинредуктазу 1 (TrxR1, цитозольный), тиоредоксинредуктазу 2 (TrxR2, митохондриальный), тиоредоксинредуктазу 3 (TrxR3, специфичную для семенников). [10] Каждый изофермент кодируется отдельным геном:
|
|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Структура [ править ]
E. coli [ править ]
В E. coli ThxR есть два связывающих домена: один для FAD, а другой для NADPH . Связь между этими двумя доменами представляет собой двухцепочечный антипараллельный β-лист . [11] Каждый домен в отдельности очень похож на аналогичные домены в глутатионредуктазе и липоамиддегидрогеназе, но их относительная ориентация этих доменов в ThxR повернута на 66 градусов. [11] Это становится важным в механизме действия фермента, который описан ниже. ThxR гомодимеризуется с границей раздела между двумя мономерами, образованной тремя альфа-спиралями и двумя петлями. [11]Каждый мономер может отдельно связывать молекулу тиоредоксина .
Структура тиоредоксина, связанного с димером ThxR E. coli
Структура ThxR E. coli с помеченными простетическими группами FAD и NADPH
Млекопитающее [ править ]
Структура TrxR млекопитающих сходна с E. coli . Он содержит связывающий домен FAD и NADPH и интерфейс между двумя мономерными субъединицами. В ThxR млекопитающих имеется вставка в связывающем домене FAD между двумя альфа-спиралями, которая образует небольшую пару бета-цепей. [12] Активный дисульфид в ферменте расположен на одной из этих спиралей, и, таким образом, активная дисульфидная связь находится в домене FAD, а не в домене NADPH, как у E. coli и других прокариот . [12]
Структура простетических групп ThxR FAD и NADPH человека
Механизм [ править ]
E. coli [ править ]
В E. coli ThxR пространственная ориентация доменов FAD и NADPH такова, что окислительно-восстановительные кольца FAD и NADPH не находятся в непосредственной близости друг от друга. [1] Когда домен FAD E. coli поворачивается на 66 градусов, а домен NADPH остается фиксированным, две простетические группы переходят в тесный контакт, позволяя электронам переходить от NADPH к FAD, а затем к дисульфидной связи активного центра. [1] [15] Консервативные остатки активного сайта в E. coli представляют собой -Cys-Ala-Thr-Cys-. [1]
Млекопитающее [ править ]
TrxR млекопитающих имеют гораздо более высокую гомологию последовательностей с глутатионредуктазой, чем E. coli . [1] Остатки Cys активного центра в домене FAD и связанный домен NADPH находятся в непосредственной близости, что исключает необходимость поворота на 66 градусов для переноса электронов, обнаруженного в E. coli . Дополнительной особенностью механизма млекопитающих является наличие остатка селеноцистеина на С-конце белка, который необходим для каталитической активности. Консервативные остатки в активном сайте млекопитающих представляют собой -Cys-Val-Asn-Val-Gly-Cys-. [1]
Клиническое значение [ править ]
Лечение рака [ править ]
Поскольку активность этого фермента важна для роста и выживания клеток, он является хорошей мишенью для противоопухолевой терапии. Кроме того, активность фермента повышается при нескольких типах рака, включая злокачественную мезотелиому . [16] [17] Например, мотексафин гадолиний (MGd) - это новый химиотерапевтический агент, который избирательно воздействует на опухолевые клетки, что приводит к их гибели и апоптозу за счет ингибирования тиоредоксинредуктазы и рибонуклеотидредуктазы .
Кардиомиопатия [ править ]
Дилатационная кардиомиопатия ( ДКМП ) - частый диагноз застойной сердечной недостаточности . Тиоредоксинредуктазы являются важными белками для регулирования клеточного окислительно-восстановительного баланса и смягчения повреждений, вызванных активными формами кислорода, образующимися в результате окислительного фосфорилирования в митохондриях . Инактивация митохондриального TrxR2 у мышей приводит к истончению стенок желудочков сердца и смерти новорожденных. [10] Кроме того, две мутации в гене TrxR2 обнаружены у пациентов с диагнозом DCM, а не в контрольной популяции. Предполагается, что патологическим воздействием этих мутаций является нарушение способности контролировать окислительное повреждение сердечных миоцитов.. [18]
Антибиотик [ править ]
Недавно было проведено исследование, показывающее, что низкомолекулярная тиоредоксинредуктаза может быть мишенью для новых антибиотиков (таких как ауранофин или эбселен [19] ). Это особенно верно для Mycobacterium Haemophilum и может использоваться для бактерий, устойчивых к антибиотикам. [20]
Ссылки [ править ]
- ^ a b c d e f g Mustacich D, Powis G (февраль 2000 г.). «Тиоредоксинредуктаза» . Биохимический журнал . 346, Чт 1 (1): 1–8. DOI : 10.1042 / 0264-6021: 3460001 . PMC 1220815 . PMID 10657232 .
