Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Основные клеточные источники АФК в живых нефотосинтезирующих клетках. Из обзора Novo and Parola, 2008 г. [1] [2]

Активные формы кислорода ( АФК ) представляют собой химические молекулы с высокой реакционной способностью , образующиеся из-за электронной восприимчивости О 2 . Примеры ROS включают пероксиды , супероксид , гидроксильный радикал , синглетный кислород , [3] и альфа-кислород .

При восстановлении молекулярного кислорода (O 2 ) образуется супероксид ( • O-
2), который является предшественником большинства других активных форм кислорода: [4]

О 2 + е - → • О-
2

При дисмутации супероксида образуется перекись водорода (H 2 O 2 ): [4]

2 H + + • O-
2+ • O-
2→ Н 2 О 2 + О 2

Перекись водорода, в свою очередь, может быть частично восстановлена, образуя гидроксид-ион и гидроксильный радикал ( • ОН), или полностью восстановлена ​​до воды: [4]

Н 2 О 2 + е - → НО - + • ОН
2 Н + + 2 е - + Н 2 О 2 → 2 Н 2 О

В биологическом контексте АФК образуются как естественный побочный продукт нормального аэробного метаболизма кислорода и играют важную роль в передаче клеточных сигналов и гомеостазе . [5] [6] АФК являются неотъемлемой частью клеточного функционирования и присутствуют на низких и стационарных уровнях в нормальных клетках. В овощах АФК участвуют в метаболических процессах, связанных с фотозащитой и устойчивостью к различным видам стресса. [7]Однако АФК могут вызвать необратимое повреждение ДНК, поскольку они окисляют и модифицируют некоторые клеточные компоненты и мешают им выполнять свои первоначальные функции. Это говорит о том, что АФК играют двойную роль: будут ли они действовать как вредные, защитные или сигнальные факторы, зависит от баланса между производством АФК и их удалением в нужное время и в нужном месте. [8] Другими словами, кислородное отравление может возникать как из-за неконтролируемого производства, так и из-за неэффективного удаления АФК антиоксидантной системой. Во время стресса окружающей среды (например, ультрафиолетового излучения или теплового воздействия) уровни ROS могут резко возрасти. [5] Это может привести к значительному повреждению клеточных структур. В совокупности это называется окислительным стрессом.. На производство АФК сильно влияет реакция растений на стрессовые факторы. Эти факторы, которые увеличивают производство АФК, включают засуху, засоление, охлаждение, защиту от патогенов, дефицит питательных веществ, токсичность металлов и УФ-В- излучение. АФК также генерируются экзогенными источниками, такими как ионизирующее излучение [9], вызывая необратимые эффекты в развитии тканей как у животных, так и у растений. [10]

Источники производства ROS [ править ]

Механизмы свободных радикалов при повреждении тканей. Свободнорадикальная токсичность, вызванная ксенобиотиками, и последующая детоксикация клеточными ферментами (прекращение).

Эндогенные источники [ править ]

АФК образуются в результате биохимических реакций, которые происходят во время процессов дыхания и фотосинтеза в органеллах, таких как митохондрии , пероксисомы и хлоропласты . [8] [11] [12] [13] В процессе дыхания митохондрии преобразуют энергию клетки в пригодную для использования форму - аденозинтрифосфат (АТФ). Процесс производства АТФ в митохондриях, называемый окислительным фосфорилированием , включает транспорт протонов (ионов водорода) через внутреннюю митохондриальную мембрану посредством цепи переноса электронов.. В цепи переноса электронов электроны проходят через ряд белков посредством окислительно-восстановительных реакций, причем каждый белок- акцептор в цепи имеет больший восстановительный потенциал, чем предыдущий. Последним местом назначения электрона в этой цепочке является молекула кислорода. В нормальных условиях кислород восстанавливается с образованием воды; однако примерно в 0,1–2% электронов, проходящих через цепь (это число получено в результате исследований в изолированных митохондриях, хотя точная скорость у живых организмов еще не согласована полностью), кислород вместо этого преждевременно и не полностью восстанавливается, давая супероксидный радикал ( • O-
2), наиболее хорошо задокументированные для Комплекса I и Комплекса III . [14]

Еще одним источником продукции АФК в клетках животных являются реакции переноса электронов, катализируемые митохондриальными системами P450 в стероидогенных тканях. [15] Эти системы P450 зависят от переноса электронов от NADPH к P450. Во время этого процесса некоторые электроны «утекают» и вступают в реакцию с O 2, образуя супероксид. Чтобы справиться с этим естественным источником ROS, стероидогенные ткани, яичники и яички имеют большую концентрацию антиоксидантов, таких как витамин C (аскорбат) и β-каротин, а также антиоксидантные ферменты. [16]

Если в митохондриях присутствует слишком много повреждений, клетка подвергается апоптозу или запрограммированной гибели клетки. [17] [18]

Кроме того, АФК продуцируются при передаче сигналов иммунными клетками через путь NOX . Фагоцитарные клетки, такие как нейтрофилы , эозинофилы и мононуклеарные фагоциты, при стимуляции производят АФК. [19] [20]

В хлоропластах , в карбоксилирования и оксигенации реакций , катализируемых RUBISCO гарантировать , что функционирование цепи переноса электронов (ETC) происходит в среде , богатой O 2 . Утечка электронов в ETC неизбежно приведет к образованию ROS в хлоропластах. [8] До недавнего времени считалось, что ETC в фотосистеме I (PSI) является единственным источником ROS в хлоропластах. Согласно Huang et al. [21] поток электронов от возбужденных реакционных центров направляется в НАДФ, и они восстанавливаются до НАДФН, а затем они входят в цикл Кальвина и восстанавливают последний акцептор электронов, CO 2.. В случаях, когда происходит перегрузка ETC, часть электронного потока отводится от ферредоксина к O 2 , образуя супероксидный свободный радикал (посредством реакции Мелера ). Кроме того, утечка электронов в O 2 также может происходить из кластеров 2Fe-2S и 4Fe-4S в PSI ETC. Однако PSII также обеспечивает места утечки электронов (QA, QB) для O 2, производящего O 2 -. [22] [23] Недавние данные предполагают, что O 2 - генерируется из PSII, а не из PSI; QB показан как место образования O 2 • -. [22]

Экзогенные источники [ править ]

Формирование АФК может быть стимулировано множеством агентов, таких как загрязнители, тяжелые металлы , [2] табак , дым, лекарства, ксенобиотики или радиация. У растений, помимо действия сухих абиотических факторов , высокой температуры, взаимодействие с другими живыми существами может влиять на производство АФК.

