Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Топологически связывающие домены в пределах хромосомных территорий, их границы и взаимодействия

Топологический связывая домен (TAD) представляет собой самовзаимодействующую геномная область, это означает , что ДНК - последовательность в пределах TAD физически взаимодействует друг с другом чаще , чем с последовательностями вне TAD. [1] Средний размер TAD в клетках мыши составляет 880 т.п.н., и они имеют аналогичные размеры у видов, не относящихся к млекопитающим. [2] Границы на обеих сторонах этих доменов консервативны между разными типами клеток млекопитающих и даже между видами [2] и сильно обогащены CCCTC-связывающим фактором (CTCF) и сайтами связывания когезина . [1] Кроме того, некоторые типы генов (например, гены транспортной РНК игены домашнего хозяйства ) появляются вблизи границ TAD чаще, чем можно было бы ожидать случайно. [3] [4]

Функции TAD до конца не изучены и до сих пор остаются предметом дискуссий. Большинство исследований показывают, что TAD регулируют экспрессию генов путем ограничения взаимодействия энхансер-промотор с каждым TAD, [5] однако недавнее исследование не связывает организацию TAD и экспрессию генов. [6] Установлено, что нарушение границ ТАД связано с широким спектром заболеваний, таких как рак , [7] [8] [9] различные пороки развития конечностей, такие как синполидактилия , синдром Кука и F-синдром, [10] и ряд заболеваний головного мозга, таких как гипоплазия мозолистого тела и демиелинизирующая лейкодистрофия у взрослых. [10]

Механизмы, лежащие в основе образования TAD, также сложны и еще полностью не выяснены, хотя ряд белковых комплексов и элементов ДНК связаны с границами TAD. Однако модель наручников и модель выдавливания петли описаны для описания образования TAD с помощью белков CTCF и когезина. [11] Кроме того, было высказано предположение, что жесткость границ TAD сама по себе может вызвать изоляцию домена и образование TAD. [11]

Открытие и разнообразие [ править ]

TAD определяются как области, последовательности ДНК которых предпочтительно контактируют друг с другом. Они были обнаружены в 2012 году с использованием методов захвата конформации хромосом, включая Hi-C . [3] [12] [4] Было показано, что они присутствуют в геномах нескольких видов [13], включая плодовых мух ( Drosophila ), [14] мышей , [3] растений, грибов и человека [4] . У бактерий они называются хромосомными взаимодействующими доменами (CID). [13]

Аналитические инструменты и базы данных [ править ]

Расположение TAD определяется путем применения алгоритма к данным Hi-C. Например, TAD часто называют по так называемому «индексу направленности». [4] Индекс направленности рассчитывается для отдельных бункеров по 40 Кбайт, собирая считывания, попадающие в бункер, и наблюдая, соответствуют ли их парные чтения восходящему или нисходящему потоку (требуется, чтобы пары чтения занимали не более 2 Мб). Положительное значение указывает, что ниже по потоку находится больше пар чтения, чем вверх, а отрицательное значение указывает на обратное. Математически индекс направленности представляет собой статистику хи-квадрат со знаком.

Разработка браузеров и баз данных 3D-генома, таких как The 3D Genome Browser, [15] 3DIV, [16] 3D-GNOME, [17] и TADKB [18] , позволила нам визуализировать TAD-организацию интересующих областей в различных клетках. типы.

Механизмы формирования [ править ]

Экструзия петли ДНК через кольца когезина

Известно, что с образованием ТАД связан ряд белков, включая белок CTCF и белковый комплекс когезин . [1] Также неизвестно, какие компоненты требуются на границах TAD; однако в клетках млекопитающих было показано, что эти граничные области имеют сравнительно высокие уровни связывания CTCF. Кроме того, некоторые типы генов (например, гены транспортной РНК и гены домашнего хозяйства ) появляются вблизи границ TAD чаще, чем можно было бы ожидать случайно. [3] [4]