- ^ Джордан, Эслунд F, Pontis E, Рейхард P, Хольмгрен A (июль 1997). «Характеристика Escherichia coli NrdH. Глутаредоксиноподобный белок с тиоредоксиноподобным профилем активности» . Журнал биологической химии . 272 (29): 18044–50. DOI : 10.1074 / jbc.272.29.18044 . PMID 9218434 .
- ^ Phulera S, манда SC (июнь 2013). «Кристаллическая структура Mycobacterium tuberculosis NrdH при 0,87 Å предполагает возможный режим ее активности». Биохимия . 52 (23): 4056–65. DOI : 10.1021 / bi400191z . PMID 23675692 .
- ^ Phulera S, Акиф М, Sardesai А.А., манда СК (2014-01-01). «Редокс-белки Mycobacterium tuberculosis» . Журнал Индийского института науки . 94 (1): 127–138. ISSN 0970-4140 .
- ^ a b c d Hirt RP, Müller S, Embley TM, Coombs GH (июль 2002 г.). «Разнообразие и эволюция тиоредоксинредуктазы: новые перспективы». Тенденции паразитологии . 18 (7): 302–8. DOI : 10.1016 / S1471-4922 (02) 02293-6 . PMID 12379950 .
- ^ a b Холмгрен А., Лу Дж. (май 2010 г.). «Тиоредоксин и тиоредоксинредуктаза: текущие исследования с особым вниманием к болезням человека» . Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 396 (1): 120–4. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2010.03.083 . PMID 20494123 .
- ^ Meyer Y, Buchanan BB, Vignols F, Reichheld JP (2009). «Тиоредоксины и глутаредоксины: объединяющие элементы в окислительно-восстановительной биологии». Ежегодный обзор генетики . 43 : 335–67. DOI : 10.1146 / annurev-genet-102108-134201 . PMID 19691428 .
- ^ Lillig CH, Хольмгрен A (январь 2007). «Тиоредоксин и родственные ему молекулы - от биологии к здоровью и болезням». Антиоксиданты и редокс-сигналы . 9 (1): 25–47. DOI : 10.1089 / ars.2007.9.25 . PMID 17115886 .
- ^ Arscott Л.Д., Громер S, Ширмеру RH, Беккер К, Williams СН (апрель 1997). «Механизм тиоредоксинредуктазы из плаценты человека подобен механизмам липоамиддегидрогеназы и глутатионредуктазы и отличается от механизма тиоредоксинредуктазы из Escherichia coli» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (8): 3621–6. DOI : 10.1073 / pnas.94.8.3621 . PMC 20490 . PMID 9108027 .
- ^ a b Конрад М., Джакупоглу С., Морено С.Г., Липпл С., Банджак А., Шнайдер М., Бек Х., Хацопулос А.К., Джаст У, Синоватц Ф, Шмаль В., Чиен К.Р., Вурст В., Борнкамм Г.В., Бриельмайер М. (ноябрь 2004 г. ). «Важная роль митохондриальной тиоредоксинредуктазы в кроветворении, развитии сердца и сердечной функции» . Молекулярная и клеточная биология . 24 (21): 9414–23. DOI : 10.1128 / MCB.24.21.9414-9423.2004 . PMC 522221 . PMID 15485910 .
- ^ a b c Williams CH (октябрь 1995 г.). «Механизм и структура тиоредоксинредуктазы Escherichia coli». Журнал FASEB . 9 (13): 1267–76. DOI : 10.1096 / fasebj.9.13.7557016 . ЛВП : 2027,42 / 154540 . PMID 7557016 . S2CID 26055087 .