Ионизирующее излучение может генерировать повреждающие промежуточные соединения при взаимодействии с водой, этот процесс называется радиолизом . Поскольку вода составляет 55–60% человеческого тела, вероятность радиолиза в присутствии ионизирующего излучения достаточно высока. При этом вода теряет электрон и становится очень реактивной. Затем посредством трехступенчатой ​​цепной реакции вода последовательно превращается в гидроксильный радикал ( • OH), пероксид водорода (H 2 O 2 ), супероксидный радикал ( • O-
2) и, наконец, кислород (O 2 ).

Гидроксильный радикал является чрезвычайно реактивной и немедленно удаляет электроны из любой молекулы в своем пути, превращая эту молекулу в свободный радикал и , таким образом , распространяющиеся цепной реакции. Однако перекись водорода на самом деле более разрушительна для ДНК, чем гидроксильный радикал, поскольку более низкая реакционная способность перекиси водорода дает молекуле достаточно времени, чтобы проникнуть в ядро ​​клетки, а затем вступить в реакцию с макромолекулами, такими как ДНК. [ необходима цитата ]

У растений производство АФК происходит во время абиотического стресса, который приводит к снижению или прерыванию метаболической активности. Например, повышение температуры, засуха являются факторами, ограничивающими доступ CO 2 из-за закрытия устьиц , увеличивая продукцию ROS, таких как O 2 · - и 1 O 2, в хлоропластах. [24] [25] Производство 1 O 2 в хлоропластах может вызвать перепрограммирование экспрессии ядерных генов, что приводит к хлорозу и запрограммированной гибели клеток . [25]В случае биотического стресса генерация АФК сначала происходит быстро и слабо, а затем становится более прочной и продолжительной. [26] Первая фаза накопления АФК связана с инфекцией растений и, вероятно, не зависит от синтеза новых ферментов, генерирующих АФК . Однако вторая фаза накопления АФК связана только с инфицированием невирулентными патогенами и представляет собой индуцированный ответ, зависящий от увеличения ферментов, кодирующих транскрипцию мРНК .

Антиоксидантные ферменты [ править ]

Супероксиддисмутаза [ править ]

Основная статья: Супероксиддисмутаза

Супероксиддисмутазы (SOD) - это класс ферментов, которые катализируют дисмутацию супероксида в кислород и перекись водорода. Таким образом, они являются важной антиоксидантной защитой почти всех клеток, подвергающихся воздействию кислорода. У млекопитающих и большинства хордовых присутствуют три формы супероксиддисмутазы. SOD1 располагается преимущественно в цитоплазме, SOD2 - в митохондриях, а SOD3 - внеклеточный. Первый - димер (состоит из двух звеньев), остальные - тетрамеры (четыре субъединицы). SOD1 и SOD3 содержат ионы меди и цинка, а SOD2 имеет ион марганца в его реактивном центре. Гены расположены на 21, 6 и 4 хромосомах соответственно (21q22.1, 6q25.3 и 4p15.3-p15.1).

СОД-катализируемая дисмутация из супероксида может быть записана следующими полуреакциями:

  • М ( п +1) +  - СОД + О-
    2    → М п + - СОД + О 2
  • М п + - СОД + О-
    2    + 2H + → M ( n +1) + - СОД + Н 2 О 2 .

где M =  Cu ( n  = 1); Mn ( n  = 2); Fe ( n  = 2); Ni ( n  = 2). В этой реакции степень окисления катиона металла колеблется от n до n  + 1.

Каталаза , которая сконцентрирована в пероксисомах, расположенных рядом с митохондриями, реагирует с перекисью водорода, катализируя образование воды и кислорода. Глутатионпероксидаза восстанавливает перекись водорода, передавая энергию реактивных перекисей очень маленькому серосодержащему белку, называемому глутатионом . Сера, содержащаяся в этих ферментах, действует как реактивный центр, перенося реактивные электроны от пероксида к глутатиону. Пероксиредоксины также разлагают H 2 O 2 в митохондриях, цитозоле и ядре.

  • 2 H 2 O 2 → 2 H 2 O + O 2 (каталаза)     
  • 2GSH + H 2 O 2 → GS – SG + 2H 2 O (глутатионпероксидаза)     

Синглетный кислород [ править ]

Другой тип активных форм кислорода - это синглетный кислород ( 1 O 2 ), который вырабатывается, например, как побочный продукт фотосинтеза у растений. В присутствии света и кислорода фотосенсибилизаторы, такие как хлорофилл, могут превращать триплет ( 3 O 2 ) в синглетный кислород: [27]

Синглетный кислород очень реактивен, особенно с органическими соединениями, содержащими двойные связи. В результате повреждения, вызванные синглетным кислородом, снижают фотосинтетическую эффективность хлоропластов . У растений, подвергшихся воздействию избыточного света, повышенное производство синглетного кислорода может привести к гибели клеток. [27] Различные вещества, такие как каротиноиды , токоферолы и пластохиноны, содержащиеся в хлоропластах, подавляют синглетный кислород и защищают от его токсических эффектов. В дополнение к прямой токсичности синглетный кислород действует как сигнальная молекула. [27] Окисленные продукты β-каротина, возникающие в результате присутствия синглетного кислорода, действуют каквторичные мессенджеры, которые могут либо защитить от токсичности, вызванной синглетным кислородом, либо инициировать запрограммированную гибель клеток. Уровни жасмоната играют ключевую роль в принятии решения между акклиматизацией клеток или их гибелью в ответ на повышенные уровни этих активных форм кислорода. [27]

Повреждающие эффекты [ править ]

Влияние АФК на клеточный метаболизм хорошо задокументировано у множества видов. [2] Они включают не только роль в апоптозе (запрограммированной гибели клеток), но и положительные эффекты, такие как индукция генов защиты хозяина [28] [29] и мобилизация систем транспорта ионов. [ необходима цитата ] Это подразумевает, что они контролируют клеточную функцию. В частности, тромбоциты, участвующие в заживлении ран и гомеостазе крови, высвобождают АФК для привлечения дополнительных тромбоцитов к участкам повреждения . Они также обеспечивают связь с адаптивной иммунной системой. через набор лейкоцитов . [ необходима цитата ]

Активные формы кислорода участвуют в клеточной активности в отношении различных воспалительных реакций, включая сердечно-сосудистые заболевания . Они также могут быть вовлечены в нарушение слуха с помощью кохлеарного повреждений , вызванных повышенным уровнем шума , в ототоксичности препаратов , таких как цисплатин , и при врожденной глухоты в обоих животных и человека. [ необходима цитата ] АФК также вовлечены в опосредование апоптоза или запрограммированной гибели клеток и ишемического повреждения. Конкретные примеры включают инсульт и сердечный приступ . [ необходима цитата ]

В целом, вредное воздействие активных форм кислорода на клетку чаще всего: [30]

  1. повреждение ДНК или РНК
  2. окисление полиненасыщенных жирных кислот в липидах ( перекисное окисление липидов )
  3. окисление аминокислот в белках
  4. окислительная дезактивация определенных ферментов за счет окисления кофакторов

Ответ патогена [ править ]

Когда растение распознает атакующий патоген, одной из первых индуцированных реакций является быстрое производство супероксида ( O-
2) или перекись водорода ( H
2О
2) для укрепления клеточной стенки. Это предотвращает распространение патогена на другие части растения, по существу образуя сеть вокруг патогена, ограничивающую движение и размножение.