Компьютерное моделирование показало, что экструзия петель хроматина, управляемая суперспирализацией, генерируемой транскрипцией, гарантирует, что cohesin быстро перемещается и петли растут с разумной скоростью и в хорошем направлении. Кроме того, механизм экструзии петель, управляемый supercoiling, согласуется с более ранними объяснениями, предполагающими, почему TADs, фланкированные конвергентными сайтами связывания CTCF, образуют более стабильные петли хроматина, чем TADs, фланкированные дивергентными сайтами связывания CTCF. В этой модели суперспирализация также стимулирует контакты энхансера с промоторами, и предполагается, что транскрипция eRNA посылает первую волну supercoiling, которая может активировать транскрипцию мРНК в данном TAD. [19] [20]Вычислительные модели также показали, что cohesin кольца действуют как очень эффективные молекулярные гребешки, проталкивая узлы и запутывания, такие как в катенанах, к границе TADs, где они удаляются действием топоизомераз. Соответственно, удаление переплетений во время экструзии петли также увеличивает степень сегрегации между хромосомами. [21] Однако доказательство экструзии петли ДНК пока ограничено только конденсином (сестринским белковым комплексом когезина). [22]

Свойства [ править ]

Сохранение [ править ]

Сообщалось, что TAD относительно постоянны между разными типами клеток (например, в стволовых клетках и клетках крови) и даже между видами в конкретных случаях. [23] [24]

Отношения с контактами промоутера-энхансера [ править ]

Большинство наблюдаемых взаимодействий между промоторами и энхансерами не пересекают границы TAD. Удаление границы TAD (например, использование CRISPR для удаления соответствующей области генома) может позволить образоваться новым контактам промотор-энхансер. Это может повлиять на экспрессию близлежащих генов - было показано, что такая неправильная регуляция вызывает уродства конечностей (например, полидактилию ) у людей и мышей. [23]

Компьютерное моделирование показало, что индуцированная транскрипцией суперспирализация хроматиновых волокон может объяснить, как образуются TAD и как они могут обеспечивать очень эффективные взаимодействия между энхансерами и их родственными промоторами, расположенными в одном и том же TAD. [20]

Связь с другими структурными особенностями генома [ править ]

Было показано, что домены времени репликации связаны с TAD, поскольку их граница совмещена с границами TAD, которые расположены по обе стороны от компартментов. [25] Изолированные окрестности , петли ДНК, образованные участками, связанными с CTCF / когезином, предположительно, функционально лежат в основе TADs. [26]

Роль в болезни [ править ]

Нарушение границ TAD может повлиять на экспрессию близлежащих генов, и это может вызвать заболевание. [27]

Например, сообщалось, что структурные варианты генома, которые нарушают границы TAD, вызывают нарушения развития, такие как уродства конечностей человека. [28] [29] [30] Кроме того, несколько исследований предоставили доказательства того, что нарушение или перестройка границ TAD может обеспечить преимущества для роста некоторых видов рака, таких как T-клеточный острый лимфобластный лейкоз (T-ALL), [31] глиомы. , [32] и рак легких. [33]

Lamina-связанные домены [ править ]

ПМЖВ (темно-серые линии) и взаимодействующие с ними белки. Пластинка обозначена зеленой кривой.
Основная статья: Ядерная пластинка

Lamina-associated domains (LADs) - это части хроматина, которые сильно взаимодействуют с пластинкой, сетчатой ​​структурой на внутренней мембране ядра . [34] LADs состоят в основном из транскрипционно молчащего хроматина, обогащенного триметилированным Lys27 на гистоне H3 , который представляет собой обычную посттрансляционную гистоновую модификацию гетерохроматина . [35] LAD имеют сайты связывания CTCF на своей периферии. [34]

См. Также [ править ]