- ^ a b Сандалова Т., Чжун Л., Линдквист Ю., Хольмгрен А., Шнайдер Г. (август 2001 г.). «Трехмерная структура тиоредоксинредуктазы млекопитающих: последствия для механизма и эволюции селеноцистеин-зависимого фермента» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (17): 9533–8. DOI : 10.1073 / pnas.171178698 . PMC 55487 . PMID 11481439 .
- ^ Zhong L, Arner ES, Хольмгрен A (май 2000). «Структура и механизм тиоредоксинредуктазы млекопитающих: активный центр представляет собой окислительно-восстановительный селенолтиол / селененилсульфид, образованный из консервативной последовательности цистеин-селеноцистеин» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (11): 5854–9. DOI : 10.1073 / pnas.100114897 . PMC 18523 . PMID 10801974 .
- Перейти ↑ Becker K, Herold-Mende C, Park JJ, Lowe G, Schirmer RH (август 2001). «Человеческая тиоредоксинредуктаза эффективно ингибируется комплексами (2,2 ': 6', 2 '' -терпиридин) платины (II). Возможные последствия для новой противоопухолевой стратегии». Журнал медицинской химии . 44 (17): 2784–92. DOI : 10.1021 / jm001014i . PMID 11495589 .
- ^ Lennon BW, Williams CH (август 1997). «Восстановительная полуреакция тиоредоксинредуктазы из Escherichia coli». Биохимия . 36 (31): 9464–77. DOI : 10.1021 / bi970307j . PMID 9235991 .
- ^ Nilsonne G, вс X, Nyström C, Rundlöf А.К., Potamitou Fernandes A, Björnstedt M, Добра K (сентябрь 2006). «Селенит вызывает апоптоз в клетках саркоматоидной злокачественной мезотелиомы через окислительный стресс». Свободная радикальная биология и медицина . 41 (6): 874–85. DOI : 10.1016 / j.freeradbiomed.2006.04.031 . hdl : 10616/47514 . PMID 16934670 .
- ^ Kahlos К, Сойни Y, Säily М, Койстинен Р, Какко S, Pääkkö Р, Хольмгрен А, Kinnula В.Л. (май 2001 г.). «Повышение тиоредоксина и тиоредоксинредуктазы при злокачественной мезотелиоме плевры человека» . Международный журнал рака . 95 (3): 198–204. DOI : 10.1002 / 1097-0215 (20010520) 95: 3 <198 :: АИД-IJC1034> 3.0.CO; 2-F . PMID 11307155 .
- ^ Sibbing D, Pfeufer A, Perisic T, Mannes AM, Fritz-Wolf K, Unwin S, Sinner MF, Gieger C, Gloeckner CJ, Wichmann HE, Kremmer E, Schäfer Z, Walch A, Hinterseer M, Näbauer M, Kääb S , Kastrati A, Schömig A, Meitinger T, Bornkamm GW, Conrad M, von Beckerath N (май 2011 г.). «Мутации в митохондриальном гене тиоредоксинредуктазы TXNRD2 вызывают дилатационную кардиомиопатию» . Европейский журнал сердца . 32 (9): 1121–33. DOI : 10.1093 / eurheartj / ehq507 . PMID 21247928 .
- ↑ Marshall AC, Kidd SE, Lamont-Friedrich SJ, Arentz G, Hoffmann P, Coad BR, Bruning JB (март 2019). «Тиоредоксинредуктаза Aspergillus fumigatus» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 63 (3). DOI : 10,1128 / AAC.02281-18 . PMC 6395915 . PMID 30642940 .
- ^ Harbut МБ, Vilchèze С, Ли Х, Хенслер М, Го Н, Ян B, и др. (Апрель 2015 г.). «Ауранофин оказывает бактерицидное действие широкого спектра действия, воздействуя на тиоловый окислительно-восстановительный гомеостаз» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 112 (14): 4453–8. DOI : 10.1073 / pnas.1504022112 . PMC 4394260 . PMID 25831516 .
Внешние ссылки [ править ]
- Тиоредоксин + редуктаза + (NADPH) в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
