Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

ДНК - белок , ремонт XRCC1 , также известный как рентгеновская ремонт кросс-1 в дополнение белка , является белком , который в организме человека кодируется XRCC1 гена . XRCC1 участвует в репарации ДНК , где он соединяется с ДНК-лигазой III.

Функция [ править ]

XRCC1 участвует в эффективном восстановлении однонитевых разрывов ДНК, образованных воздействием ионизирующего излучения и алкилирующих агентов. Этот белок взаимодействует с ДНК-лигазой III, бета-полимеразой и поли (АДФ-рибоза) -полимеразой, участвуя в пути эксцизионной репарации оснований . Он может играть роль в процессинге ДНК во время мейогенеза и рекомбинации в половых клетках. Редкий микросателлитный полиморфизм в этом гене связан с раком у пациентов с различной радиочувствительностью. [5]

Белок XRCC1 не обладает ферментативной активностью, но действует как каркасный белок, который взаимодействует с несколькими ферментами репарации. Каркас позволяет этим ферментам репарации затем выполнять свои ферментативные этапы репарации ДНК. XRCC1 участвует в одножильном ремонте разрыва, основах ремонта вырезания и нуклеотид эксцизионной репарации . [6]

Согласно обзору Лондона [6] белок XRCC1 имеет три глобулярных домена, соединенных двумя линкерными сегментами из ~ 150 и 120 остатков. N-концевой домен XRCC1 связывается с ДНК-полимеразой бета, С-концевой домен BRCT взаимодействует с ДНК- лигазой III альфа, а центральный домен содержит мотив связывания поли (АДФ-рибозы) . Этот центральный домен позволяет рекрутировать XRCC1 в полимерную ADP-рибозу, которая образуется на PARP1 после того, как PARP1 связывается с одноцепочечными разрывами. Первый линкер содержит последовательность ядерной локализации, а также имеет область, которая взаимодействует с белком репарации ДНК REV1., а REV1 рекрутирует транс-поврежденные полимеразы. Второй линкер взаимодействует с полинуклеотидкиназной фосфатазой (PNKP) (которая обрабатывает разорванные концы ДНК во время эксцизионной репарации оснований), апратаксином (активным в репарации одноцепочечной ДНК и негомологичном соединении концов) и третьим белком, обозначенным как апратаксин и PNKP-подобные фактор.

XRCC1 играет важную роль в репарации двухцепочечных разрывов с помощью микрогомологически обусловленного соединения концов (MMEJ). MMEJ - это очень подверженный ошибкам путь репарации ДНК, который приводит к делеционным мутациям. XRCC1 - один из 6 белков, необходимых для этого пути. [7]

Чрезмерная экспрессия при раке [ править ]

XRCC1 сверхэкспрессируется при немелкоклеточной карциноме легкого (NSCLC) [8] и на еще более высоком уровне в метастатических лимфатических узлах NSCLC. [9]

Недостаточная экспрессия при раке [ править ]

Дефицит XRCC1 из-за того, что он гетерозиготен по мутированному гену XRCC1, кодирующему усеченный белок XRCC1, подавляет рост опухоли у мышей. [10] В трех экспериментальных условиях для индукции трех типов рака (рак толстой кишки, меланома или рак молочной железы), мыши, гетерозиготные по этой мутации XRCC1, имели значительно меньший объем или количество опухолей, чем мыши дикого типа, подвергавшиеся такому же канцерогенному лечению.