  • Изолированный район

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c Помбо А., Диллон Н. (апрель 2015 г.). «Трехмерная архитектура генома: игроки и механизмы». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология . 16 (4): 245–57. DOI : 10.1038 / nrm3965 . PMID  25757416 . S2CID  6713103 .
  2. ^ a b Yu M, Ren B (октябрь 2017 г.). «Трехмерная организация геномов млекопитающих» . Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития . 33 : 265–289. DOI : 10,1146 / annurev-cellbio-100616-060531 . PMC 5837811 . PMID 28783961 .  
  3. ^ a b c d Нора Е.П., Ладжуа Б.Р., Шульц Е.Г., Джорджетти Л., Окамото И., Слуга Н. и др. (Апрель 2012 г.). «Пространственное разделение регуляторного ландшафта центра X-инактивации» . Природа . 485 (7398): 381–5. Bibcode : 2012Natur.485..381N . DOI : 10.1038 / nature11049 . PMC 3555144 . PMID 22495304 .  
  4. ^ а б в г д Диксон Дж. Р., Селварадж С., Юэ Ф, Ким А., Ли И, Шен Й и др. (Апрель 2012 г.). «Топологические домены в геномах млекопитающих, идентифицированные с помощью анализа взаимодействий хроматина» . Природа . 485 (7398): 376–80. Bibcode : 2012Natur.485..376D . DOI : 10.1038 / nature11082 . PMC 3356448 . PMID 22495300 .  
  5. ^ Krijger PH де Laat W (декабрь 2016). «Регулирование экспрессии связанных с заболеванием генов в 3D-геноме». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология . 17 (12): 771–782. DOI : 10.1038 / nrm.2016.138 . PMID 27826147 . S2CID 11484886 .  
  6. ^ Ghavi-Helm Y, Янковский A, S Мейерс, Viales RR, Корбел JO, Ферлонг EE (август 2019). «Сильно перестроенные хромосомы обнаруживают несвязанность топологии генома и экспрессии генов» . Генетика природы . 51 (8): 1272–1282. DOI : 10.1038 / s41588-019-0462-3 . PMC 7116017 . PMID 31308546 .  
  7. ^ Corces MR, Corces VG (февраль 2016 г.). «Трехмерный геном рака» . Текущее мнение в области генетики и развития . 36 : 1–7. DOI : 10.1016 / j.gde.2016.01.002 . PMC 4880523 . PMID 26855137 .  
  8. ^ Valton AL, Dekker J (февраль 2016). «Нарушение ТАД как онкогенный драйвер» . Текущее мнение в области генетики и развития . 36 : 34–40. DOI : 10.1016 / j.gde.2016.03.008 . PMC 4880504 . PMID 27111891 .  
  9. ^ Achinger-Kawecka J, Кларк SJ (январь 2017). «Нарушение 3D-схемы генома рака» . Эпигеномика . 9 (1): 47–55. DOI : 10,2217 / эпи-2016-0111 . PMID 27936932 . 
  10. ^ a b Spielmann M, Lupiáñez DG, Mundlos S (июль 2018 г.). «Структурные вариации в трехмерном геноме». Обзоры природы. Генетика . 19 (7): 453–467. DOI : 10.1038 / s41576-018-0007-0 . hdl : 21.11116 / 0000-0003-610A-5 . PMID 29692413 . S2CID 22325904 .  
  11. ^ a b Диксон-младший, Горкин Д.Ю., Рен Б. (июнь 2016 г.). «Хроматиновые домены: единица хромосомной организации» . Молекулярная клетка . 62 (5): 668–80. DOI : 10.1016 / j.molcel.2016.05.018 . PMC 5371509 . PMID 27259200 .  
  12. ^ Де Laat W, Duboule D (октябрь 2013 г. ). «Топология энхансеров развития млекопитающих и их регуляторные ландшафты». Природа . 502 (7472): 499–506. Bibcode : 2013Natur.502..499D . DOI : 10,1038 / природа12753 . PMID 24153303 . S2CID 4468533 .  
