Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
ксантиноксидаза / дегидрогеназа
Ксантиноксидаза-1FIQ.png
Кристаллографическая структура (мономер) бычьей ксантиноксидазы. [1] Обозначены ограниченный FAD (красный), FeS-кластер (оранжевый), кофактор молибдоптерина с молибденом (желтый) и салицилат (синий).
Идентификаторы
ЕС нет.1.17.3.2
№ CAS9002-17-9
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
BRENDABRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmigo / QuickGO
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки
ксантиноксидаза / дегидрогеназа
Идентификаторы
Условное обозначениеXDH
Ген NCBI7498
HGNC12805
OMIM607633
PDB1FIQ
RefSeqNM_000379
UniProtP47989
Прочие данные
Номер ЕС1.17.3.2
LocusChr. 2 п. 23.1
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Ксантиноксидаза ( XO , иногда « XAO » ) - это форма ксантин оксидоредуктазы, типа фермента, который генерирует активные формы кислорода . [2] Эти ферменты катализируют окисление в гипоксантин , чтобы ксантин и может дополнительно катализируют окисление ксантина в мочевую кислоту . Эти ферменты играют важную роль в катаболизме пуринов у некоторых видов, включая человека. [3]

Ксантиноксидаза определяется как активность фермента (EC 1.17.3.2). [4] Тот же белок, который у людей имеет одобренный HGNC символ гена XDH , также может обладать ксантиндегидрогеназной активностью (EC 1.17.1.4). [5] Большая часть белка в печени существует в форме с активностью ксантиндегидрогеназы, но он может быть преобразован в ксантиноксидазу путем обратимого сульфгидрильного окисления или необратимой протеолитической модификации. [6] [7]

Реакция [ править ]

Ксантиноксидаза катализирует следующие химические реакции:

  • гипоксантин + H 2 O + O 2 ксантин + H 2 O 2
  • ксантин + H 2 O + O 2 мочевая кислота + H 2 O 2
  • Ксантиноксидаза также может действовать на некоторые другие пурины, птерины и альдегиды. Например, он эффективно превращает 1-метилксантин (метаболит кофеина ) в 1-метилюровую кислоту, но имеет небольшую активность в отношении 3-метилксантина. [8]
  • При некоторых обстоятельствах он может производить ион супероксида RH + H 2 O + 2 O 2 ROH + 2 O 2 - + 2 H + . [5]

  • гипоксантин (один атом кислорода)

  • ксантин (два атома кислорода)

  • мочевая кислота (три атома кислорода)

Другие реакции [ править ]

Поскольку ХО является ферментом, продуцирующим супероксид, с общей низкой специфичностью [9], он может сочетаться с другими соединениями и ферментами и создавать реактивные окислители, а также окислять другие субстраты.

Первоначально считалось, что ксантиноксидаза крупного рогатого скота (из молока) имеет сайт связывания для восстановления цитохрома с, но было обнаружено, что механизм снижения этого белка осуществляется через побочный продукт супероксид-анион XO с конкурентным ингибированием карбоангидразой . [10]

Другой реакцией, катализируемой ксантиноксидазой, является разложение S-нитрозотиолов (RSNO), активных форм азота, до оксида азота (NO), который реагирует с супероксид-анионом с образованием пероксинитрита в аэробных условиях. [11]

Также было обнаружено, что XO производит сильный одноэлектронный окислитель-анион-карбонат-радикал в результате окисления ацетальдегидом в присутствии каталазы и бикарбоната. Было высказано предположение, что карбонатный радикал, вероятно, образовался в одном из окислительно-восстановительных центров фермента с промежуточным пероксимонокарбонатом. [9]

Вот диаграмма, показывающая пути, катализируемые ксантиноксидазой.


Предполагается, что ксантин оксидоредуктаза, наряду с другими ферментами, участвует в превращении нитрата в нитрит в тканях млекопитающих. [12]

Структура белка [ править ]

Белок большой, с молекулярной массой 270 кДа и имеет 2 молекулы флавина (связанные как FAD), 2 атома молибдена и 8 атомов железа, связанных на ферментативную единицу. Атомы молибдена содержатся в качестве кофакторов молибдоптерина и являются активными центрами фермента. Атомы железа являются частью железо-серных кластеров [2Fe-2S] ферредоксина и участвуют в реакциях переноса электрона.

