Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

БЫЛ
Протеин PBB WAS image.jpg
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

1CEE , 1EJ5 , 1T84 , 2A3Z , 2K42 , 2OT0

Идентификаторы
ПсевдонимыWAS , SCNX, THC, THC1, WASPA, WASp, IMD2, синдром Вискотта-Олдрича, фактор, способствующий нуклеации актина WASP
Внешние идентификаторыOMIM : 300392 MGI : 105059 HomoloGene : 30970 GeneCards : WAS
Расположение гена ( человек )
Х-хромосома (человек)
Chr.Х-хромосома (человека) [1]
Х-хромосома (человек)
Геномное местоположение для WAS
Геномное местоположение для WAS
ГруппаXp11.23Начинать48 676 596 п.н. [1]
Конец48 691 427 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Х-хромосома (мышь)
Chr.Х-хромосома (мышь) [2]
Х-хромосома (мышь)
Геномное местоположение для WAS
Геномное местоположение для WAS
ГруппаX A1.1 | X 3.65 смНачинать8 081 453 п.н. [2]
Конец8 090 498 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК


Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• Связывание фосфолипазы
• Активность регулятора GTPазы GO: 0005083
• Связывание домена SH3
• Связывание с белком GO: 0001948
• Идентичное связывание с белком
• Связывание с актином
• Связывание с протеинкиназой
• Связывание с небольшой GTPase
• Связывание с Rac GTPase
• Связывание с актиновыми филаментами
Сотовый компонент• цитоплазма
• межклеточное соединение
• везикулярная мембрана
• актиновый цитоскелет
• внеклеточная экзосома
• цитоскелет
• цитозоль
• актиновая нить
• клеточное ядро
• актиновый кортикальный пластырь
• место двухцепочечного разрыва
• фагоцитарный пузырь
Биологический процесс• реакция защиты
• сигнализация Fc-гамма - рецептор путь участвует в фагоцитозе
• актина организации нитей
• отрицательное регулирование клеточной подвижности
• свертывания крови
• положительное регулирование Arp2 / 3-опосредованный актин зарождение
• нитей актина на основе движение
• эндосом транспорт
• актин нити полимеризация
• регуляция процессинга и презентации Т-клеточного антигена
• иммунный ответ
• развитие эпидермиса
• полимеризация или деполимеризация актина
• сигнальный путь рецептора Т-клеток
• Активация Т-клеток
• GO: 0048552 регуляция каталитической активности
• Передача сигнала Rho-белка
• регуляция полимеризации или деполимеризации актина
• регуляция сборки ламеллиподиума
• передача сигнала белка Cdc42
• регуляция сборки стрессовых волокон
• негативная регуляция сборки стрессовых волокон
• актиновый кортикальный пластырь сборка
• эндоцитоз
• положительная регуляция транскрипции с РНК - полимеразы II промотор
• позитивное регулирование актина нуклеации
• локализации актина корковой патч
• сборка макромолекулярного комплекса
• клеточный ответ на гамма-интерферон
• положительная регуляция репарации двухцепочечных разрывов посредством гомологичной рекомбинации
• регуляция репарации двухцепочечных разрывов посредством негомологичного соединения концов
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

7454

22376

Ансамбль

ENSG00000015285

ENSMUSG00000031165

UniProt

P42768

P70315

RefSeq (мРНК)

NM_000377

NM_009515

RefSeq (белок)

NP_000368
NP_000368.1

NP_033541

Расположение (UCSC)Chr X: 48,68 - 48,69 МбChr X: 8.08 - 8.09 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Белок СВО синдрома ( осы ) представляет собой 502- аминокислота , белок , экспрессируемый в клетках кроветворной системы , которые в организме человека , кодируемый WAS гена . В неактивном состоянии WASp существует в аутоингибированной конформации с последовательностями рядом с его С-концом, связывающимися с областью рядом с его N-концом . Его активация зависит от действия CDC42 и PIP2, нарушающих это взаимодействие, в результате чего белок WASp «открывается». Это обнажает домен около С-конца WASp, который связывается с комплексом Arp2 / 3 и активирует его . Активированные Arp2 / 3 зародышиновый F- актин .