Сравнение с другими генами репарации ДНК при раке [ править ]

Раки очень часто дефицитных в экспрессии одного или нескольких генов , репарации ДНК, но избыточная экспрессия гена репарации ДНК менее обычно в рак. Например, по крайней мере 36 белков репарации ДНК, когда мутационно дефектны в клетках зародышевой линии, вызывают повышенный риск рака (наследственные синдромы рака ). [ необходима цитата ] (См. также расстройство дефицита репарации ДНК .) Подобным образом, по крайней мере, 12 генов репарации ДНК часто оказывались эпигенетически репрессированными при одном или нескольких раках. [ необходима цитата ] (См. также Эпигенетически уменьшенное восстановление ДНК и рак.) Обычно недостаточная экспрессия фермента репарации ДНК приводит к увеличению нереставрированных повреждений ДНК, которые из-за ошибок репликации ( трансфузионный синтез ) приводят к мутациям и раку. Однако репарация MMEJ, опосредованная XRCC1, является прямым мутагеном, поэтому в этом случае чрезмерная экспрессия, а не недостаточная экспрессия, по-видимому, приводит к раку. Снижение репарации MMEJ, опосредованной мутагенным XRCC1, приводит к снижению прогрессирования рака.

Восстановление после инсульта [ править ]

Окислительный стресс увеличивается в мозге во время ишемического инсульта, что приводит к увеличению нагрузки на механизмы устойчивости к стрессу, в том числе для восстановления окислительно поврежденной ДНК . Следовательно, любая потеря системы репарации, которая обычно восстанавливает поврежденную ДНК, может препятствовать выживанию и нормальному функционированию нейронов мозга . Ghosh et al. [11] сообщили, что частичная потеря функции XRCC1 вызывает повышенное повреждение ДНК в головном мозге и снижает восстановление после ишемического инсульта. Это открытие указывает на то, что эксцизионная репарация, опосредованная XRCC1, важна для быстрого восстановления после инсульта.

Структура [ править ]

Раствор ЯМР структура из XRCC1 N-концевого домена (XRCC1 НТД) показывает , что структурное ядро представляет собой бету-сэндвич с бета-нитями , соединенных петлями, три спиралей и два коротких два многожильных бета-листами с каждой стороны соединения. XRCC1 НТД специфически связывает ДНК разрыва однонитевой (гэп и зазубрины) и ДНК-зазором бета-Поль комплекс . [12]

Взаимодействия [ править ]

XRCC1 взаимодействует с:

  • APEX1 , [13]
  • APTX , [14] [15]
  • ОГГ1 , [16]
  • PARP2 , [17]
  • PCNA , [18]
  • ПНКП , [19] [20]
  • ПОЛБ , [18] [21] [22] [23] и
  • ПАРП1 . [15] [24]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000073050 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000051768 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ "Ген Entrez: XRCC1 рентгеновское восстановление, дополняющее дефектное восстановление в клетках китайского хомячка 1" .
  6. ^ а б Лондон RE (2015). «Структурные основы XRCC1-опосредованной репарации ДНК» . Ремонт ДНК (Amst.) . 30 : 90–103. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2015.02.005 . PMC 5580684 . PMID 25795425 .  
  7. ^ Шарма S, Javadekar С.М., Пандей М, Шривастава М, Кумари R, Рагаван SC (2015). «Гомология и ферментативные требования к альтернативному соединению концов в зависимости от микрогомологии» . Cell Death Dis . 6 (3): e1697. DOI : 10.1038 / cddis.2015.58 . PMC 4385936 . PMID 25789972 .  
  8. ^ Кан CH, Jang BG, Ким DW, Chung DH, Ким YT, Jheon S, Sung SW, Ким JH (2010). «Прогностическое значение экспрессии ERCC1, BRCA1, XRCC1 и бетаIII-тубулина у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, леченных неоадъювантной химиотерапией на основе платины и таксана и хирургической резекцией». Рак легких . 68 (3): 478–83. DOI : 10.1016 / j.lungcan.2009.07.004 . PMID 19683826 . 
  9. ^ Кан CH, Jang BG, Ким DW, Chung DH, Ким YT, Jheon S, Sung SW, Ким JH (2009). «Различия в профилях экспрессии перекрестной комплементации эксцизионной репарации 1, перекрестной комплементации рентгеновской репарации 1 и бетаIII-тубулина между первичным немелкоклеточным раком легкого и метастатическими лимфатическими узлами и значимость в среднесрочной выживаемости». J Thorac Oncol . 4 (11): 1307–12. DOI : 10.1097 / JTO.0b013e3181b9f236 . PMID 19745766 . S2CID 30337977 .  
  10. ^ Pettan-Brewer С, Мортон Дж, Каллен S, Энс л, Kehrli КР, Сидорова Дж, Го J, катушка R, Ladiges WC (2012). «Рост опухоли подавляется у мышей, экспрессирующих усеченный белок XRCC1» . Am J Cancer Res . 2 (2): 168–77. PMC 3304571 . PMID 22432057 .  
  11. ^ Гоши S, Canugovi С, Юным JS, Уилсон Д. М., Крот Д.Л., Мэтсон М.П., Бор В.А. (июль 2015). «Частичная потеря каркасного белка репарации ДНК, Xrcc1, приводит к усилению повреждения мозга и снижению выздоровления после ишемического инсульта у мышей» . Neurobiol. Старение . 36 (7): 2319–2330. DOI : 10.1016 / j.neurobiolaging.2015.04.004 . PMC 5576895 . PMID 25971543 .  
  12. ^ Marintchev А, Маллен М.А., Maciejewski МВт, пан Б, Gryk МР, ГП Маллен (сентябрь 1999). «Структура раствора одноцепочечного белка репарации разрывов XRCC1 N-концевого домена» . Структурная биология природы . 6 (9): 884–93. DOI : 10.1038 / 12347 . PMID 10467102 . 
  13. ^ Видал А.Е., Boiteux S, Хиксон ID, Radicella JP (ноябрь 2001 г.). «XRCC1 координирует начальную и позднюю стадии репарации основного сайта ДНК посредством белок-белковых взаимодействий» . Журнал EMBO . 20 (22): 6530–9. DOI : 10.1093 / emboj / 20.22.6530 . PMC 125722 . PMID 11707423 .  
  14. Date H, Igarashi S, Sano Y, Takahashi T, Takahashi T, Takano H, Tsuji S, Nishizawa M, Onodera O (декабрь 2004 г.). «Домен апратаксина FHA взаимодействует с С-концевой областью XRCC1». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 325 (4): 1279–85. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2004.10.162 . PMID 15555565 . 
