• составной компонент мембраны • мембрана эндоплазматического ретикулума • мембрана • внутриклеточная мембраносвязанная органелла • интегральный компонент плазматической мембраны • цитохромный комплекс • шаперонный комплекс эндоплазматического ретикулума • эндоплазматический ретикулум
Биологический процесс
• стероидный метаболический процесс • ответ на органические циклические соединения • клеточный ответ на этанол • метаболический процесс эстрогена • ответ на нутриент • отрицательная регуляция процесса метаболизма стероидов • конъюгация билирубина • ответ на стероидный гормон • ответ на глюкокортикоид • метаболический процесс ретиноевой кислоты • отрицательная регуляция глюкуронизации клеток • ответ на органическое вещество • ответ на липополисахарид • клеточный ответ на гормональный стимул • катаболический процесс гема • клеточный ответ на глюкокортикоидный стимул • острофазовый ответ • гетероциклический метаболический процесс • регенерация органов животных • метаболический процесс лекарственного средства • реакция на голодание • метаболический процесс флавонов • развитие печени • метаболизм • негативная регуляция активности глюкуронозилтрансферазы • реакция на этанол • негативная регуляция метаболический процесс жирных кислот • реакция на лекарство • бифенильный катаболический процесс • клеточный ответ на стимул эстрадиола • флавоноид глюкуронирование • сотовая глюкуронирование • ксенобиотиков глюкуронирование • клеточный ответ на стимул ксенобиотиков • GO: 0048553 негативная регуляция каталитической активности
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность
Человек
Мышь
Entrez
54658
394436
Ансамбль
ENSG00000241635
ENSMUSG00000089960
UniProt
P22309
Q63886
RefSeq (мРНК)
NM_000463
NM_201645
RefSeq (белок)
NP_000454
NP_964007
Расположение (UCSC)
Chr 2: 233,76 - 233,77 Мб
Chr 1: 88.21 - 88.22 Мб
PubMed поиск
[3]
[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
Просмотр / редактирование мыши
УДФ-глюкуронозилтрансферазы 1-1 также известный как UGT-1А представляет собой фермент , который у человека кодируется UGT1A1 гена . [5] [6]
UGT-1A - это уридиндифосфатглюкуронозилтрансфераза (UDP-глюкуронозилтрансфераза, UDPGT), фермент пути глюкуронизации, который превращает небольшие липофильные (жирорастворимые) молекулы, такие как стероиды , билирубин , гормоны и лекарственные препараты , в водорастворимые, экскретируемые. метаболиты . [7]
СОДЕРЖАНИЕ
1 Джин
2 Клиническое значение
3 Фармакогенетика
4 Интерактивная карта проезда
5 См. Также
6 Ссылки
7 Дальнейшее чтение
8 Внешние ссылки
Джин [ править ]
Ген UGT1A1 является частью сложного локуса , кодирующего несколько UDP-глюкуронозилтрансфераз. Локус включает тринадцать уникальных альтернативных первых экзонов, за которыми следуют четыре общих экзона. Четыре альтернативных первых экзона считаются псевдогенами . Каждый из оставшихся девяти 5'- экзонов может быть сплайсирован с четырьмя общими экзонами, что дает девять белков с разными N-концами и идентичными C-концами. Каждый первый экзон кодирует сайт связывания субстрата и регулируется собственным промотором . [7] Было описано более 100 генетических вариантов в гене UGT1A1, некоторые из которых придают повышенную, пониженную или неактивную ферментативную активность. ВНоменклатурный комитет UGT составил список этих вариантов, назвав каждый символом *, за которым следует номер.