Каталитический механизм [ править ]

Активный центр XO состоит из молибдоптериновой единицы с атомом молибдена, также координированным концевым кислородом ( оксо ), атомами серы и концевым гидроксидом . В реакции с ксантином с образованием мочевой кислоты атом кислорода переносится от молибдена к ксантину, в результате чего предполагается участие нескольких промежуточных соединений. [3] Преобразование активного молибденового центра происходит за счет добавления воды. Как и другие известные молибден-содержащие оксидоредуктазы, атом кислорода, введенный в субстрат XO, происходит из воды, а не из двуокиси кислорода (O 2 ).

Клиническое значение [ править ]

Ксантиноксидаза - это фермент, продуцирующий супероксид, обычно обнаруживаемый в сыворотке крови и легких, и его активность повышается во время инфекции гриппа А. [13]

При тяжелом поражении печени ксантиноксидаза выделяется в кровь, поэтому анализ крови на ХО - способ определить , произошло ли повреждение печени . [14]

Поскольку ксантиноксидазы являются метаболическим путем для мочевой кислоты формирования, ксантин ингибитор оксидазы аллопуринол используется при лечении подагры . Поскольку ксантиноксидаза участвует в метаболизме 6-меркаптопурина , следует соблюдать осторожность перед одновременным назначением аллопуринола и 6-меркаптопурина или его пролекарства азатиоприна .

Ксантинурия - это редкое генетическое заболевание, при котором недостаток ксантиноксидазы приводит к высокой концентрации ксантина в крови и может вызвать проблемы со здоровьем, такие как почечная недостаточность . Специального лечения не существует, врачи рекомендуют пациентам избегать продуктов с высоким содержанием пурина и поддерживать высокое потребление жидкости. Ксантинурия I типа напрямую связана с мутациями гена XDH , который опосредует активность ксантиноксидазы. Ксантинурия II типа может быть результатом отказа механизма, который вводит серу в активные центры ксантиноксидазы и альдегидоксидазы , родственного фермента с некоторыми перекрывающимися действиями (такими как превращение аллопуринола воксипуринол ). [15]

Ингибирование ксантиноксидазы было предложено как механизм улучшения здоровья сердечно-сосудистой системы. [16] Исследование показало, что у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких ( ХОБЛ ) наблюдалось снижение окислительного стресса, включая окисление глутатиона и перекисное окисление липидов, когда ксантиноксидаза подавлялась с помощью аллопуринола. [17] Окислительный стресс может быть вызван свободными гидроксильными радикалами и перекисью водорода, которые являются побочными продуктами активности XO. [18]

Повышенная концентрация мочевой кислоты в сыворотке исследовалась как индикатор сердечно-сосудистых факторов здоровья и использовалась для точного прогнозирования смертности, трансплантации сердца и многого другого у пациентов. [16] Но неясно, может ли это быть прямой или случайной ассоциацией или связью между концентрацией мочевой кислоты в сыворотке (и, косвенно, активностью ксантиноксидазы) и здоровьем сердечно-сосудистой системы. [19] Состояния высокого клеточного обмена и употребления алкоголя являются одними из наиболее ярких случаев высоких концентраций мочевой кислоты в сыворотке крови. [18]

Было обнаружено, что активные формы азота, такие как пероксинитрит, который может образовывать ксантиноксидаза, вступают в реакцию с ДНК, белками и клетками, вызывая повреждение клеток или даже токсичность. Было обнаружено, что передача сигналов реактивного азота в сочетании с активными формами кислорода является центральной частью функции миокарда и сосудов, что объясняет, почему ксантиноксидаза исследуется на предмет связи со здоровьем сердечно-сосудистой системы. [20]

Оба ксантиноксидазы и ксантин оксидоредуктаза также присутствуют в роговичном эпителии и эндотелии и могут быть вовлечены в окислительном повреждении глаз. [21]

Ингибиторы [ править ]