У млекопитающего-хозяина АФК индуцируется как противомикробная защита. [31] Чтобы подчеркнуть важность этой защиты, люди с хронической гранулематозной болезнью, у которых наблюдается дефицит АФК, очень восприимчивы к инфицированию широким спектром микробов, включая Salmonella enterica , Staphylococcus aureus , Serratia marcescens и Aspergillus spp.

Исследования гомеостаза кишечника Drosophila melanogaster показали, что продукция АФК является ключевым компонентом иммунного ответа в кишечнике мухи. АФК действует как бактерицид, повреждая бактериальную ДНК, РНК и белки, а также как сигнальную молекулу, которая запускает механизмы восстановления эпителия . [32] урацил выпущен микроорганизм вызывает производство и активность DUOX, РОС-продуцирующие фермент в кишечнике. Активность Duox индуцируется в зависимости от уровня урацила в кишечнике; в базовых условиях он подавляется протеинкиназой MkP3.. Жесткое регулирование Duox позволяет избежать чрезмерного производства АФК и способствует различению доброкачественных и вызывающих повреждения микроорганизмов в кишечнике. [33]

Точный способ, которым ROS защищает хозяина от вторжения микробов, полностью не изучен. Один из наиболее вероятных способов защиты - это повреждение микробной ДНК. Исследования с использованием сальмонеллы показали, что механизмы репарации ДНК необходимы для противодействия уничтожению АФК. Совсем недавно роль ROS в механизмах противовирусной защиты была продемонстрирована с помощью Rig-подобной геликазы-1 и митохондриального антивирусного сигнального белка. Повышенные уровни АФК усиливают передачу сигналов через этот ассоциированный с митохондриями противовирусный рецептор для активации фактора регуляции интерферона (IRF) -3, IRF-7 и ядерного фактора каппа B (NF-κB), что приводит к антивирусному состоянию. [34]Недавно было продемонстрировано, что клетки респираторного эпителия индуцируют митрохондриальные АФК в ответ на инфекцию гриппа. Эта индукция ROS привела к индукции интерферона типа III и индукции противовирусного состояния, ограничивающего репликацию вируса. [35] В защите хозяина от микобактерий определенную роль играют АФК, хотя прямое уничтожение, вероятно, не является ключевым механизмом; скорее, ROS, вероятно, влияют на ROS-зависимые регуляторы передачи сигналов, такие как продукция цитокинов, аутофагия и образование гранулем. [36] [37]

Активные формы кислорода также участвуют в активации, анергии и апоптозе Т-клеток . [38]

Окислительное повреждение [ править ]

В аэробных организмах энергия, необходимая для подпитки биологических функций, вырабатывается в митохондриях через цепь переноса электронов . Помимо энергии, вырабатываются активные формы кислорода (АФК), способные вызывать повреждение клеток . ROS может повредить липид, ДНК , РНК , и белки, которые, в теории, способствует физиологии от старения .

АФК производятся как нормальный продукт клеточного метаболизма . В частности, одним из основных факторов окислительного повреждения является перекись водорода (H 2 O 2 ), которая превращается из супероксида, который просачивается из митохондрий. Каталаза и супероксиддисмутаза уменьшают разрушительное действие перекиси водорода и супероксида соответственно, превращая эти соединения в кислород и перекись водорода (которая позже превращается в воду), что приводит к образованию доброкачественных молекул.. Однако это преобразование не является эффективным на 100%, и остаточные пероксиды остаются в клетке. Хотя АФК производятся как продукт нормального функционирования клеток, чрезмерные количества могут вызывать вредные эффекты. [39]

Нарушение когнитивной функции [ править ]

Возможности памяти ухудшаются с возрастом, что проявляется в дегенеративных заболеваниях человека, таких как болезнь Альцгеймера , которая сопровождается накоплением окислительных повреждений. Текущие исследования показывают, что накопление АФК может снизить физическую форму организма, поскольку окислительное повреждение способствует старению. В частности, накопление окислительного повреждения может привести к когнитивной дисфункции, как показано в исследовании, в котором старым крысам давали митохондриальные метаболиты, а затем проводили когнитивные тесты . Результаты показали, что крысы лучше себя чувствовали после приема метаболитов, что позволяет предположить, что метаболиты уменьшают окислительное повреждение и улучшают функцию митохондрий. [40]Накопление окислительного повреждения может затем повлиять на эффективность митохондрий и еще больше увеличить скорость производства АФК. [41] Накопление окислительного повреждения и его последствия для старения зависят от конкретного типа ткани, в которой происходит повреждение. Дополнительные экспериментальные результаты предполагают, что окислительное повреждение отвечает за возрастное снижение функционирования мозга . Было обнаружено, что более старые песчанки имеют более высокий уровень окисленного белка по сравнению с более молодыми песчанками. Лечение старого и молодого мышей с спином отловомсоединение вызывало снижение уровня окисленных белков у более старых песчанок, но не влияло на более молодых песчанок. Кроме того, более старые песчанки лучше выполняли когнитивные задачи во время лечения, но теряли функциональную способность, когда лечение было прекращено, что приводило к повышению уровня окисленного белка. Это привело исследователей к выводу, что окисление клеточных белков потенциально важно для работы мозга. [42]

Причина старения [ править ]

Согласно теории старения , основанной на свободных радикалах , окислительное повреждение, вызванное активными формами кислорода, является основным фактором функционального ухудшения, характерного для старения. В то время как исследования на моделях беспозвоночных показывают, что животные, генетически сконструированные с отсутствием специфических антиоксидантных ферментов (таких как SOD), в целом, демонстрируют укороченную продолжительность жизни (как и следовало ожидать из теории), обратная манипуляция, увеличивающая уровни антиоксидантных ферментов, имеет дали противоречивые эффекты на продолжительность жизни (хотя некоторые исследования на Drosophila действительно показывают, что продолжительность жизни может быть увеличена за счет сверхэкспрессии MnSOD или ферментов, биосинтезирующих глутатион). Также вопреки этой теории делеция митохондриальной SOD2 может увеличивать продолжительность жизни у Caenorhabditis elegans .[43]

У мышей история в чем-то похожа. Удаление антиоксидантных ферментов, как правило, приводит к сокращению продолжительности жизни, хотя исследования сверхэкспрессии (за некоторыми недавними исключениями) не привели к последовательному увеличению продолжительности жизни. [44] Исследование модели преждевременного старения на крысах показало усиление окислительного стресса , снижение активности антиоксидантных ферментов и значительно большее повреждение ДНК в неокортексе головного мозга и гиппокампе у недоношенных крыс, чем у нормально стареющих контрольных крыс. [45] Повреждение ДНК 8-OHdG является продуктом взаимодействия АФК с ДНК. Многочисленные исследования показали, что 8-OHdGувеличивается с возрастом в различных органах млекопитающих [46] (см. теорию старения о повреждении ДНК ).