Клиническое значение [ править ]
Мутации в этом гене вызывают серьезные проблемы с метаболизмом билирубина; каждый синдром может быть вызван одной или несколькими мутациями, поэтому они различаются в основном по симптомам, а не по конкретным мутациям: [8]
Синдром Гилберта (ГС) может быть вызвана различными генетических изменений, но в кавказской и афро-американского населения, это наиболее часто связано с UGT1A1 * 28 аллеля ( rs8175347 ), A гомозиготными 2- п.н. вставки ( Т ) мутации от ТАТА коробки области промотора из UGT1A1 гена. [8] [9] [10] Этот полиморфизм нарушает правильную транскрипцию гена UGT1A1 , что приводит к снижению транскрипционной активности UGT1A1.примерно на 70%; в результате сниженная активность фермента приводит к гипербилирубинемии, характерной для GS. [8] [9] [11] Полиморфизм * 28 встречается с частотой 26-31% у кавказцев и 42-56% афроамериканцев. [12] Около 10-15% этих популяций гомозиготны по аллелю * 28, но только у 5% действительно развивается UGT1A1-ассоциированная гипербилирубинемия , поэтому кажется, что эта мутация сама по себе может быть необходимым, но недостаточным фактором в GS, возможно, действующим в сочетании с другими мутациями UGT1A1 для увеличения шансов развития GS. [8] [9] В популяциях жителей азиатских и тихоокеанских островов, UGT1A1* 28 встречается гораздо реже, с частотой примерно 9–16% среди азиатского населения и 4% жителей островов Тихого океана. [12] [13] В этих популяциях синдром Гилберта чаще возникает из-за миссенс-мутаций в кодирующей области гена, такой как UGT1A1 * 6 ( замена глицина на аргинин в положении 71 (G71R); rs4148323 ) [8] [ 9] Специальный усилитель реакции на фенобарбитал.модуль области NR3 (gtPBREM NR3) помогает увеличить выработку фермента UDPGT, что сделало бы концептуально возможным медицинский контроль уровня билирубина, хотя это редко бывает необходимо, особенно у взрослых (обычно уровень общего билирубина в сыворотке крови у пациентов с синдромом Гилберта варьируется от От 1 до 6 мг / дл). [8] [9]
Синдром Криглера – Наджара, тип I связан с мутациями, которые приводят к полному отсутствию нормального фермента UGT1A1, что вызывает тяжелую гипербилирубинемию с уровнями общего билирубина в сыворотке от 20 до 45 мг / дл. Лечение фенобарбиталом не помогает снизить уровень билирубина, потому что оно только увеличивает количество мутировавшего фермента UGT1A1, который все еще не может катализировать глюкуронизацию билирубина, что, с другой стороны, делает лечение фенобарбиталом диагностически значимым. [8] [14]
Синдром Криглера – Наджара, тип II , связан с другими мутациями, которые приводят к снижению активности мутировавшего фермента UGT1A1, что вызывает гипербилирубинемию с уровнями общего билирубина в сыворотке от 6 до 20 мг / дл. В этом случае лечение фенобарбиталом помогает снизить уровень билирубина более чем на 30%. [8] [15]
Гипербилирубинемия , семейная преходящая неонатальная болезнь (также называемая желтухой грудного вскармливания ) связана с мутациями, которые сами по себе не приводят к повышению уровня билирубина у пациенток, но у их детей при грудном вскармливании развивается гипербилирубинемия от легкой до тяжелой, получая стероидные вещества (с молоком). ингибирование глюкуронизации неконъюгированного билирубина, что может привести к желтухе и даже ядерной желтухе . [8] [16]
Фармакогенетика [ править ]
Генетические вариации в гене UGT1A1 также были связаны с развитием определенных лекарственных препаратов . UGT1A1 * 28 вариант , тот же аллель за многие случаи синдрома Жильбера . UGT1A1 * 28 было связано с повышенным риском нейтропении и диареи у пациентов , получающих химиотерапевтического препарата иринотекана [17] [18] из - за недостаточной Выделяют активный метаболит SN-38, который в первую очередь подвергается глюкуронидацию в печени. [19] США пищевых продуктов и медикаментоврекомендует на этикетке препарата иринотекан, чтобы пациенты с генотипом * 28 / * 28 получали более низкую начальную дозу препарата. [19] [20] Аллель * 28 также показал связь с повышенным риском развития диареи у пациентов, получающих иринотекан . [17] [18] UGT1A1 * 6 вариант , более распространен в азиатских популяциях , чем * 28 варианта , также показаны ассоциации с развитием иринотекана токсичностью. Пациенты , которые являются гетерозиготными или гомозиготными для * 6 аллелимогут иметь более высокий риск развития нейтропении и диареи по сравнению с теми , с UGT1A1 * 1 / * 1 генотипом . [17] [18]
Интерактивная карта проезда [ править ]
Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи. [§ 1]
^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: "IrinotecanPathway_WP46359" .
