Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Транскрипционный репрессор CTCF также известный как 11-цинковый палец белок или CCCTC-связывающий фактор представляет собой фактор транскрипции , который в организме человека кодируется CTCF ген . [5] [6] CTCF участвует во многих клеточных процессах, включая регуляцию транскрипции , инсуляторную активность, рекомбинацию V (D) J [7] и регуляцию архитектуры хроматина . [8]

Открытие [ править ]

Фактор связывания CCCTC или CTCF был первоначально обнаружен как негативный регулятор гена c-myc курицы . Было обнаружено, что этот белок связывается с тремя регулярно расположенными повторами основной последовательности CCCTC и, таким образом, был назван фактором связывания CCCTC. [9]

Функция [ править ]

Считается, что основная роль CTCF заключается в регуляции трехмерной структуры хроматина. [8] CTCF связывает вместе нити ДНК, образуя петли хроматина и прикрепляя ДНК к клеточным структурам, таким как ядерная пластинка . [10] Он также определяет границы между активной и гетерохроматической ДНК.

Поскольку трехмерная структура ДНК влияет на регуляцию генов, активность CTCF влияет на экспрессию генов. Считается, что CTCF является основной частью активности инсуляторов , последовательностей, которые блокируют взаимодействие между энхансерами и промоторами. Также было показано, что связывание CTCF способствует и подавляет экспрессию генов. Неизвестно, влияет ли CTCF на экспрессию гена исключительно за счет своей петлевой активности или у него есть какая-то другая, неизвестная активность. [8]

Наблюдаемая активность [ править ]

Было показано, что связывание CTCF имеет множество эффектов, которые перечислены ниже. В каждом случае неизвестно, вызывает ли CTCF результат напрямую или косвенно (в частности, через свою роль цикла).

Транскрипционная регуляция [ править ]

Белок CTCF играет важную роль в репрессии гена инсулиноподобного фактора роста 2 , связываясь с контрольной областью импринтинга H-19 (ICR) вместе с дифференциально-метилированной областью-1 ( DMR1 ) и MAR3 . [11] [12]

Изоляция [ править ]

Связывание элементов целевой последовательности с помощью CTCF может блокировать взаимодействие между энхансерами и промоторами, тем самым ограничивая активность энхансеров определенными функциональными доменами. Помимо действия в качестве блокирования энхансеров, CTCF может также действовать как барьер для хроматина [13] , предотвращая распространение гетерохроматиновых структур.

Регулирование архитектуры хроматина [ править ]

CTCF физически связывается с самим собой с образованием гомодимеров [14], что заставляет связанную ДНК образовывать петли. [15] CTCF также часто встречается на границах участков ДНК, связанных с ядерной пластиной . [10] Используя иммунопреципитацию хроматина (ChIP) с последующей ChIP-seq , было обнаружено, что CTCF локализуется вместе с когезином по всему геному и влияет на механизмы регуляции генов и структуру хроматина более высокого порядка. [16]В настоящее время считается, что петли ДНК образуются по механизму «выдавливания петель», в результате чего кольцо когезина активно перемещается вдоль ДНК, пока не встретится с CTCF. CTCF должен быть в правильной ориентации, чтобы остановить когезин.

Регуляция сплайсинга РНК [ править ]

Было показано, что связывание CTCF влияет на сплайсинг мРНК. [17]

Связывание ДНК [ править ]

CTCF связывается с консенсусной последовательностью CCGCGNGGNGGCAG (в нотации IUPAC ). [18] [19] Эта последовательность определяется 11 мотивами « цинковые пальцы» в ее структуре. Связывание CTCF нарушается CpG-метилированием ДНК, с которой он связывается. [20] С другой стороны, связывание CTCF может устанавливать границы распространения метилирования ДНК. [21]

CTCF связывается в среднем примерно с 55 000 сайтов ДНК в 19 различных типах клеток (12 нормальных и 7 бессмертных) и в общей сложности 77 811 различных сайтов связывания во всех 19 типах клеток. [22] Способность CTCF связываться с множеством последовательностей за счет использования различных комбинаций его цинковых пальцев принесла ему статус «поливалентного белка». [5] Было охарактеризовано более 30 000 сайтов связывания CTCF. [23] Геном человека содержит от 15 000 до 40 000 сайтов связывания CTCF в зависимости от типа клетки, что предполагает широкую роль CTCF в регуляции генов. [13] [18] [24]Кроме того, сайты связывания CTCF действуют как якоря позиционирования нуклеосом, так что при использовании для выравнивания различных геномных сигналов можно легко идентифицировать множественные фланкирующие нуклеосомы. [13] [25] С другой стороны, исследования картирования нуклеосом с высоким разрешением продемонстрировали, что различия в связывании CTCF между типами клеток могут быть приписаны различиям в расположении нуклеосом. [26] Было обнаружено, что потеря метилирования в CTCF-связывающем сайте некоторых генов связана с заболеваниями человека, включая мужское бесплодие. [19]