Мужское бесплодие [ править ]

Воздействие окислительного стресса на сперматозоиды является основным возбудителем мужского бесплодия . [47] Фрагментация ДНК сперматозоидов , вызванная окислительным стрессом, по-видимому, является важным фактором в этиологии мужского бесплодия. [48] Высокий уровень окислительного повреждения ДНК 8-OHdG связан с аномальными сперматозоидами и мужским бесплодием. [49]

Рак [ править ]

АФК постоянно генерируются и удаляются в биологической системе и необходимы для управления регуляторными путями. [50] В нормальных физиологических условиях клетки контролируют уровень АФК, уравновешивая образование АФК с их удалением системами очистки. Но в условиях окислительного стресса чрезмерное количество АФК может повредить клеточные белки, липиды и ДНК, что приведет к фатальным повреждениям в клетке, которые способствуют канцерогенезу.

Раковые клетки демонстрируют больший стресс для АФК, чем нормальные клетки, отчасти из-за онкогенной стимуляции, повышенной метаболической активности и митохондриальной недостаточности. ROS - палка о двух концах. С одной стороны, при низких уровнях АФК способствует выживанию раковых клеток, так как прогрессирование клеточного цикла, управляемое факторами роста и рецепторными тирозинкиназами (РТК), требует АФК для активации [51], а хроническое воспаление, главный медиатор рака, регулируется АФК. . С другой стороны, высокий уровень АФК может подавлять рост опухоли за счет длительной активации ингибитора клеточного цикла [52] [53] и индукции гибели клеток, а также старения за счет повреждения макромолекул. Фактически, большинство химиотерапевтических и радиотерапевтических агентов убивают раковые клетки, усиливая стресс от АФК.[54] [55] Способность раковых клеток различать АФК как сигнал выживания или апоптоза контролируется дозировкой, продолжительностью, типом и местом производства АФК. Для выживания раковых клеток требуются умеренные уровни АФК, тогда как чрезмерные уровни убивают их.

Метаболическая адаптация в опухолях уравновешивает потребность клеток в энергии с не менее важной потребностью в макромолекулярных строительных блоках и более строгом контроле окислительно-восстановительного баланса. В результате значительно усиливается продукция НАДФН , который функционирует как кофактор, обеспечивая снижающую силу во многих ферментативных реакциях биосинтеза макромолекул и в то же время спасая клетки от чрезмерного количества АФК, производимых во время быстрой пролиферации. Клетки уравновешивают пагубные эффекты ROS, производя молекулы антиоксидантов, такие как восстановленный глутатион (GSH) и тиоредоксин (TRX), которые зависят от восстанавливающей силы NADPH для поддержания своей активности. [56]

Большинство факторов риска, связанных с раком, взаимодействуют с клетками посредством образования АФК. Затем ROS активируют различные факторы транскрипции, такие как ядерный фактор, каппа-легкая цепь-энхансер активированных В-клеток (NF-κB), активаторный белок-1 (AP-1), индуцируемый гипоксией фактор-1α и преобразователь сигнала и активатор транскрипции. 3 (STAT3), что приводит к экспрессии белков, контролирующих воспаление; клеточная трансформация; выживаемость опухолевых клеток; пролиферация опухолевых клеток; и инвазия, агиогенез, а также метастазирование. АФК также контролируют экспрессию различных генов-супрессоров опухолей, таких как р53, ген ретинобластомы (Rb) и гомолог фосфатазы и тензина (PTEN). [57]

Канцерогенез [ править ]

Окисление ДНК, связанное с АФК, является одной из основных причин мутаций, которые могут вызывать несколько типов повреждений ДНК, в том числе не объемные (8-оксогуанин и формамидопиримидин) и объемные (циклопурин и этеноаддукты) модификации оснований, базовые сайты, не - обычные одноцепочечные разрывы, аддукты белок-ДНК и внутри- и межцепочечные сшивки ДНК. [58]Было подсчитано, что эндогенные АФК, продуцируемые в результате нормального клеточного метаболизма, модифицируют приблизительно 20 000 оснований ДНК в день в одной клетке. 8-оксогуанин является наиболее распространенным среди различных наблюдаемых окисленных азотистых оснований. Во время репликации ДНК ДНК-полимераза неправильно спаривает 8-оксогуанин с аденином, что приводит к трансверсионной мутации G → T. Возникающая в результате геномная нестабильность напрямую способствует канцерогенезу. Клеточная трансформация приводит к раку, а взаимодействие атипичной изоформы PKC-ζ с p47phox контролирует производство и трансформацию ROS из апоптотических раковых стволовых клеток с помощью программы экстренной помощи blebbishield . [59] [60]

Размножение клеток [ править ]

Неконтролируемое распространение - отличительный признак раковых клеток. Было показано, что как экзогенные, так и эндогенные АФК усиливают пролиферацию раковых клеток. Роль АФК в стимулировании пролиферации опухолей дополнительно подтверждается наблюдением, что агенты с потенциалом ингибировать образование АФК могут также ингибировать пролиферацию раковых клеток. [57] Хотя АФК могут способствовать пролиферации опухолевых клеток, значительное увеличение АФК было связано со снижением пролиферации раковых клеток за счет индукции остановки клеточного цикла G2 / M; повышенное фосфорилирование мутантной телеангиэктазии атаксии (ATM), контрольной точки киназы 1 (Chk 1), Chk 2; и сокращенный цикл клеточного деления 25-го гомолога c (CDC25). [61]

Смерть клетки [ править ]

Раковая клетка может умереть тремя способами: апоптозом , некрозом и аутофагией . Избыточные АФК могут вызывать апоптоз как по внешним, так и по внутренним путям. [62] На внешнем пути апоптоза АФК генерируются лигандом Fas как вышестоящее событие для активации Fas посредством фосфорилирования, которое необходимо для последующего рекрутирования Fas-ассоциированного белка с доменом смерти и каспазой 8, а также для индукции апоптоза. [57] Во внутреннем пути АФК способствуют высвобождению цитохрома c за счет активации белков, стабилизирующих поры (Bcl-2 и Bcl-xL), а также ингибирования белков, дестабилизирующих поры (Bcl-2-связанный X-белок, Bcl-2 гомологичный антагонист / убийца). [63]Внутренний путь, также известный как каспазный каскад, индуцируется повреждением митохондрий, которое запускает высвобождение цитохрома c. Повреждение ДНК, окислительный стресс и потеря потенциала митохондриальной мембраны приводят к высвобождению проапоптотических белков, упомянутых выше, стимулирующих апоптоз. [64] Повреждение митохондрий тесно связано с апоптозом, и, поскольку митохондрии легко поражаются, существует потенциал для лечения рака. [65]