  15. ^ a b Гевен Н., Бешерел О.Дж., Киджас А.В., Чен П., Хау О, Рудольф Дж. Х., Гатти Р., Дате Х, Онодера О., Таучер-Шольц Г., Лавин М. Ф. (май 2004 г.). «Апратаксин, новый белок, защищающий от генотоксического стресса» . Молекулярная генетика человека . 13 (10): 1081–93. DOI : 10,1093 / HMG / ddh122 . PMID 15044383 . 
  16. ^ Марсена S, Vidal А.Е., Sossou M, Ménissier-де - Мурсия J, Le Page F, S, Boiteux - де - Мурсия G, Radicella JP (ноябрь 2003). «Роль XRCC1 в координации и стимуляции репарации окислительных повреждений ДНК, инициированной ДНК-гликозилазой hOGG1» . Журнал биологической химии . 278 (45): 44068–74. DOI : 10.1074 / jbc.M306160200 . PMID 12933815 . 
  17. ^ Шрайбер В, Amé JC, Долле Р, Шульц Я, Ринальди В, Fraulob В, Ménissier-де - Мурсия, J - де - Мурсия G (июн 2002). «Поли (АДФ-рибоза) полимераза-2 (PARP-2) необходима для эффективной репарации ДНК с эксцизией оснований в сочетании с PARP-1 и XRCC1» . Журнал биологической химии . 277 (25): 23028–36. DOI : 10.1074 / jbc.M202390200 . PMID 11948190 . 
  18. ^ a b Fan J, Otterlei M, Wong HK, Tomkinson AE, Wilson DM (2004). «XRCC1 совместно локализуется и физически взаимодействует с PCNA» . Исследования нуклеиновых кислот . 32 (7): 2193–201. DOI : 10.1093 / NAR / gkh556 . PMC 407833 . PMID 15107487 .  
  19. Whitehouse CJ, Taylor RM, Thistlethwaite A, Zhang H, Karimi-Busheri F, Lasko DD, Weinfeld M, Caldecott KW (январь 2001 г.). «XRCC1 стимулирует активность полинуклеотидкиназы человека на поврежденных концах ДНК и ускоряет восстановление однонитевых разрывов ДНК». Cell . 104 (1): 107–17. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (01) 00195-7 . PMID 11163244 . S2CID 1487128 .  
  20. ^ Юинга Р. М., Чу Р, Р Elisma, Ли Н, Р Тейлор, Клими S, McBroom-Cerajewski л, Робинсон М. Д., О'Коннор л, Ли М, R Тейлор, Dharsee М, Хо У, Heilbut А, Мур л, Чжан С., Орнатский О., Бухман Ю.В., Этье М., Шенг Й., Василеску Дж., Абу-Фарха М., Ламберт Дж. П., Дьювель Х.С., Стюарт II, Кюль Б., Хог К, Колвилл К., Глэдвиш К., Маскат Б., Кинах Р., Адамс С.Л., Моран М.Ф., Морин Г.Б., Топалоглоу Т., Фигейз Д. (2007). «Крупномасштабное картирование белок-белковых взаимодействий человека методом масс-спектрометрии» . Молекулярная системная биология . 3 (1): 89. DOI : 10.1038 / msb4100134 . PMC 1847948 . PMID 17353931 .  
  21. Перейти ↑ Wang L, Bhattacharyya N, Chelsea DM, Escobar PF, Banerjee S (ноябрь 2004 г.). «Новый ядерный белок MGC5306 взаимодействует с ДНК-полимеразой бета и потенциально играет роль в клеточном фенотипе» . Исследования рака . 64 (21): 7673–7. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-04-2801 . PMID 15520167 . 
  22. ^ Kubota Y, Нэш Р.А., Klungland А, Schär Р, Барнс ДЕ, Линдаль Т (декабрь 1996). «Восстановление эксцизионной репарации оснований ДНК с очищенными белками человека: взаимодействие между ДНК-полимеразой бета и белком XRCC1» . Журнал EMBO . 15 (23): 6662–70. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1996.tb01056.x . PMC 452490 . PMID 8978692 .  
  23. Bhattacharyya N, Banerjee S (июль 2001 г.). «Новая роль XRCC1 в функциях бета-варианта ДНК-полимеразы». Биохимия . 40 (30): 9005–13. DOI : 10.1021 / bi0028789 . PMID 11467963 . 