WASp является членом-основателем семейства генов, которое также включает широко экспрессируемый N-WASP (нейрональный белок синдрома Вискотта – Олдрича), SCAR / WAVE1 , WASH , WHAMM и JMY . [5] [6] WAML (подобные WASP и MIM), WAWH (WASP без домена WH1) и WHIMP (гомология WAVE в выступах мембраны) были открыты совсем недавно. [7] [8]

Структура и функции [ править ]

Семейство белков синдрома Вискотта-Олдрича (WAS) имеет сходную доменную структуру и участвует в передаче сигналов от рецепторов на поверхности клетки к актиновому цитоскелету. Присутствие ряда различных мотивов предполагает, что они регулируются рядом различных стимулов и взаимодействуют с множеством белков. Эти белки, прямо или косвенно, связаны с небольшой GTPase CDC42, которая, как известно, регулирует образование актиновых филаментов, и с организующим комплексом цитоскелета, Arp2 / 3 .

Белки семейства WASp включают WASp, N-WASp, SCAR / WAVE, WHAMM и WASH, пять из них имеют общий C-концевой VCA (верпролин, центральный, кислый) домен, где они взаимодействуют с нуклеирующим комплексом актина (ARP2 / 3), и они различаются терминальными доменами. WASp и N-WASP являются аналогами, они содержат N-концевой домен EVH1, C-концевой домен VCA и центральные домены B и GBD (GTP-связывающий домен). WASp экспрессируется исключительно в гемопоэтических клетках, а WASp нейронов (N-WASp) экспрессируется повсеместно. N-WASp содержит область вывода и область управления, которые необходимы для его регуляции. Область вывода называется доменом VVCA. Он расположен ближе к С-концевому концу белка и содержит четыре мотива: два мотива гомологии верпролина (VV) связывают мономеры актина и доставляют их к Arp2 / 3;центральный домен (C) когда-то считался связывающим cofilin, но теперь считается, что он усиливает взаимодействия между V-доменами и мономерами актина, а также взаимодействие между A-доменом и Arp2 / 3; а кислотный мотив (А) связывает Arp2 / 3.[9] Изолированно, область VCA является конститутивно активной. Однако в полноразмерном N-WASp контрольная область подавляет активность домена VCA. Контрольная область расположена на N-конце N-WASp. [10] Контрольная область содержит CDC42-связывающий домен (GBP) и PIP2-связывающий домен (B), оба из которых имеют решающее значение для правильной регуляции N-WASp. [10] Совместное связывание CDC42 и PIP2 снимает аутоингибирование N-WASp, заставляя Arp2 / 3 проводить полимеризацию актина. [10] WASp взаимодействующий белок (WIP) взаимодействует с N-концевым доменом WASp (WH1), предотвращая его деградацию и стабилизируя его аутоингибиторную конформацию.

В отсутствие CDC42 и PIP2 N-WASp находится в неактивной заблокированной конформации. [10] Совместное связывание как CDC42, так и PIP2 снимает аутоингибирование. Кооперативное связывание CDC42 и PIP2 термодинамически благоприятно; связывание одного усиливает связывание другого. [10] CDC42 и PIP2 локализуют комплекс N-WASp-Arp2 / 3 на плазматической мембране. Эта локализация гарантирует, что полимеры актина будут способны проталкивать плазматическую мембрану и образовывать филоподий, необходимый для подвижности клеток. [11]

WASp необходим для различных функций миелоидных и лимфоидных иммунных клеток. Многие из них, такие как фагоцитоз и образование подосом, связаны с его ролью в регуляции полимеризации актиновых филаментов. Другие функции WASP зависят от его активности в качестве каркасного белка для сборки эффективных сигнальных комплексов ниже антигенного рецептора или взаимодействия с интегрином. [12] В частности, в NK-клетках он участвует в образовании синапсов и поляризации перфорина в иммунном синапсе для цитотоксичности NK-клеток. Когда WASp отсутствует или мутировали Т-клетки и В-клетки, также нарушается формирование иммунного синапса и нижестоящая передача сигналов TCR / BCR.