Цитотоксическая природа АФК является движущей силой апоптоза, но в еще более высоких количествах АФК может приводить как к апоптозу, так и к некрозу, форме неконтролируемой гибели раковых клеток. [66]

Многочисленные исследования показали пути и связи между уровнями АФК и апоптозом, но новое направление исследований связывает уровни АФК и аутофагию. [67] АФК могут также вызывать гибель клеток посредством аутофагии, которая представляет собой самокатаболический процесс, включающий секвестрацию цитоплазматического содержимого (истощенных или поврежденных органелл и белковых агрегатов) для деградации в лизосомах. [68] Таким образом, аутофагия также может регулировать здоровье клеток во время окислительного стресса. Аутофагия может быть вызвана уровнями АФК множеством различных путей в клетке в попытке избавиться от вредных органелл и предотвратить повреждение, такое как канцерогены, не вызывая апоптоза. [69]Аутофагическая гибель клеток может быть вызвана чрезмерной экспрессией аутофагии, когда клетка переваривает слишком много себя в попытке минимизировать повреждение и больше не может выжить. Когда происходит этот тип гибели клеток, обычно наблюдается усиление или потеря контроля над генами, регулирующими аутофагию. [70] Таким образом, как только будет достигнуто более глубокое понимание аутофагической гибели клеток и ее связи с АФК, эта форма запрограммированной гибели клеток может служить в качестве будущей терапии рака. Однако аутофагия и апоптоз - это два разных механизма гибели клеток, вызванные высокими уровнями АФК в клетках; аутофагия и апоптоз редко действуют строго независимыми путями. Существует четкая связь между АФК и аутофагией и корреляция между чрезмерным количеством АФК, приводящим к апоптозу.[69] Деполяризация митохондриальной мембраны также характерна для инициации аутофагии. Когда митохондрии повреждаются и начинают выделять АФК, инициируется аутофагия, чтобы избавиться от повреждающей органеллы. Если лекарство нацелено на митохондрии и создает АФК, аутофагия может избавиться от такого количества митохондрий и других поврежденных органелл, что клетка больше не жизнеспособна. Большое количество АФК и повреждение митохондрий также могут сигнализировать об апоптозе. Баланс аутофагии внутри клетки и перекрестное взаимодействие между аутофагией и апоптозом, опосредованным АФК, имеет решающее значение для выживания клетки. Эти перекрестные помехи и связь между аутофагией и апоптозом могут быть механизмом, нацеленным на лечение рака или используемым в комбинированной терапии высокорезистентных видов рака.

Инвазия опухолевых клеток, ангиогенез и метастазирование [ править ]

После стимуляции RTK факторами роста ROS могут запускать активацию сигнальных путей, участвующих в миграции и инвазии клеток, таких как члены семейства митоген-активированных протеинкиназ (MAPK) - внеклеточная регулируемая киназа (ERK), c-jun NH-2-терминальная киназа ( JNK) и p38 MAPK. АФК могут также способствовать миграции за счет увеличения фосфорилирования киназы фокальной адгезии (FAK) p130Cas и паксилина. [71]

Как in vitro, так и in vivo, ROS, как было показано, индуцируют факторы транскрипции и модулируют сигнальные молекулы, участвующие в ангиогенезе (MMP, VEGF) и метастазировании (повышающая регуляция AP-1, CXCR4, AKT и понижающая регуляция PTEN). [57]

Хроническое воспаление и рак [ править ]

Экспериментальные и эпидемиологические исследования последних нескольких лет показали тесную связь между АФК, хроническим воспалением и раком. [57] АФК вызывает хроническое воспаление за счет индукции ЦОГ-2, воспалительных цитокинов (TNFα, интерлейкин 1 (IL-1), IL-6), хемокинов (IL-8, CXCR4) и провоспалительных факторов транскрипции (NF- κB). [57] Эти хемокины и рецепторы хемокинов, в свою очередь, способствуют инвазии и метастазированию различных типов опухолей.

Лечение рака [ править ]

Схема процесса изготовления и терапевтический механизм термореактивных (MSNs @ CaO2-ICG) @LA НЧ для синергетической CDT / PDT с самоподдержкой H2O2 / O2 и истощением GSH.

Были разработаны стратегии повышения и устранения ROS, причем преимущественно использовались первые. Раковые клетки с повышенным уровнем АФК сильно зависят от системы антиоксидантной защиты. Лекарства, повышающие содержание АФК, дополнительно повышают уровень клеточного стресса АФК либо путем прямого образования АФК (например, мотексафин гадолиний, элескломол), либо с помощью агентов, которые отменяют присущую ему антиоксидантную систему, например ингибитор SOD (например, ATN-224, 2-метоксиэстрадиол) и ингибитор GSH (например, PEITC, бутионин сульфоксимин (BSO)). Результатом является общее увеличение эндогенных АФК, которые при превышении порога клеточной переносимости могут вызывать гибель клеток. [72] С другой стороны, нормальные клетки при более низком базальном стрессе и резерве, по-видимому, обладают большей способностью справляться с дополнительными повреждениями, генерирующими АФК, чем раковые клетки.[73] Таким образом, повышение уровня АФК во всех клетках может быть использовано для селективного уничтожения раковых клеток.

Радиотерапия также основана на токсичности АФК для уничтожения опухолевых клеток. В лучевой терапии используются рентгеновские лучи, γ-лучи, а также излучение тяжелых частиц, таких как протоны и нейтроны, для индукции опосредованной ROS гибели клеток и митотической недостаточности. [57]

Благодаря двойной роли ROS были разработаны противораковые агенты на основе прооксидантов и антиоксидантов. Однако модуляция передачи сигналов АФК сама по себе не является идеальным подходом из-за адаптации раковых клеток к стрессу АФК, избыточных путей для поддержки роста рака и токсичности противоопухолевых препаратов, генерирующих АФК. Комбинации препаратов, генерирующих АФК, с фармацевтическими препаратами, которые могут нарушить окислительно-восстановительную адаптацию, могут быть лучшей стратегией для повышения цитотоксичности раковых клеток. [57]

Джеймс Уотсон [74] и другие [75] предположили, что отсутствие внутриклеточных АФК из-за недостатка физических упражнений может способствовать злокачественному прогрессированию рака, поскольку для правильного сворачивания белков в эндоплазматическом ретикулуме и низкого АФК необходимы всплески АФК. Таким образом, уровни могут специфически препятствовать образованию белков-супрессоров опухоли. [75] Поскольку физические упражнения вызывают временные всплески АФК, это может объяснить, почему физические упражнения полезны для прогноза больных раком. [76] Более того, высокие индукторы АФК, такие как 2-дезокси-D-глюкоза, и индукторы клеточного стресса на основе углеводов более эффективно вызывают гибель раковых клеток, поскольку они используют высокую авидность раковых клеток к сахару. [77]