  24. Masson M, Niedergang C, Schreiber V, Muller S, Menissier-de Murcia J, de Murcia G (июнь 1998 г.). «XRCC1 специфически связан с полимеразой поли (АДФ-рибозы) и отрицательно регулирует ее активность после повреждения ДНК» . Молекулярная и клеточная биология . 18 (6): 3563–71. DOI : 10,1128 / MCB.18.6.3563 . PMC 108937 . PMID 9584196 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Хунг Р.Дж., Холл Дж., Бреннан П., Боффетта П. (ноябрь 2005 г.). «Генетические полиморфизмы основного пути эксцизионной репарации и риск рака: обзор HuGE» . Американский журнал эпидемиологии . 162 (10): 925–42. DOI : 10.1093 / AJE / kwi318 . PMID  16221808 .
  • Томпсон Л.Х., Брукман К.В., Джонс, штат Нью-Джерси, Аллен С.А., Каррано А.В. (декабрь 1990 г.). «Молекулярное клонирование гена XRCC1 человека, который корректирует дефектную репарацию разрывов цепи ДНК и обмен сестринских хроматид» . Молекулярная и клеточная биология . 10 (12): 6160–71. DOI : 10.1128 / mcb.10.12.6160 . PMC  362891 . PMID  2247054 .
  • Томпсон Л.Х., Бачинский Л.Л., Столлингс Р.Л., Дольф Дж., Вебер К.А., Вестервельд А., Сицилиано М.Дж. (ноябрь 1989 г.). «Комплементация мутаций гена репарации на гемизиготной хромосоме 9 в CHO: третий ген репарации на хромосоме 19 человека» . Геномика . 5 (4): 670–9. DOI : 10.1016 / 0888-7543 (89) 90107-9 . PMID  2591959 .
  • Gyapay G, Morissette J, Vignal A, Dib C, Fizames C, Millasseau P, Marc S, Bernardi G, Lathrop M, Weissenbach J (июнь 1994 г.). "Карта генетических связей человека генетонов 1993-94 гг.". Генетика природы . 7 (2 спец. №): 246–339. DOI : 10.1038 / ng0694supp-246 . PMID  7545953 . S2CID  24662426 .
  • Вэй Кью, Сюй Х, Ченг Л., Легерски Р.Дж., Али-Осман Ф. (ноябрь 1995 г.). «Одновременная амплификация четырех генов репарации ДНК и бета-актина в лимфоцитах человека с помощью мультиплексной обратной транскриптазы-ПЦР». Исследования рака . 55 (21): 5025–9. PMID  7585546 .
  • Ламердин Дж. Э., Монтгомери М. А., Стилваген С. А., Шайдекер Л. К., Теббс Р. С., Брукман К. В., Томпсон Л. Х., Каррано А. В. (январь 1995 г.). «Сравнение геномной последовательности участков гена репарации ДНК XRCC1 человека и мыши». Геномика . 25 (2): 547–54. DOI : 10.1016 / 0888-7543 (95) 80056-R . PMID  7789989 .
  • Калдекотт К.В., МакКаун К.К., Такер Дж. Д., Юнгквист С., Томпсон Л. Х. (январь 1994 г.). «Взаимодействие между белком репарации ДНК млекопитающих XRCC1 и ДНК-лигазой III» . Молекулярная и клеточная биология . 14 (1): 68–76. DOI : 10,1128 / MCB.14.1.68 . PMC  358357 . PMID  8264637 .
  • Траск Б., Фертитта А., Кристенсен М., Янгблом Дж., Бергманн А., Коупленд А., де Йонг П., Моренвайзер Н., Олсен А., Каррано А. (январь 1993 г.). «Флуоресцентное картирование гибридизации in situ хромосомы 19 человека: расположение цитогенетических полос 540 космид и 70 генов или ДНК-маркеров» . Геномика . 15 (1): 133–45. DOI : 10.1006 / geno.1993.1021 . PMID  8432525 .
  • Кубота Ю., Нэш Р.А., Клунгланд А., Шер П., Барнс Д.Э., Линдал Т. (декабрь 1996 г.). «Восстановление эксцизионной репарации оснований ДНК с очищенными белками человека: взаимодействие между ДНК-полимеразой бета и белком XRCC1» . Журнал EMBO . 15 (23): 6662–70. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1996.tb01056.x . PMC  452490 . PMID  8978692 .
  • Нэш Р.А., Калдекотт К.В., Барнс Д.Е., Линдал Т. (апрель 1997 г.). «Белок XRCC1 взаимодействует с одной из двух различных форм ДНК-лигазы III». Биохимия . 36 (17): 5207–11. DOI : 10.1021 / bi962281m . PMID  9136882 .