См. Также [ править ]
Глюкуронозилтрансфераза
Синдром Люси-Дрисколла
Желтуха новорожденных
Фармакогеномика рака
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000241635 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000089960 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
↑ Mackenzie PI, Owens IS, Burchell B, Bock KW, Bairoch A, Bélanger A, Fournel-Gigleux S, Green M, Hum DW, Iyanagi T, Lancet D, Louisot P, Magdalou J, Chowdhury JR, Ritter JK, Schachter H , Tephly TR, Tipton KF, Nebert DW (август 1997 г.). «Суперсемейство гена гликозилтрансферазы UDP: рекомендуемое обновление номенклатуры на основе эволюционного расхождения». Фармакогенетика . 7 (4): 255–69. DOI : 10.1097 / 00008571-199708000-00001 . PMID 9295054 .
↑ Strassburg CP, Manns MP, Tukey RH (апрель 1998 г.). «Экспрессия локуса UDP-глюкуронозилтрансферазы 1A в толстой кишке человека. Идентификация и характеристика нового внепеченочного UGT1A8» . J. Biol. Chem . 273 (15): 8719–26. DOI : 10.1074 / jbc.273.15.8719 . PMID 9535849 .
^ a b «Ген Entrez: UGT1A1 UDP-глюкуронозилтрансфераза 1 семейство, полипептид A1» .
^ a b c d e f g h i Онлайн-менделевское наследование у человека (OMIM): семейство UDP-гликозилтрансфераз 1, полипептид A1; УГТ1А1 - 191740 г.
^ a b c d e Онлайн-Менделирующее наследование в человеке (OMIM): синдром Гилберта - 143500
^ Бойтлера E, Gelbart T, Демина A (июль 1998). «Расовая изменчивость промотора UDP-глюкуронозилтрансферазы 1 (UGT1A1): сбалансированный полиморфизм для регуляции метаболизма билирубина?» . Proc Natl Acad Sci USA . 95 (14): 8170–4. Bibcode : 1998PNAS ... 95.8170B . DOI : 10.1073 / pnas.95.14.8170 . PMC 20948 . PMID 9653159 .
^ Тьюки RH, Strassburg CP, Mackenzie PI (сентябрь 2002). «Фармакогеномика UDP-глюкуронозилтрансфераз человека и токсичность иринотекана». Mol Pharmacol . 62 (3): 446–50. DOI : 10,1124 / mol.62.3.446 . PMID 12181419 .
^ a b Барбарино JM, Хайдар CE, Кляйн TE, Альтман РБ (март 2014). «Резюме PharmGKB: очень важная информация о фармакогене для UGT1A1» . Pharmacogenet Genomics . 24 (3): 177–83. DOI : 10.1097 / FPC.0000000000000024 . PMC 4091838 . PMID 24492252 .
^ AlFadhli S, Al-Джафер Н, Хади М, Аль-Мутаиря М, Низы Р (октябрь 2013 г. ). «Влияние полиморфизма промотора UGT1A1 на развитие гипербилирубинемии и холелитиаза у пациентов с гемоглобинопатией» . PLOS ONE . 8 (10): e77681. Bibcode : 2013PLoSO ... 877681A . DOI : 10.1371 / journal.pone.0077681 . PMC 3813713 . PMID 24204915 .