Белковые взаимодействия [ править ]

CTCF связывается с собой с образованием гомодимеров . [14] CTCF также взаимодействует с Y-бокс-связывающим белком 1 . [27] CTCF также совместно локализуется с когезином , который вытесняет петли хроматина, активно перемещая одну или две цепи ДНК через свою кольцевую структуру, пока не встретится с CTCF в правильной ориентации. [28] Известно также, что CTCF взаимодействует с ремоделерами хроматина, такими как Chd4 и Snf2h. [29]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000102974 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000005698 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ a b Филиппова Г. Н., Фагерли С., Кленова Е. М., Майерс С., Денер Ю., Гудвин Г., Нейман П. Е., Коллинз С. Дж., Лобаненков В. В. (июнь 1996 г.). «Исключительно консервативный репрессор транскрипции, CTCF, использует различные комбинации цинковых пальцев для связывания расходящихся промоторных последовательностей онкогенов c-myc птиц и млекопитающих» . Мол. Клетка. Биол . 16 (6): 2802–13. DOI : 10.1128 / mcb.16.6.2802 . PMC 231272 . PMID 8649389 .  
  6. ^ Рубио ED, Reiss DJ, Welcsh PL, Disteche CM, Филиппова Н., Baliga Н.С., Aebersold R, Ranish JA, Крумм A (июнь 2008). «CTCF физически связывает когезин с хроматином» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 105 (24): 8309–14. DOI : 10.1073 / pnas.0801273105 . PMC 2448833 . PMID 18550811 .  
  7. ^ Chaumeil J, Скок JA (апрель 2012). «Роль CTCF в регулировании рекомбинации V (D) J» . Curr. Opin. Иммунол . 24 (2): 153–9. DOI : 10.1016 / j.coi.2012.01.003 . PMC 3444155 . PMID 22424610 .  
  8. ^ a b c Филлипс Дж. Э., Корсес В. Г. (июнь 2009 г.). «CTCF: мастер-ткач генома» . Cell . 137 (7): 1194–211. DOI : 10.1016 / j.cell.2009.06.001 . PMC 3040116 . PMID 19563753 .  
  9. ^ Лобаненков В.В., Николас Р.Х., Адлер В.В., Патерсон Х., Кленова Е.М., Полоцкая А.В., Гудвин Г.Х. (декабрь 1990 г.). «Новый специфичный для последовательности ДНК-связывающий белок, который взаимодействует с тремя регулярно расположенными прямыми повторами CCCTC-мотива в 5'-фланкирующей последовательности гена c-myc курицы». Онкоген . 5 (12): 1743–53. PMID 2284094 . 
  10. ^ a b Гелен Л., Пейджи Л., Брассет Е., Мейлеман В., Фаза МБ, Талхаут В., Юссен Б. Х., де Кляйн А., Весселс Л., де Лаат В., ван Стенсель Б. (июнь 2008 г.). «Доменная организация хромосом человека, выявленная путем картирования ядерных взаимодействий ламины». Природа . 453 (7197): 948–51. DOI : 10,1038 / природа06947 . PMID 18463634 . S2CID 4429401 .  
  11. ^ Олссон R, R Renkawitz, Lobanenkov В (2001). «CTCF - уникальный универсальный регулятор транскрипции, связанный с эпигенетикой и болезнями». Тенденции Genet . 17 (9): 520–7. DOI : 10.1016 / S0168-9525 (01) 02366-6 . PMID 11525835 . 
  12. ^ Dunn KL, Дэви JR (2003). «Многие роли регулятора транскрипции CTCF». Биохим. Cell Biol . 81 (3): 161–7. DOI : 10.1139 / o03-052 . PMID 12897849 . 
  13. ^ a b c Cuddapah S, Jothi R, Schones DE, Roh TY, Cui K, Zhao K (2009). «Глобальный анализ связывающего инсулятор белка CTCF в областях барьера хроматина показывает разграничение активных и репрессивных доменов» . Genome Res . 19 (1): 24–32. DOI : 10.1101 / gr.082800.108 . PMC 2612964 . PMID 19056695 .  
  14. ^ a b Yusufzai TM, Tagami H, Nakatani Y, Felsenfeld G (январь 2004 г.). «CTCF связывает инсулятор с субядерными участками, предполагая общие механизмы инсулятора у разных видов». Мол. Cell . 13 (2): 291–8. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (04) 00029-2 . PMID 14759373 . 