Клиническое значение [ править ]

Синдром Вискотта – Олдрича - редкое наследственное, Х-сцепленное, рецессивное заболевание, характеризующееся нарушением регуляции иммунитета и микротромбоцитопенией , и вызывается мутациями в гене WASp . Продукт гена WASp представляет собой цитоплазматический белок, экспрессирующийся исключительно в гематопоэтических клетках, которые обнаруживают нарушения передачи сигналов и цитоскелета у пациентов с WAS. Был описан вариант транскрипта, возникающий в результате использования альтернативного промотора и содержащий другую последовательность 5 'UTR, но его полноразмерная природа неизвестна. [13]

WASp является продуктом WASp , и мутации в WASp могут привести к синдрому Вискотта – Олдрича (Х-сцепленное заболевание, которое в основном поражает мужчин с симптомами, включая тромбоцитопению , экзему , рецидивирующие инфекции и тромбоциты небольшого размера ). белок обычно значительно снижен или отсутствует. Другие, менее инактивирующие мутации, влияющие на WASp, вызывают X-связанную тромбоцитопению , или XLT, где обычно можно определить уровни белка с помощью проточной цитометрии. Большинство мутаций, вызывающих классический WAS, находится в домене WH1 белка [14]и эти мутации влияют на связывание с WASp-взаимодействующим белком. [15] Мутации, расположенные в домене GBD, нарушают аутоингибирование и приводят к образованию развернутого белка, который является конститутивно активным. В отличие от WAS и XLT, WASp в этом случае присутствует и активен. Активированный WASP приводит к ядерной локализации актиновых филаментов, что может привести к преждевременному апоптозу, анеуплоидии и неспособности подвергнуться цитокинезу, вызывая миелодисплазию и Х-сцепленную нейтропению.

Взаимодействия [ править ]

Было показано, что белок синдрома Вискотта-Олдрича взаимодействует с:

  • CDC42, [16] [17] [18] [19]
  • CRKL , [20]
  • EGFR , [21]
  • FGR , [22] [23] [24]
  • FYN , [22] [24] [25]
  • Grb2 , [21] [22]
  • ИТК [26] [27]
  • ITSN2 , [28]
  • NCK1 , [24] [29] [30]
  • ПИК3Р1 , [22]
  • PLCG1 , [22] [23]
  • PSTPIP1 , [31]
  • Src , [22] [23]
  • TRIP10 , [16] и
  • WIPF1 . [32] [33]

См. Также [ править ]