^ Интернет Менделирующее наследование в человеке (OMIM): синдром Криглера-Наджара, тип I - 218800
^ Интернет Менделирующее наследование в человеке (OMIM): синдром Криглера-Наджара, тип II - 606785
^ Интернет Менделирующее наследование в человеке (OMIM): гипербилирубинемия, преходящая семейная неонатальная - 237900
^ a b c Марш С., Хоскинс Дж. М. (июль 2010 г.). «Фармакогеномика иринотекана» . Фармакогеномика . 11 (7): 1003–10. DOI : 10,2217 / pgs.10.95 . PMC 2927346 . PMID 20602618 .
^ a b c Барбарино JM, Хайдар CE, Кляйн TE, Альтман РБ (март 2014 г.). «Резюме PharmGKB: очень важная информация о фармакогене для UGT1A1» . Фармакогенетика и геномика . 24 (3): 177–83. DOI : 10.1097 / fpc.0000000000000024 . PMC 4091838 . PMID 24492252 .
^ a b Яу, Тунг Он (октябрь 2019 г.). «Прецизионное лечение колоректального рака: настоящее и будущее» . JGH open: журнал открытого доступа по гастроэнтерологии и гепатологии . 3 (5): 361–369. DOI : 10.1002 / jgh3.12153 . ISSN 2397-9070 . PMC 6788378 . PMID 31633039 .
^ «Этикетка препарата КАМПТОСАР (раствор иринотекана гидрохлорида для инъекций)» . DailyMed . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 5 января 2015 года .
Кадакол А., Гош СС, Саппал Б.С., Шарма Дж., Чоудхури-младший, Чоудхури Н.Р. (2000). «Генетические поражения билирубин-уридин-дифосфоглюкуронат-глюкуронозилтрансферазы (UGT1A1), вызывающие синдромы Криглера-Наджара и Гилберта: корреляция генотипа с фенотипом». Гм. Мутат . 16 (4): 297–306. DOI : 10.1002 / 1098-1004 (200010) 16: 4 <297 :: AID-HUMU2> 3.0.CO; 2-Z . PMID 11013440 .
King CD, Rios GR, Green MD, Tephly TR (2001). «УДФ-глюкуронозилтрансферазы». Curr. Drug Metab . 1 (2): 143–61. DOI : 10.2174 / 1389200003339171 . PMID 11465080 .
Bosma PJ (2003). «Наследственные нарушения обмена билирубина». J. Hepatol . 38 (1): 107–17. DOI : 10.1016 / S0168-8278 (02) 00359-8 . PMID 12480568 .
Innocenti F, Ratain MJ (2003). «Лечение иринотеканом у онкологических больных с полиморфизмом UGT1A1». Онкология (Уиллистон-Парк, штат Нью-Йорк) . 17 (5 Suppl 5): 52–5. PMID 12800608 .
Ли В., Локхарт А.С., Ким Р.Б., Ротенберг М.Л. (2005). «Фармакогеномика рака: мощные инструменты в химиотерапии рака и разработке лекарств». Онколог . 10 (2): 104–11. DOI : 10.1634 / теонколог.10-2-104 . PMID 15709212 .
Наварро С.Л., Петерсон С., Чен С., Макар К.В., Шварц И., Кинг И.Б., Ли С.С., Ли Л., Кестин М., Лампе Дж. В. (2009). «Кормление крестоцветными овощами изменяет активность UGT1A1: диета и генотип-зависимые изменения сывороточного билирубина в контролируемом исследовании» . Рак Пред. Res . 2 (4): 345–52. DOI : 10.1158 / 1940-6207.CAPR-08-0178 . PMC 2666928 . PMID 19336732 .
Барбарино Дж. М., Хайдар CE, Кляйн Т. Э., Альтман РБ (март 2014 г.). «Резюме PharmGKB: очень важная информация о фармакогене для UGT1A1» . Pharmacogenet Genomics . 24 (3): 177–83. DOI : 10.1097 / FPC.0000000000000024 . PMC 4091838 . PMID 24492252 .
Внешние ссылки [ править ]
Белок UGT1A1 +, + человек в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