  15. Перейти ↑ Hou C, Zhao H, Tanimoto K, Dean A (декабрь 2008 г.). «CTCF-зависимое блокирование энхансера путем образования альтернативной петли хроматина» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 105 (51): 20398–403. DOI : 10.1073 / pnas.0808506106 . PMC 2629272 . PMID 19074263 .  
  16. Ли Б.К., Айер В.Р. (сентябрь 2012 г.). «Полногеномные исследования фактора связывания CCCTC (CTCF) и когезина дают представление о структуре и регуляции хроматина» . J. Biol. Chem . 287 (37): 30906–13. DOI : 10.1074 / jbc.R111.324962 . PMC 3438923 . PMID 22952237 .  
  17. ^ Шукла S, Кавакский Е, Грегори М, Imashimizu М, Shutinoski В, Кашлев М, Oberdoerffer Р, Р Сандберг, Oberdoerffer S (ноябрь 2011 года). «CTCF-промотированная РНК-полимераза II с паузой связывает метилирование ДНК со сплайсингом» . Природа . 479 (7371): 74–9. DOI : 10,1038 / природа10442 . PMC 7398428 . PMID 21964334 .  
  18. ^ a b Ким TH, Абдуллаев З.К., Смит А.Д., Чинг К.А., Лукинов Д.И., Грин Р.Д., Чжан М.К., Лобаненков В.В., Рен Б. (март 2007 г.). «Анализ сайтов связывания белка инсулятора позвоночных CTCF в геноме человека» . Cell . 128 (6): 1231–45. DOI : 10.1016 / j.cell.2006.12.048 . PMC 2572726 . PMID 17382889 .  
  19. ^ a b Rotondo JC, Selvatici R, Di Domenico M, Marci R, Vesce F, Tognon M, Martini F (сентябрь 2013 г.). «Потеря метилирования импринтированного гена H19 коррелирует с гиперметилированием промотора гена метилентетрагидрофолатредуктазы в образцах спермы от бесплодных мужчин» . Эпигенетика . 8 (9): 990–7. DOI : 10.4161 / epi.25798 . PMC 3883776 . PMID 23975186 .  
  20. ^ Bell AC, Felsenfeld G (май 2000). «Метилирование CTCF-зависимой границы контролирует импринтированную экспрессию гена Igf2». Природа . 405 (6785): 482–5. DOI : 10.1038 / 35013100 . PMID 10839546 . S2CID 4387329 .  
  21. ^ Wiehle L, Thorn GJ, Раддац G, Clarkson CT, Rippe K, Łyko F, Breiling A, Teif VB (май 2019). «Деметилирование ДНК в эмбриональных стволовых клетках контролирует CTCF-зависимые границы хроматина» . Геномные исследования . 29 (5): 750–61. DOI : 10.1101 / gr.239707.118 . PMC 6499307 . PMID 30948436 .  
  22. ^ Ван Н, Maurano МТ, Цюй Н, Варлей К.Е., Герц Дж, Паули Ж, Ли К, Канфилд Т, Уивер М, Сандстром R, Турман RE, Каул Р, Майерс Р. М., Stamatoyannopoulos JA (сентябрь 2012). «Широко распространенная пластичность в использовании CTCF связана с метилированием ДНК» . Genome Res . 22 (9): 1680–8. DOI : 10.1101 / gr.136101.111 . PMC 3431485 . PMID 22955980 .  
  23. Перейти ↑ Bao L, Zhou M, Cui Y (январь 2008 г.). «CTCFBSDB: база данных сайтов связывания CTCF для характеристики геномных инсуляторов позвоночных» . Nucleic Acids Res . 36 (выпуск базы данных): D83–7. DOI : 10.1093 / NAR / gkm875 . PMC 2238977 . PMID 17981843 .  
  24. ^ Се Х, Миккельсен Т.С., Gnirke А, Линдблад-Тох К, М Kellis, Ландер ES (2007). «Систематическое открытие регуляторных мотивов в консервативных областях генома человека, включая тысячи сайтов инсуляторов CTCF» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 104 (17): 7145–50. DOI : 10.1073 / pnas.0701811104 . PMC 1852749 . PMID 17442748 .  
  25. Fu Y, Sinha M, Peterson CL, Weng Z (2008). «Белок, связывающий инсулятор, CTCF позиционирует 20 нуклеосом вокруг своих сайтов связывания в геноме человека» . PLOS Genetics . 4 (7): e1000138. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1000138 . PMC 2453330 . PMID 18654629 .  