  • Синдром Вискотта – Олдрича
  • кортактин

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000015285 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031165 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Pollitt AY, Insall RH (август 2009). «Белки WASP и SCAR / WAVE: драйверы сборки актина» . Журнал клеточной науки . 122 (Pt 15): 2575–8. DOI : 10,1242 / jcs.023879 . PMC 2954249 . PMID 19625501 .  
  6. ^ Burianek LE, Содерлинг SH (апрель 2013). «Под замком: пространственно-временная регуляция белков семейства WASP координирует отдельные динамические клеточные процессы» . Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 24 (4): 258–66. DOI : 10.1016 / j.semcdb.2012.12.005 . PMC 3656410 . PMID 23291261 .  
  7. Перейти ↑ Oda A, Eto K (апрель 2013 г.). «WASPs и WAVEs: от молекулярной функции к физиологии в гемопоэтических клетках». Семинары по клеточной биологии и биологии развития . Белки WASP / WAVE: расширение членов и функций и роль вариации плоидности в клеточной адаптации. 24 (4): 308–13. DOI : 10.1016 / j.semcdb.2013.03.002 . PMID 23499790 . 
  8. ^ Kabrawala, Shail; Циммер, Маргарет Д .; Кампеллон, Кеннет Г. (14 января 2020 г.). «WHIMP связывает аппарат нуклеации актина с передачей сигналов киназы семейства Src во время протрузии и подвижности» . bioRxiv : 2020.01.14.906784. DOI : 10.1101 / 2020.01.14.906784 .
  9. ^ Хиггса HN, Поллард TD (2001). «Регулирование образования сети актиновых филаментов посредством комплекса ARP2 / 3: активация разнообразным набором белков». Ежегодный обзор биохимии . 70 (1): 649–76. DOI : 10.1146 / annurev.biochem.70.1.649 . PMID 11395419 . 
  10. ^ a b c d e Prehoda KE, Scott JA, Mullins RD, Lim WA (октябрь 2000 г.). «Интеграция нескольких сигналов посредством совместной регуляции комплекса N-WASP-Arp2 / 3». Наука . 290 (5492): 801–6. Bibcode : 2000Sci ... 290..801P . DOI : 10.1126 / science.290.5492.801 . PMID 11052943 . 
  11. ^ Рохатги Р, М л, Miki Н, Лопес М, Kirchhausen Т, Т Takenawa, Киршнер МВт (апрель 1999 г.). «Взаимодействие между N-WASP и комплексом Arp2 / 3 связывает Cdc42-зависимые сигналы со сборкой актина». Cell . 97 (2): 221–31. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80732-1 . PMID 10219243 . 
  12. ↑ Thrasher AJ, Burns SO (март 2010 г.). «WASP: ключевая иммунологическая многозадачность». Обзоры природы. Иммунология . 10 (3): 182–92. DOI : 10.1038 / nri2724 . PMID 20182458 . 
  13. ^ «Энтрез Ген: БЫЛ синдром Вискотта-Олдрича (экзема-тромбоцитопения)» .
  14. ^ Раджмохан R, Raodah A, Wong MH, Thanabalu T (декабрь 2009). «Характеристика мутантов синдрома Вискотта-Олдрича (WAS) с использованием Saccharomyces cerevisiae» . FEMS Yeast Research . 9 (8): 1226–35. DOI : 10.1111 / j.1567-1364.2009.00581.x . PMID 19817875 . 
  15. ^ Раджмохан R, Мэн L, Ю.С., Thanabalu T (апрель 2006). «WASP подавляет дефект роста штамма Saccharomyces cerevisiae las17Delta в присутствии WIP». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 342 (2): 529–36. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2006.01.160 . PMID 16488394 . 
  16. ^ a b Тиан Л., Нельсон Д.Л., Стюарт Д.М. (март 2000 г.). «Cdc42-взаимодействующий белок 4 опосредует связывание белка синдрома Вискотта-Олдрича с микротрубочками» . Журнал биологической химии . 275 (11): 7854–61. DOI : 10.1074 / jbc.275.11.7854 . PMID 10713100 . 