Основная статья: ингибитор ксантиноксидазы

Ингибиторы XO включают аллопуринол , [22] оксипуринол , [23] и фитиновую кислоту . [24] Кроме того , было обнаружено, что тормозится флавоноидов , [25] , включая те , что в бугенвилиями spectabilis Willd ( никтагиновые листьев) (с IC50 7,23 мкМ), как правило , используется в народной медицине . [26]

См. Также [ править ]

  • Ксантиндегидрогеназа
  • Молибдат натрия

Ссылки [ править ]

  1. ^ PDB : 1FIQ ; Энрот К., Эгер Б.Т., Окамото К., Нишино Т., Нишино Т., Пай Э.Ф. (сентябрь 2000 г.). «Кристаллические структуры ксантиндегидрогеназы и ксантиноксидазы коровьего молока: структурный механизм преобразования» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (20): 10723–8. DOI : 10.1073 / pnas.97.20.10723 . PMC  27090 . PMID  11005854 .
  2. ^ Ардан Т, Kovaceva J, J Cejková (февраль 2004 г.). «Сравнительное гистохимическое и иммуногистохимическое исследование ксантин оксидоредуктазы / ксантиноксидазы в эпителии роговицы млекопитающих». Acta Histochemica . 106 (1): 69–75. DOI : 10.1016 / j.acthis.2003.08.001 . PMID 15032331 . 
  3. ↑ a b Hille R, Hall J, Basu P (апрель 2014 г.). «Одноядерные ферменты молибдена» . Химические обзоры . 114 (7): 3963–4038. DOI : 10.1021 / cr400443z . PMC 4080432 . PMID 24467397 .  
  4. ^ "Запись KEGG для EC 1.17.3.2" . Genome.jp . Проверено 23 декабря 2017 года .
  5. ^ a b «Рекорд KEGG для 1.17.1.4 EC» . Genome.jp . Проверено 23 декабря 2017 года .
  6. ^ «Энтрез Ген: ксантиндегидрогеназа XDH» . Проверено 23 декабря 2017 года .
  7. ^ Интернет-Менделирующее наследование у человека (OMIM): ксантиндегидрогеназа; XDH - 607633
  8. ^ Birkett DJ, шахтеры JO, Валента L, Lillywhite KJ, день RO (февраль 1997). «1-Метилксантин, полученный из кофеина, как фармакодинамический зонд эффекта оксипуринола» . Британский журнал клинической фармакологии . 43 (2): 197–200. DOI : 10.1046 / j.1365-2125.1997.53711.x . PMC 2042732 . PMID 9131954 .  
  9. ^ a b Bonini MG, Miyamoto S, Di Mascio P, Augusto O (декабрь 2004 г.). «Производство анион-радикала карбоната во время оборота ксантиноксидазы в присутствии бикарбоната» . Журнал биологической химии . 279 (50): 51836–43. DOI : 10.1074 / jbc.M406929200 . PMID 15448145 . S2CID 20161424 .  
  10. ^ Маккорд JM, Фридович I (ноябрь 1968). «Восстановление цитохрома с ксантиноксидазой молока» . Журнал биологической химии . 243 (21): 5753–60. PMID 4972775 . 
  11. Перейти ↑ Trujillo M, Alvarez MN, Peluffo G, Freeman BA, Radi R (апрель 1998 г.). «Опосредованное ксантиноксидазой разложение S-нитрозотиолов» . Журнал биологической химии . 273 (14): 7828–34. DOI : 10.1074 / jbc.273.14.7828 . PMID 9525875 . S2CID 10221482 .  
  12. ^ Янссон, EA; Huang, L .; Malkey, R .; Говони, М .; Nihlén, C .; Olsson, A .; Стенсдоттер, М .; Petersson, J .; Holm, L .; Weitzberg, E .; Лундберг, Дж. О. (2008). «Функциональная нитратредуктаза млекопитающих, регулирующая гомеостаз нитрита и оксида азота». Природа Химическая биология . 4 (7): 411–7. DOI : 10,1038 / nchembio.92 . PMID 18516050 . 
  13. ^ Hemilä H (январь 1992). «Витамин С и простуда» (PDF) . Британский журнал питания . 67 (1): 3–16. DOI : 10.1079 / BJN19920004 . PMID 1547201 .  