  • Шен М.Р., Джонс И.М., Моренвайзер Х. (февраль 1998 г.). «Варианты неконсервативных аминокислотных замен существуют с полиморфной частотой в генах репарации ДНК у здоровых людей». Исследования рака . 58 (4): 604–8. PMID  9485007 .
  • Price EA, Bourne SL, Radbourne R, Lawton PA, Lamerdin J, Thompson LH, Arrand JE (июль 1997 г.). «Редкие микросателлитные полиморфизмы в генах репарации ДНК XRCC1, XRCC3 и XRCC5, связанные с раком у пациентов с различной радиочувствительностью». Соматическая клетка и молекулярная генетика . 23 (4): 237–47. DOI : 10.1007 / BF02674415 . PMID  9542526 . S2CID  32956047 .
  • Masson M, Niedergang C, Schreiber V, Muller S, Menissier-de Murcia J, de Murcia G (июнь 1998 г.). «XRCC1 специфически связан с полимеразой поли (АДФ-рибозы) и отрицательно регулирует ее активность после повреждения ДНК» . Молекулярная и клеточная биология . 18 (6): 3563–71. DOI : 10,1128 / MCB.18.6.3563 . PMC  108937 . PMID  9584196 .
  • Тейлор Р.М., Викстед Б., Кронин С., Калдекотт К.В. (июль 1998 г.). «Роль домена BRCT во взаимодействии ДНК-лигазы III-альфа с белком репарации ДНК XRCC1». Текущая биология . 8 (15): 877–80. DOI : 10.1016 / S0960-9822 (07) 00350-8 . PMID  9705932 . S2CID  17117423 .
  • Zhou ZQ, Walter CA (январь 1998 г.). «Клонирование и характеристика промотора павиана XRCC1, гена, участвующего в репарации разрывов цепи ДНК». Соматическая клетка и молекулярная генетика . 24 (1): 23–39. DOI : 10.1007 / BF02677493 . PMID  9776979 . S2CID  21863472 .
  • Тейлор Р.М., Мур ди-джей, Уайтхаус Дж., Джонсон П., Калдекотт К.В. (январь 2000 г.). «Специфическая потребность клеточного цикла в домене XRCC1 BRCT II во время репарации разрыва цепи ДНК млекопитающих» . Молекулярная и клеточная биология . 20 (2): 735–40. DOI : 10.1128 / MCB.20.2.735-740.2000 . PMC  85188 . PMID  10611252 .
  • Маринчев А., Робертсон А., Димитриадис Е.К., Прасад Р., Уилсон С.Х., Маллен Г.П. (май 2000 г.). «Доменное специфическое взаимодействие в комплексе XRCC1-ДНК-полимераза бета» . Исследования нуклеиновых кислот . 28 (10): 2049–59. DOI : 10.1093 / nar / 28.10.2049 . PMC  105377 . PMID  10773072 .
  • Duell EJ, Wiencke JK, Cheng TJ, Varkonyi A, Zuo ZF, Ashok TD, Mark EJ, Wain JC, Christiani DC, Kelsey KT (май 2000 г.). «Полиморфизмы в генах репарации ДНК XRCC1 и ERCC2 и биомаркеры повреждения ДНК в мононуклеарных клетках крови человека» . Канцерогенез . 21 (5): 965–71. DOI : 10.1093 / carcin / 21.5.965 . PMID  10783319 .
  • Уайтхаус CJ, Тейлор RM, Thistlethwaite A, Zhang H, Karimi-Busheri F, Lasko DD, Weinfeld M, Caldecott KW (январь 2001 г.). «XRCC1 стимулирует активность полинуклеотидкиназы человека на поврежденных концах ДНК и ускоряет восстановление однонитевых разрывов ДНК». Cell . 104 (1): 107–17. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (01) 00195-7 . PMID  11163244 . S2CID  1487128 .
  • Дулич А., Бейтс П.А., Чжан Х, Мартин С.Р., Фримонт П.С., Линдал Т., Барнс, округ Колумбия (май 2001 г.). «Взаимодействия домена BRCT в гетеродимерном белке репарации ДНК XRCC1-ДНК-лигазе III». Биохимия . 40 (20): 5906–13. DOI : 10.1021 / bi002701e . PMID  11352725 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Рентген + восстановление + перекрестное + комплементарное + белок + 1 по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P18887 (белок репарации ДНК XRCC1) в PDBe-KB .
Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и InterPro : IPR002706