Положительная роль АФК в памяти [ править ]

Инициирование деметилирования ДНК по сайту CpG . Во взрослых соматических клетках метилирование ДНК обычно происходит в контексте динуклеотидов CpG ( сайтов CpG ), образуя 5-метилцитозин- pG или 5mCpG. Реактивные формы кислорода (АФК) могут атаковать гуанин в динуклеотидном сайте, образуя 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин (8-OHdG), что приводит к образованию динуклеотидного сайта 5mCp-8-OHdG. База эксцизионной репарации фермента OGG1 цели 8-OHdG и связывается с поражением без немедленного удаления. OGG1, присутствующий в сайте 5mCp-8- OHdG, рекрутирует TET1, а TET1 окисляет 5mC, соседний с 8-OHdG. Это инициирует деметилирование 5mC. [78]
Деметилирование 5-метилцитозина (5mC) в ДНК нейрона. Как было описано в 2018 г. [79], в нейронах мозга 5mC окисляется семейством диоксигеназ ( TET1 , TET2 , TET3 ) с транслокацией десять-одиннадцать ( TET1 , TET2 , TET3 ) с образованием 5-гидроксиметилцитозина (5hmC). На последовательных стадиях ферменты ТЕТ дополнительно гидроксилируют 5hmC с образованием 5-формилцитозина (5fC) и 5-карбоксилцитозина (5caC). Тимин-ДНК-гликозилаза (TDG) распознает промежуточные основания 5fC и 5caC и удаляет гликозидную связь, в результате чего образуется апиримидиновый сайт ( AP-сайт).). В альтернативном пути окислительного дезаминирования 5hmC может подвергаться окислительному дезаминированию под действием индуцированных активностью деаминаз комплекса редактирования мРНК цитидиндезаминазы / аполипопротеина B (AID / APOBEC) с образованием 5-гидроксиметилурацила (5hmU) или 5mC может быть преобразован в тимин (Thy). 5hmU может расщепляться TDG, однонитевой селективной монофункциональной урацил-ДНК-гликозилазой 1 ( SMUG1 ), Nei- подобной ДНК-гликозилазой 1 ( NEIL1 ) или метил-CpG-связывающим белком 4 ( MBD4 ). AP-сайты и несовпадения T: G затем восстанавливаются ферментами эксцизионной репарации оснований (BER) с образованием цитозина (Cyt).

Два обзора [80] [81] суммируют большой объем данных, полученных в основном в период с 1996 по 2011 год, о критической и существенной роли ROS в формировании памяти . Недавние дополнительные данные показывают, что как формирование, так и хранение памяти зависят от эпигенетических модификаций в нейронах, включая изменения в метилировании ДНК нейронов . [82] [83] Два блока информации о формировании памяти, по-видимому, были связаны в 2016 году работой Чжоу и др. [78], которые показали, что АФК играют центральную роль в эпигенетическом деметилировании ДНК .

В ядерной ДНК млекопитающих метильная группа может быть добавлена ​​с помощью ДНК-метилтрансферазы к 5-му атому углерода цитозина с образованием 5mC (см. Красную метильную группу, добавленную для образования 5mC в верхней части первого рисунка). ДНК-метилтрансферазы чаще всего образуют 5mC в динуклеотидной последовательности «цитозин-фосфат-гуанин» с образованием 5mCpG. Это дополнение является основным типом эпигенетических изменений и может подавлять экспрессию генов . Метилированный цитозин также может быть деметилирован , что является эпигенетическим изменением, которое может увеличить экспрессию гена. Основным ферментом, участвующим в деметилировании 5mCpG, является TET1 . Однако TET1 может действовать на 5mCpG только в том случае, если ROS сначала воздействовала на гуанин с образованием 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина.(8-OHdG), в результате чего образуется динуклеотид 5mCp-8-OHdG (см. Первый рисунок). [78] Однако TET1 способен воздействовать на 5mC часть динуклеотида только тогда, когда фермент эксцизионной репарации оснований OGG1 связывается с повреждением 8-OHdG без немедленного удаления. Присоединение OGG1 к сайту 5mCp-8- OHdG рекрутирует TET1, и TET1 затем окисляет 5mC, соседний с 8-OHdG, как показано на первом рисунке, инициируя путь деметилирования, показанный на втором рисунке.

В 2016 году Halder et al. [84] с использованием мышей, а в 2017 г. Duke et al. [85], используя крыс, подвергали грызунов контекстуальному условию страха , в результате чего формировалась особенно сильная долговременная память . Через 24 часа после кондиционирования в гиппокампе крыс экспрессия 1048 генов подавлялась (обычно связана с промоторами гиперметилированных генов ), а экспрессия 564 генов повышалась (часто связана с промоторами гипометилированных генов). Через 24 часа после тренировки 9,2% генов в геноме гиппокампа крысынейроны были дифференцированно метилированы. Однако, хотя гиппокамп необходим для изучения новой информации, он не хранит информацию сам по себе. В экспериментах на мышах Гальдера 1206 дифференциально метилированных генов были замечены в гиппокампе через час после контекстуальной условной реакции страха, но они были обращены вспять и не наблюдались через четыре недели. В отличие от отсутствия долгосрочных изменений метилирования в гиппокампе, существенное дифференциальное метилирование может быть обнаружено в корковых нейронах во время поддержания памяти. Через четыре недели после контекстуального кондиционирования страха в передней поясной коре мышей обнаружено 1223 дифференциально метилированных гена.

Тысячи сайтов CpG, которые деметилируются во время формирования памяти, зависят от ROS на начальном этапе. Измененная экспрессия белка в нейронах, частично контролируемая ROS-зависимым деметилированием сайтов CpG в промоторах генов в ДНК нейрона, играет центральную роль в формировании памяти. [86]

См. Также [ править ]

  • Антиоксидантное действие полифенолов и природных фенолов
  • Йодид
  • Меланин
  • Митохормезис
  • Окислительный стресс
  • Кислородная токсичность
  • Прооксидант
  • Активные формы азота
  • Активные формы серы
  • Реактивные карбонильные разновидности
  • Производство активных форм кислорода в морских микроводорослях

Ссылки [ править ]