  14. ^ Баттелли MG, Musiani S, Valgimigli M, L Gramantieri, Tomassoni F, Bolondi L, Стирп F (апрель 2001). «Сывороточная ксантиноксидаза при заболеваниях печени человека». Американский журнал гастроэнтерологии . 96 (4): 1194–9. PMID 11316169 . 
  15. ^ Интернет Менделирующее наследование в человеке (OMIM): Xanthinuria, Type II; XAN2 - 603592
  16. ^ a b Доусон Дж, Уолтерс М (декабрь 2006 г.). «Мочевая кислота и ксантиноксидаза: будущие терапевтические цели в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний?» . Британский журнал клинической фармакологии . 62 (6): 633–44. DOI : 10.1111 / j.1365-2125.2006.02785.x . PMC 1885190 . PMID 21894646 .  
  17. ^ Heunks LM, Винья J ван Herwaarden CL, Folgering HT, Джимено A, Dekhuijzen PN (декабрь 1999). «Ксантиноксидаза участвует в окислительном стрессе, вызванном физической нагрузкой, при хронической обструктивной болезни легких». Американский журнал физиологии . 277 (6, часть 2): R1697–704. DOI : 10.1152 / ajpregu.1999.277.6.R1697 . PMID 10600916 . 
  18. ^ а б Хиггинс П., Доусон Дж., Уолтерс М. (2009). «Потенциал ингибирования ксантиноксидазы в профилактике и лечении сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний» . Сердечно-сосудистая психиатрия и неврология . 2009 : 1–9. DOI : 10.1155 / 2009/282059 . PMC 2790135 . PMID 20029618 .  
  19. Перейти ↑ Dawson J, Quinn T, Walters M (2007). «Снижение уровня мочевой кислоты: новая парадигма в управлении риском сердечно-сосудистых заболеваний?». Современная лекарственная химия . 14 (17): 1879–86. DOI : 10.2174 / 092986707781058797 . PMID 17627523 . 
  20. ^ Зиммет JM, Hare JM (октябрь 2006). «Нитрозо-окислительно-восстановительные взаимодействия в сердечно-сосудистой системе». Тираж . 114 (14): 1531–44. DOI : 10.1161 / CIRCULATIONAHA.105.605519 . PMID 17015805 . S2CID 1572496 .  
  21. ^ Cejková Дж, Ардан Т, Филипец М, Midelfart А (2002). «Ксантин оксидоредуктаза и ксантиноксидаза в роговице человека». Гистология и гистопатология . 17 (3): 755–60. DOI : 10.14670 / HH-17.755 . PMID 12168784 . 
  22. ^ Пачер P, Ниворожкин A, C Сабо (март 2006). «Терапевтические эффекты ингибиторов ксантиноксидазы: возрождение через полвека после открытия аллопуринола» . Фармакологические обзоры . 58 (1): 87–114. DOI : 10,1124 / pr.58.1.6 . PMC 2233605 . PMID 16507884 .  
  23. ↑ Spector T (январь 1988 г.). «Оксипуринол как ингибитор образования супероксидного радикала, катализируемого ксантиноксидазой». Биохимическая фармакология . 37 (2): 349–52. DOI : 10.1016 / 0006-2952 (88) 90739-3 . PMID 2829916 . 
  24. ^ Мураока S, Миура T (февраль 2004). «Ингибирование ксантиноксидазы фитиновой кислотой и ее антиоксидантное действие». Науки о жизни . 74 (13): 1691–700. DOI : 10.1016 / j.lfs.2003.09.040 . PMID 14738912 . 
  25. ^ Cos Р, Ин л, Calomme М, Х ДП, Cimanga К, Ван Poel Б, Питерс л, Vlietinck AJ, Ванден Берг D (январь 1998). «Соотношение структура-активность и классификация флавоноидов как ингибиторов ксантиноксидазы и поглотителей супероксида». Журнал натуральных продуктов . 61 (1): 71–6. DOI : 10.1021 / np970237h . PMID 9461655 . 
  26. ^ Chang WS, Lee YJ, Лу FJ, Chiang HC (ноябрь-декабрь 1993). «Подавляющее действие флавоноидов на ксантиноксидазу». Противораковые исследования . 13 (6A): 2165–70. PMID 8297130 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Ксантин + оксидаза в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)