  13. ^ а б Сабо К., Бантиньи Ф., Кавалли Г. (апрель 2019 г.). «Принципы сворачивания генома в топологически связанные домены» . Наука продвигается . 5 (4): eaaw1668. Bibcode : 2019SciA .... 5.1668S . DOI : 10.1126 / sciadv.aaw1668 . PMC 6457944 . PMID 30989119 .  
  14. ^ Секстон Т., Яффе Э, Кенигсберг Э, Бантиньи Ф, Леблан Б., Хойчман М. и др. (Февраль 2012 г.). «Трехмерная складка и принципы функциональной организации генома дрозофилы» . Cell . 148 (3): 458–72. DOI : 10.1016 / j.cell.2012.01.010 . PMID 22265598 . 
  15. ^ Ван И, Сун Ф, Чжан Б., Чжан Л., Сюй Дж, Куанг Д. и др. (Октябрь 2018 г.). «3D Genome Browser: веб-браузер для визуализации трехмерной организации генома и дальнодействующих взаимодействий хроматина» . Геномная биология . 19 (1): 151. DOI : 10.1186 / s13059-018-1519-9 . PMC 6172833 . PMID 30286773 .  
  16. ^ Ян Д, Чан И, Чой Дж, Ким МС, Ли Эй Джей, Ким Х и др. (Январь 2018). «3DIV: средство просмотра и база данных 3D-генома» . Исследования нуклеиновых кислот . 46 (D1): D52 – D57. DOI : 10.1093 / NAR / gkx1017 . PMC 5753379 . PMID 29106613 .  
  17. ^ Szalaj Р, Михальский PJ, Wróblewski Р, Тан Z, Kadlof М, MAZZOCCO G, и др. (Июль 2016 г.). «3D-GNOME: интегрированный веб-сервис для структурного моделирования трехмерного генома» . Исследования нуклеиновых кислот . 44 (W1): W288-93. DOI : 10.1093 / NAR / gkw437 . PMC 4987952 . PMID 27185892 .  
  18. ^ Лю Т., Портер Дж., Чжао К. и др. TADKB: Классификация семейств и база знаний топологически связанных доменов. BMC Genomics 20, 217 (2019). https://doi.org/10.1186/s12864-019-5551-2
  19. ^ Racko D, Бенедетти F, J Dorier, Stasiak А (февраль 2018). «Транскрипционно-индуцированная суперспирализация как движущая сила экструзии петли хроматина во время образования TAD в интерфазных хромосомах» . Исследования нуклеиновых кислот . 46 (4): 1648–1660. DOI : 10.1093 / NAR / gkx1123 . PMC 5829651 . PMID 29140466 .   Материал был скопирован из этого источника, доступного по международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 .
  20. ^ Б Racko D, Бенедетти F, J Dorier, Stasiak А (январь 2019). "TADs суперспирали?" . Исследования нуклеиновых кислот . 47 (2): 521–532. DOI : 10.1093 / NAR / gky1091 . PMC 6344874 . PMID 30395328 .  
  21. ^ Racko D, F Бенедетти, Goundaroulis D, Stasiak A (октябрь 2018). «Экструзия петли хроматина и развязывание хроматина» . Полимеры . 10 (10): 1126–1137. DOI : 10,3390 / polym10101126 . PMC 6403842 . PMID 30961051 .  
  22. ^ Ганжи М, Shaltiel И.А., Bisht S, Ким Е, Kalichava А, Haering СН, Деккер С (апрель 2018). «Визуализация в реальном времени экструзии петли ДНК конденсином» . Наука . 360 (6384): 102–105. Bibcode : 2018Sci ... 360..102G . DOI : 10.1126 / science.aar7831 . PMC 6329450 . PMID 29472443 .  
  23. ^ a b Jost D, Vaillant C, Meister P (февраль 2017 г.). «Сопряжение одномерных модификаций и трехмерной ядерной организации: данные, модели и функции». Текущее мнение в клеточной биологии . 44 : 20–27. DOI : 10.1016 / j.ceb.2016.12.001 . PMID 28040646 . 