  17. ^ Ким А.С., Kakalis LT, Абдул-Manan N, Лю Г. А., Розен MK (март 2000). «Аутоингибирование и механизмы активации белка синдрома Вискотта-Олдрича». Природа . 404 (6774): 151–8. DOI : 10.1038 / 35004513 . PMID 10724160 . 
  18. ^ Kolluri R, Tolias KF, Карпентер CL, Розен FS, Kirchhausen T (май 1996). «Прямое взаимодействие белка синдрома Вискотта-Олдрича с GTPase Cdc42» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (11): 5615–8. Bibcode : 1996PNAS ... 93.5615K . DOI : 10.1073 / pnas.93.11.5615 . PMC 39296 . PMID 8643625 .  
  19. ^ Роторные М, Дерри JM, Karlak В, Цзян S, Lemahieu В, Р Маккормика, Франк U, Або А (март 1996 года). «Белок синдрома Вискотта-Олдрича, новый эффектор для GTPase CDC42Hs, участвует в полимеризации актина». Cell . 84 (5): 723–34. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81050-8 . PMID 8625410 . 
  20. ↑ Oda A, Ochs HD, Lasky LA, Spencer S, Ozaki K, Fujihara M, Handa M, Ikebuchi K, Ikeda H (май 2001 г.). «CrkL - это адаптер для белка синдрома Вискотта-Олдрича и Syk» . Кровь . 97 (9): 2633–9. DOI : 10.1182 / blood.v97.9.2633 . PMID 11313252 . 
  21. ^ a b She HY, Rockow S, Tang J, Nishimura R, Skolnik EY, Chen M, Margolis B, Li W (сентябрь 1997 г.). «Белок синдрома Вискотта-Олдрича связан с адаптерным белком Grb2 и рецептором эпидермального фактора роста в живых клетках» . Молекулярная биология клетки . 8 (9): 1709–21. DOI : 10.1091 / mbc.8.9.1709 . PMC 305731 . PMID 9307968 .  
  22. ^ a b c d e f Банин С., Чыонг О., Кац Д. Р., Уотерфилд, доктор медицины, Брикелл П. М., Подагра I (август 1996 г.). «Белок синдрома Вискотта-Олдрича (WASp) является партнером по связыванию протеин-тирозинкиназ семейства c-Src». Текущая биология . 6 (8): 981–8. DOI : 10.1016 / s0960-9822 (02) 00642-5 . PMID 8805332 . 
  23. ^ a b c Finan PM, Сомс CJ, Wilson L, Nelson DL, Stewart DM, Truong O, Hsuan JJ, Kellie S (октябрь 1996 г.). «Идентификация областей белка синдрома Вискотта-Олдрича, ответственных за ассоциацию с выбранными доменами 3 гомологии Src» . Журнал биологической химии . 271 (42): 26291–5. DOI : 10.1074 / jbc.271.42.26291 . PMID 8824280 . 
  24. ^ a b c Риверо-Лескано О.М., Марсилла А., Самешима Дж. Х., Роббинс К. С. (октябрь 1995 г.). «Белок синдрома Вискотта-Олдрича физически связан с Nck через 3 гомологии Src доменов» . Молекулярная и клеточная биология . 15 (10): 5725–31. DOI : 10,1128 / MCB.15.10.5725 . PMC 230823 . PMID 7565724 .  
  25. ^ Банин S, подагра I, Брикелл P (август 1999). «Взаимодействие между белком синдрома Вискотта-Олдрича (WASP) и протеин-тирозинкиназой Fyn». Отчеты по молекулярной биологии . 26 (3): 173–7. DOI : 10,1023 / A: 1006954206151 . PMID 10532312 . 
  26. ^ Cory GO, МакКарти-Morrogh L, S Банин, подагра I, Брикелл PM, Левинский RJ, Киннон C, Ловеринг RC (ноябрь 1996). «Доказательства того, что белок синдрома Вискотта-Олдрича может участвовать в сигнальных путях лимфоидных клеток». Журнал иммунологии . 157 (9): 3791–5. PMID 8892607 . 
  27. ^ Bunnell SC, Генри PA, Kolluri R, T Kirchhausen, Rickles RJ Берг LJ (октябрь 1996). «Идентификация лигандов 3 домена гомологии Itk / Tsk Src» . Журнал биологической химии . 271 (41): 25646–56. DOI : 10.1074 / jbc.271.41.25646 . PMID 8810341 . 