  1. ↑ Novo E, Parola M (октябрь 2008 г.). «Редокс-механизмы в печеночном заживлении хронических ран и фиброгенезе» . Фиброгенез и восстановление тканей . 1 (1): 5. DOI : 10,1186 / 1755-1536-1-5 . PMC  2584013 . PMID  19014652 .
  2. ^ a b c Muthukumar K, Nachiappan V (декабрь 2010 г.). «Кадмий-индуцированный окислительный стресс у Saccharomyces cerevisiae» . Индийский журнал биохимии и биофизики . 47 (6): 383–7. PMID 21355423 . 
  3. ^ Hayyan M, Хашим MA, AlNashef IM (март 2016). «Ион супероксида: генерация и химические последствия» . Химические обзоры . 116 (5): 3029–85. DOI : 10.1021 / acs.chemrev.5b00407 . PMID 26875845 . 
  4. ^ a b c Turrens JF (октябрь 2003 г.). «Митохондриальное образование активных форм кислорода» . Журнал физиологии . 552 (Pt 2): 335–44. DOI : 10.1113 / jphysiol.2003.049478 . PMC 2343396 . PMID 14561818 .  
  5. ^ a b Девасагаям Т.П., Тилак Дж. К., Болур К. К., Сане К. С., Гаскадби С. С., Леле Р. Д. (октябрь 2004 г.). «Свободные радикалы и антиоксиданты в здоровье человека: текущее состояние и перспективы на будущее». Журнал Ассоциации врачей Индии . 52 : 794–804. PMID 15909857 . 
  6. ^ Edreva, Аглика (2 апреля 2005). «Генерация и улавливание активных форм кислорода в хлоропластах: субмолекулярный подход» . Сельское хозяйство, экосистемы и окружающая среда . 106 (2): 119–133. DOI : 10.1016 / j.agee.2004.10.022 . ISSN 0167-8809 . Дата обращения 3 ноября 2020 . 
  7. ^ Грант JJ, Loake GJ (сентябрь 2000). «Роль реактивных кислородных промежуточных продуктов и родственных окислительно-восстановительных сигналов в устойчивости к болезням» . Физиология растений . 124 (1): 21–9. DOI : 10,1104 / pp.124.1.21 . PMC 1539275 . PMID 10982418 .  
  8. ^ a b c Едрева, Аглика (2 апреля 2005 г.). «Генерация и улавливание активных форм кислорода в хлоропластах: субмолекулярный подход» . Сельское хозяйство, экосистемы и окружающая среда . 106 (2): 119–133. DOI : 10.1016 / j.agee.2004.10.022 . ISSN 0167-8809 . 
  9. Перейти ↑ Sosa Torres ME, Saucedo-Vázquez JP, Kroneck PM (2015). «Глава 1, Раздел 3 Темная сторона кислорода ». В Kroneck PM, Torres ME (ред.). Поддержание жизни на планете Земля: металлоферменты, усваивающие кислород и другие жевательные газы . Ионы металлов в науках о жизни. 15 . Springer. С. 1–12. DOI : 10.1007 / 978-3-319-12415-5_1 . PMID 25707464 . 
  10. ^ Миттлер R (январь 2017). «РОС хороши» . Тенденции в растениеводстве . 22 (1): 11–19. DOI : 10.1016 / j.tplants.2016.08.002 . PMID 27666517 . 
  11. ^ Dietz KJ (январь 2016). «Пероксидазы на основе тиолов и пероксидазы аскорбата: почему растения полагаются на несколько систем пероксидазы в фотосинтезирующих хлоропластах?» . Молекулы и клетки . 39 (1): 20–5. DOI : 10,14348 / molcells.2016.2324 . PMC 4749869 . PMID 26810073 .  
  12. ↑ Muller F (октябрь 2000 г.). «Природа и механизм производства супероксида в цепи переноса электронов: его значение для старения» . Журнал Американской ассоциации старения . 23 (4): 227–53. DOI : 10.1007 / s11357-000-0022-9 . PMC 3455268 . PMID 23604868 .  
  13. ^ Хан D, E Williams, Каденас E (январь 2001). «Митохондриальная респираторная цепь-зависимая генерация супероксид-аниона и его выброс в межмембранное пространство» . Биохимический журнал . 353 (Pt 2): 411–6. DOI : 10.1042 / 0264-6021: 3530411 . PMC 1221585 . PMID 11139407 .  
  14. ↑ Li X, Fang P, Mai J, Choi ET, Wang H, Yang XF (февраль 2013 г.). «Нацеленность на активные формы кислорода в митохондриях в качестве новой терапии воспалительных заболеваний и рака» . Журнал гематологии и онкологии . 6 (19): 19. DOI : 10,1186 / 1756-8722-6-19 . PMC 3599349 . PMID 23442817 .  
  15. ^ Hanukoglu I, Рапопорт R, L Weiner, Sklan D (сентябрь 1993). «Утечка электронов из митохондриальной системы НАДФН-адренодоксинредуктаза-адренодоксин-P450scc (расщепление боковой цепи холестерина)» . Архивы биохимии и биофизики . 305 (2): 489–98. DOI : 10.1006 / abbi.1993.1452 . PMID 8396893 . 
  16. ^ Hanukoglu I (2006). «Антиоксидантные защитные механизмы против активных форм кислорода (АФК), генерируемых митохондриальными системами P450 в стероидогенных клетках» . Обзоры метаболизма лекарств . 38 (1-2): 171–96. DOI : 10.1080 / 03602530600570040 . PMID 16684656 . S2CID 10766948 .  
  17. ^ Куртина JF, Донован M, Коттер TG (июль 2002). «Регулирование и измерение окислительного стресса при апоптозе» . Журнал иммунологических методов . 265 (1–2): 49–72. DOI : 10.1016 / s0022-1759 (02) 00070-4 . PMID 12072178 . 
  18. ^ Альбертс, Брюс; Джонсон, Александр; Льюис, Джулиан; Морган, Дэвид; Рафф, Мартин; Робертс, Кейт; Уолтер, Питер (2014). Молекулярная биология клетки (6 изд.). Нью-Йорк: Наука о гирляндах. п. 1025. ISBN 978-0-8153-4432-2.
  19. Перейти ↑ Herb M, Schramm M (февраль 2021 г.). «Функции АФК в макрофагах и противомикробный иммунитет» . Антиоксиданты . 10 (2): 313. DOI : 10,3390 / antiox10020313 .
  20. ^ Чен, Синьфэн; Песня, Mengjia; Чжан, Бинь; Чжан И (28 июля 2016 г.). «Реактивные виды кислорода регулируют иммунный ответ Т-лимфоцитов в микроокружении опухоли» . Окислительная медицина и клеточное долголетие . 2016 : 1–10. DOI : 10.1155 / 2016/1580967 . PMC 4980531 . PMID 27547291 .  
  21. ^ Хуанг Х, Улла Ф, Чжоу Д.X., Йи М, Чжао И (2019). «Механизмы АФК-регуляции развития растений и стрессовых реакций» . Границы растениеводства . 10 : 800. DOI : 10.3389 / fpls.2019.00800 . PMC 6603150 . PMID 31293607 .  