  26. ^ Teif В.Б., Вайнштейн Y, Кодрон-Herger М, Mallm ДП, Marth С, Höfer Т, Rippe К (2012). «Позиционирование нуклеосом по всему геному во время развития эмбриональных стволовых клеток». Nat Struct Mol Biol . 19 (11): 1185–92. DOI : 10.1038 / nsmb.2419 . PMID 23085715 . S2CID 34509771 .  
  27. Чернухин И.В., Шамсуддин С., Робинсон А.Ф., Карне А.Ф., Пол А., Эль-Кади А.И., Лобаненков В.В., Кленова Е.М. (сентябрь 2000 г.). «Физическое и функциональное взаимодействие между двумя плюрипотентными белками, Y-боксом, ДНК / РНК-связывающим фактором, YB-1, и многовалентным фактором цинкового пальца, CTCF» . J. Biol. Chem . 275 (38): 29915–21. DOI : 10.1074 / jbc.M001538200 . PMID 10906122 . 
  28. ^ Kagey MH, Newman JJ, Bilodeau S, Y Zhan, Орландо Д. ван Berkum NL, Ebmeier CC, Гуссенс J, Рал PB, Levine SS, Taatjes DJ, Dekker J, Young RA (сентябрь 2010). «Медиатор и когезин связывают экспрессию генов и архитектуру хроматина» . Природа . 467 (7314): 430–5. DOI : 10,1038 / природа09380 . PMC 2953795 . PMID 20720539 .  
  29. ^ Clarkson CT, Deeks EA, Samarista R, Mamayusupova H, Журкин В.Б., Тейф В.Б. (сентябрь 2019 г.). «CTCF-зависимые границы хроматина, образованные асимметричными массивами нуклеосом с уменьшенной длиной линкера» . Исследования нуклеиновых кислот . 47 (21): 11181–11196. DOI : 10.1093 / NAR / gkz908 . PMC 6868436 . PMID 31665434 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Олссон Р., Ренкавиц Р., Лобаненков В. (2001). «CTCF - уникальный универсальный регулятор транскрипции, связанный с эпигенетикой и болезнями». Тенденции Genet . 17 (9): 520–7. DOI : 10.1016 / S0168-9525 (01) 02366-6 . PMID  11525835 .
  • Кленова Е.М., Морс ХК, Олссон Р., Лобаненков В.В. (2003). «Новое семейство генов BORIS + CTCF однозначно участвует в эпигенетике нормальной биологии и рака». Семин. Cancer Biol . 12 (5): 399–414. DOI : 10.1016 / S1044-579X (02) 00060-3 . PMID  12191639 .
  • Кун Э.Дж., Гейер П.К. (2004). «Геномные изоляторы: связывающие свойства с механизмом». Curr. Opin. Cell Biol . 15 (3): 259–65. DOI : 10.1016 / S0955-0674 (03) 00039-5 . PMID  12787766 .
  • Ресиллас-Тарга Ф., Де ла Роса-Веласкес И.А., Сото-Рейес Э., Бенитес-Брибеска Л. (2007). «Эпигенетические границы промоторов генов-супрессоров опухолей: соединение CTCF и его роль в канцерогенезе» . J. Cell. Мол. Med . 10 (3): 554–68. DOI : 10.1111 / j.1582-4934.2006.tb00420.x . PMC  3933142 . PMID  16989720 .
  • Востров А.А., Quitschke WW (1998). «Белок цинкового пальца CTCF связывается с доменом APBbeta промотора-предшественника амилоидного бета-белка. Доказательства его роли в активации транскрипции» . J. Biol. Chem . 272 (52): 33353–9. DOI : 10.1074 / jbc.272.52.33353 . PMID  9407128 .
  • Филиппова Г.Н., Линдблом А., Мейнке Л.Дж., Кленова Е.М., Нейман П.Е., Коллинз С.Дж., Доггетт Н.А., Лобаненков В.В. (1998). «Широко экспрессируемый фактор транскрипции с множественной специфичностью последовательностей ДНК, CTCF, локализован в сегменте хромосомы 16q22.1 в одной из самых маленьких областей перекрытия для общих делеций при раке груди и простаты». Гены Хромосомы Рак . 22 (1): 26–36. DOI : 10.1002 / (SICI) 1098-2264 (199805) 22: 1 <26 :: AID-GCC4> 3.0.CO; 2-9 . PMID  9591631 .
  • Bell AC, West AG, Felsenfeld G (1999). «Белок CTCF необходим для блокирования энхансера активности инсуляторов позвоночных». Cell . 98 (3): 387–96. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81967-4 . PMID  10458613 . S2CID  18266832 .