  28. ^ McGavin М.К., Badour K, Hardy Л.А., Kubiseski TJ, Zhang J, Siminovitch KA (декабрь 2001). «Адаптер интерсектина 2 связывает опосредованную белком синдрома Вискотта-Олдрича (WASp) полимеризацию актина с эндоцитозом рецептора антигена Т-клеток» . Журнал экспериментальной медицины . 194 (12): 1777–87. DOI : 10,1084 / jem.194.12.1777 . PMC 2193569 . PMID 11748279 .  
  29. ^ Krause МЫ, Сечи А.С., Конрадт М, Monner D, Гертлер FB, Wehland J (апрель 2000 г.). «Fyn-связывающий белок (Fyb) / SLP-76-связанный белок (SLAP), Ena / вазодилататор-стимулированные фосфопротеины (VASP) и комплекс Arp2 / 3 связывают передачу сигналов Т-клеточного рецептора (TCR) с актиновым цитоскелетом» . Журнал клеточной биологии . 149 (1): 181–94. DOI : 10,1083 / jcb.149.1.181 . PMC 2175102 . PMID 10747096 .  
  30. ^ Окабе S, S Фукуда, Broxmeyer HE (июль 2002). «Активация белка синдрома Вискотта-Олдрича и его ассоциация с другими белками фактором-1альфа, происходящим из стромальных клеток, связана с миграцией клеток в линии Т-лимфоцитов». Экспериментальная гематология . 30 (7): 761–6. DOI : 10.1016 / s0301-472x (02) 00823-8 . PMID 12135674 . 
  31. Перейти ↑ Wu Y, Spencer SD, Lasky LA (март 1998 г.). «Фосфорилирование тирозина регулирует SH3-опосредованное связывание белка синдрома Вискотта-Олдрича с PSTPIP, белком, ассоциированным с цитоскелетом» . Журнал биологической химии . 273 (10): 5765–70. DOI : 10.1074 / jbc.273.10.5765 . PMID 9488710 . 
  32. Перейти ↑ Ramesh N, Antón IM, Hartwig JH, Geha RS (декабрь 1997 г.). «WIP, белок, связанный с белком синдрома Вискотта-Альдриха, индуцирует полимеризацию и перераспределение актина в лимфоидных клетках» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (26): 14671–6. Bibcode : 1997PNAS ... 9414671R . DOI : 10.1073 / pnas.94.26.14671 . PMC 25088 . PMID 9405671 .  
  33. ^ Antón IM, Lu W, Mayer BJ, Рамеш N, Геха RS (август 1998). «Белок, взаимодействующий с белками (WIP) синдрома Вискотта-Олдрича, связывается с адаптерным белком Nck» . Журнал биологической химии . 273 (33): 20992–5. DOI : 10.1074 / jbc.273.33.20992 . PMID 9694849 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • О'Салливан Э, Киннон С., Брикелл П. (1999). «Белок синдрома Вискотта-Олдрича, WASP». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 31 (3–4): 383–7. DOI : 10.1016 / S1357-2725 (98) 00118-6 . PMID  10224664 .
  • Снаппер С.Б., Розен Ф.С. (1999). «Белок синдрома Вискотта-Олдрича (WASP): роль в передаче сигналов и организации цитоскелета». Ежегодный обзор иммунологии . 17 : 905–29. DOI : 10.1146 / annurev.immunol.17.1.905 . PMID  10358777 .
  • Трэшер А.Дж., Киннон С. (апрель 2000 г.). «Синдром Вискотта-Олдрича» . Клиническая и экспериментальная иммунология . 120 (1): 2–9. DOI : 10.1046 / j.1365-2249.2000.01193.x . PMC  1905602 . PMID  10759756 .

Внешние ссылки [ править ]

  • MBInfo - WASP и другие факторы развития нуклеации
  • Запись в GeneReviews / NIH / NCBI / UW о связанных с WAS заболеваниях, включая синдром Вискотта-Олдрича (WAS), X-связанную тромбоцитопению (XLT) и X-связанную врожденную нейтропению (XLN)
  • Интернет-Менделирующее наследование в человеке (OMIM): 300392
  • Онлайн-Менделирующее наследование в человеке (OMIM): 313900
  • Синдром Вискотта-Олдрича + белок в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P42768 (белок синдрома Вискотта-Олдрича) в PDBe-KB .