  24. Перейти ↑ Yang Y, Zhang Y, Ren B, Dixon JR, Ma J (июнь 2019). «Сравнение трехмерной организации генома у нескольких видов с использованием Phylo-HMRF» . Клеточные системы . 8 (6): 494–505.e14. DOI : 10.1016 / j.cels.2019.05.011 . PMC 6706282 . PMID 31229558 .  
  25. ↑ Marchal C, Sima J, Gilbert DM (декабрь 2019 г.). «Контроль времени репликации ДНК в трехмерном геноме». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология . 20 (12): 721–737. DOI : 10.1038 / s41580-019-0162-у . PMID 31477886 . S2CID 201714312 .  
  26. ^ Ji X, Dadon DB, Powell BE, Fan ZP, Borges-Rivera D, Shachar S и др. (Февраль 2016 г.). "Трехмерный регуляторный ландшафт хромосом плюрипотентных клеток человека" . Стволовая клетка . 18 (2): 262–75. DOI : 10.1016 / j.stem.2015.11.007 . PMC 4848748 . PMID 26686465 .  
  27. ^ Lupiáñez DG, Шпильман M, Mundlos S (апрель 2016). «Нарушение TAD: как изменения доменов хроматина приводят к заболеванию». Тенденции в генетике . 32 (4): 225–237. DOI : 10.1016 / j.tig.2016.01.003 . hdl : 11858 / 00-001M-0000-002E-1D1D-D . PMID 26862051 . 
  28. ^ Lupiáñez DG, Kraft K, Heinrich V, Krawitz P, Brancati F, Klopocki E, et al. (Май 2015 г.). «Нарушения топологических доменов хроматина вызывают патогенную перестройку взаимодействий ген-энхансер» . Cell . 161 (5): 1012–1025. DOI : 10.1016 / j.cell.2015.04.004 . PMC 4791538 . PMID 25959774 .  
  29. ^ Ангьер N (2017-01-09). «Общий дефект семьи проливает свет на геном человека» . Нью-Йорк Таймс .
  30. ↑ Franke M, Ibrahim DM, Andrey G, Schwarzer W, Heinrich V, Schöpflin R и др. (Октябрь 2016 г.). «Образование новых доменов хроматина определяет патогенность геномных дупликаций». Природа . 538 (7624): 265–269. Bibcode : 2016Natur.538..265F . DOI : 10,1038 / природа19800 . PMID 27706140 . S2CID 4463482 .  
  31. ^ Hnisz D, Weintraub AS, Day DS, Valton AL, Bak RO, Li CH, et al. (Март 2016 г.). «Активация протоонкогенов путем нарушения окрестностей хромосом» . Наука . 351 (6280): 1454–1458. Bibcode : 2016Sci ... 351.1454H . DOI : 10.1126 / science.aad9024 . PMC 4884612 . PMID 26940867 .  
  32. ^ Flavahan WA, Drier Y, Liau BB, Gillespie SM, Venteicher AS, Stemmer-Rachamimov AO и др. (Январь 2016 г.). «Дисфункция инсулятора и активация онкогенов в мутантных глиомах IDH» . Природа . 529 (7584): 110–4. Bibcode : 2016Natur.529..110F . DOI : 10,1038 / природа16490 . PMC 4831574 . PMID 26700815 .  
  33. ^ Weischenfeldt J, Dubash T, Drainas AP, Mardin BR, Chen Y, Stütz AM и др. (Январь 2017 г.). «Пан-рак анализ соматических изменений числа копий предполагает участие IRS4 и IGF2 в захвате энхансера» . Генетика природы . 49 (1): 65–74. DOI : 10.1038 / ng.3722 . PMC 5791882 . PMID 27869826 .  
  34. ^ a b Гонсалес-Сандовал А, Гассер С.М. (август 2016 г.). «О TAD и LAD: пространственный контроль над экспрессией генов». Тенденции в генетике . 32 (8): 485–495. DOI : 10.1016 / j.tig.2016.05.004 . PMID 27312344 . 
  35. ^ Ли М., Лю GH, Изписуа Бельмонте JC (июль 2012 г.). «Навигация по эпигенетическому ландшафту плюрипотентных стволовых клеток». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология . 13 (8): 524–35. DOI : 10.1038 / nrm3393 . PMID 22820889 . S2CID 22524502 .