  • Перес-Хусте Г., Гарсия-Силва С., Аранда А. (2000). «Элемент в области, ответственной за преждевременное прекращение транскрипции, опосредует подавление экспрессии гена c-myc гормоном щитовидной железы в клетках нейробластомы» . J. Biol. Chem . 275 (2): 1307–14. DOI : 10.1074 / jbc.275.2.1307 . PMID  10625678 .
  • Лутц М., Берк Л.Дж., Баррето Г., Гоеман Ф., Греб Х., Арнольд Р., Шультейс Х., Брем А., Кузаридес Т., Лобаненков В., Ренкавиц Р. (2000). «Репрессия транскрипции инсуляторным белком CTCF включает гистоновые деацетилазы» . Nucleic Acids Res . 28 (8): 1707–13. DOI : 10.1093 / нар / 28.8.1707 . PMC  102824 . PMID  10734189 .
  • Bell AC, Felsenfeld G (2000). «Метилирование CTCF-зависимой границы контролирует импринтированную экспрессию гена Igf2». Природа . 405 (6785): 482–5. DOI : 10.1038 / 35013100 . PMID  10839546 . S2CID  4387329 .
  • Hark AT, Schoenherr CJ, Katz DJ, Ingram RS, Levorse JM, Tilghman SM (2000). «CTCF опосредует чувствительную к метилированию активность по блокированию энхансеров в локусе H19 / Igf2». Природа . 405 (6785): 486–9. DOI : 10.1038 / 35013106 . PMID  10839547 . S2CID  4421547 .
  • Чернухин И.В., Шамсуддин С., Робинсон А.Ф., Карне А.Ф., Пауль А., Эль-Кады А.И., Лобаненков В.В., Кленова Е.М. (2000). «Физическое и функциональное взаимодействие между двумя плюрипотентными белками, Y-боксом, ДНК / РНК-связывающим фактором, YB-1, и многовалентным фактором цинкового пальца, CTCF» . J. Biol. Chem . 275 (38): 29915–21. DOI : 10.1074 / jbc.M001538200 . PMID  10906122 .
  • Чао В., Хюинь К.Д., Спенсер Р.Дж., Дэвидоу Л.С., Ли Дж.Т. (2002). «CTCF, потенциальный транс-действующий фактор для выбора X-инактивации». Наука . 295 (5553): 345–7. DOI : 10.1126 / science.1065982 . PMID  11743158 . S2CID  27442721 .
  • Dintilhac A, Bernués J (2002). «HMGB1 взаимодействует со многими очевидно неродственными белками, распознавая короткие аминокислотные последовательности» (PDF) . J. Biol. Chem . 277 (9): 7021–8. DOI : 10.1074 / jbc.M108417200 . PMID  11748221 . S2CID  39560486 .
  • Филиппова Г.Н., Ци К.Ф., Ульмер Дж. Э., Мур Дж. М., Уорд М. Д., Ху Ю. Дж., Лукинов Д. И., Пугачева Е. М., Кленова Е. М., Гранди П. Е., Фейнберг А. П., Клетон-Янсен А. М., Морланд Е. В., Корнелисс К. Дж., Сузуки Х., Комия А., Линдблом А, Дорион-Бонне Ф, Нейман П.Е., Морс ХК, Коллинз С.Дж., Лобаненков В.В. (2002). «Связанные с опухолью мутации цинкового пальца в факторе транскрипции CTCF избирательно изменяют специфичность связывания ДНК». Cancer Res . 62 (1): 48–52. PMID  11782357 .
  • Кандури М., Кандури С., Мариано П., Востров А.А., Кичке В., Лобаненков В., Олссон Р. (2002). «Множественные сайты позиционирования нуклеосом регулируют CTCF-опосредованную инсуляторную функцию области контроля импринтинга H19» . Мол. Клетка. Биол . 22 (10): 3339–44. DOI : 10.1128 / MCB.22.10.3339-3344.2002 . PMC  133793 . PMID  11971967 .
  • Фаррелл CM, West AG, Felsenfeld G (2002). «Консервативные элементы инсулятора CTCF фланкируют локусы бета-глобина мыши и человека» . Мол. Клетка. Биол . 22 (11): 3820–31. DOI : 10.1128 / MCB.22.11.3820-3831.2002 . PMC  133827 . PMID  11997516 .

Внешние ссылки [ править ]

  • CCCTC-binding + factor в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • FactorBook CTCF
  • Расположение генома человека CTCF и страница сведений о гене CTCF в браузере генома UCSC .
  • https://www.ctcfcommunity.org Группа для семей, затронутых мутациями CTCF