  22. ^ а б Чжан, Супин; Вен, Цзюнь; Пан, Цзинси; Ту, Теченг; Яо, Сиде; Сюй, Чуньхэ (1 января 2003 г.). "Исследование фотогенерации супероксидных радикалов в Фотосистеме II с помощью методов захвата спина ЭПР" . Фотосинтез Исследования . 75 (1): 41–48. DOI : 10,1023 / A: 1022439009587 . ISSN 1573-5079 . PMID 16245092 . S2CID 11724647 .   
  23. ^ Cleland, Робин E .; Грейс, Стивен К. (3 сентября 1999 г.). «Вольтамперометрическое определение образования супероксида фотосистемой II». Письма FEBS . 457 (3): 348–352. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (99) 01067-4 . PMID 10471806 . S2CID 1122939 .  
  24. ^ Baniulis D, Hasan SS, Stofleth JT, Cramer WA (декабрь 2013). «Механизм повышенной продукции супероксида в комплексе цитохрома b (6) f кислородного фотосинтеза» . Биохимия . 52 (50): 8975–83. DOI : 10.1021 / bi4013534 . PMC 4037229 . PMID 24298890 .  
  25. ^ a b Kleine T, Leister D (август 2016). «Ретроградная сигнализация: органеллы объединяются в сеть» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биоэнергетика . 1857 (8): 1313–1325. DOI : 10.1016 / j.bbabio.2016.03.017 . PMID 26997501 . 
  26. ^ Грант JJ, Loake GJ (сентябрь 2000). «Роль реактивных кислородных промежуточных продуктов и родственных окислительно-восстановительных сигналов в устойчивости к болезням» . Физиология растений . 124 (1): 21–9. DOI : 10,1104 / pp.124.1.21 . PMID 10982418 . 
  27. ^ а б в г Laloi C, Havaux M (2015). «Ключевые участники синглетного кислорода-индуцированной гибели клеток в растениях» . Границы растениеводства . 6 : 39. DOI : 10.3389 / fpls.2015.00039 . PMC 4316694 . PMID 25699067 .  
  28. Перейти ↑ Rada B, Leto TL (2008). «Окислительная врожденная иммунная защита NADPH-оксидазами семейства Nox / Duox». В Egesten A, Schmidt A, Herwald H (ред.). Тенденции врожденного иммунитета . Вклад в микробиологию. 15 . Базель: Каргер. С. 164–87. DOI : 10.1159 / 000136357 . ISBN 978-3-8055-8548-4. PMC  2776633 . PMID  18511861 . - Рассмотрение
  29. ^ Conner GE, Salathe M, Forteza R (декабрь 2002). «Лактопероксидаза и метаболизм перекиси водорода в дыхательных путях». Американский журнал респираторной медицины и реанимации . 166 (12, часть 2): S57-61. DOI : 10.1164 / rccm.2206018 . PMID 12471090 . 
  30. ^ Брукер RJ (2011). Генетика: анализ и принципы (4-е изд.). McGraw-Hill Science. ISBN 978-0-07-352528-0.
  31. Перейти ↑ Herb M, Schramm M (февраль 2021 г.). «Функции АФК в макрофагах и противомикробный иммунитет» . Антиоксиданты . 10 (2): 313. DOI : 10,3390 / antiox10020313 .
  32. ^ Бушон N, Бродерик Н.А., Леметр B (сентябрь 2013). «Гомеостаз кишечника в микробном мире: выводы из Drosophila melanogaster» . Обзоры природы. Микробиология . 11 (9): 615–26. DOI : 10.1038 / nrmicro3074 . PMID 23893105 . S2CID 8129204 .  
  33. ^ Lee KA, Kim SH, Kim EK, Ha EM, You H, Kim B и др. (Май 2013). «Урацил бактериального происхождения как модулятор иммунитета слизистых оболочек и гомеостаза кишечных микробов у дрозофилы» . Cell . 153 (4): 797–811. DOI : 10.1016 / j.cell.2013.04.009 . PMID 23663779 . 
  34. ^ West AP et al 2011 Nature Reviews Immunology 11, 389-402
  35. ^ Kim HJ, Kim CH, Ryu JH, Kim MJ, Park CY, Lee JM, et al. (Ноябрь 2013). «Реактивные формы кислорода вызывают противовирусный врожденный иммунный ответ посредством регуляции IFN-λ в эпителиальных клетках носа человека» . Американский журнал респираторной клетки и молекулярной биологии . 49 (5): 855–65. DOI : 10,1165 / rcmb.2013-0003OC . PMC 5455605 . PMID 23786562 .  
  36. ^ Herb M, Gluschko A, Wiegmann K, Farid A, Волк, Utermöhlen O, O Круто, Кронка M, Шраммы M (февраль 2019). «Митохондриальные активные формы кислорода обеспечивают провоспалительную передачу сигналов через дисульфидную связь NEMO» . Научная сигнализация . 12 (568). DOI : 10.1126 / scisignal.aar5926 .
  37. ^ Deffert С, Каша Дж, Krause КН (август 2014). «НАДФН-оксидаза фагоцитов, хроническая гранулематозная болезнь и микобактериальные инфекции». Клеточная микробиология . 16 (8): 1168–78. DOI : 10.1111 / cmi.12322 . PMID 24916152 . S2CID 3489742 .  
  38. ^ Беликов А.В., Schraven B, Simeoni L (октябрь 2015). «Т-клетки и активные формы кислорода» . Журнал биомедицинских наук . 22 : 85. DOI : 10,1186 / s12929-015-0194-3 . PMC 4608155 . PMID 26471060 .  
  39. ^ Пател РП, Т Корнвелл Т, Дарли-Usmar В.М. (1999). «Биохимия оксида азота и пероксинитрита: значение для функции митохондрий». В Packer L, Cadenas E (ред.). Понимание процесса старения: роль митохондрий, свободных радикалов и антиоксидантов . Нью-Йорк, Нью-Йорк: Марсель Деккер. С. 39–56. ISBN 0-8247-1723-6.
  40. ^ Лю Дж, глава E, Гариб AM, Юань W, Ingersoll RT, Hagen TM и др. (Февраль 2002 г.). «Потеря памяти у старых крыс связана с распадом митохондрий головного мозга и окислением РНК / ДНК: частичное обращение вспять путем кормления ацетил-L-карнитином и / или R-альфа-липоевой кислотой» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (4): 2356–61. Bibcode : 2002PNAS ... 99.2356L . DOI : 10.1073 / pnas.261709299 . PMC 122369 . PMID 11854529 .  
  41. ^ Stadtman ER (август 1992). «Окисление белков и старение» . Наука . 257 (5074): 1220–4. Bibcode : 1992Sci ... 257.1220S . DOI : 10.1126 / science.1355616 . PMID 1355616 . 
  42. ↑ Carney JM, Starke-Reed PE, Оливер CN, Landum RW, Cheng MS, Wu JF, Floyd RA (май 1991). «Обращение вспять возрастного увеличения окисления белков мозга, снижения активности ферментов и потери временной и пространственной памяти путем хронического введения спин-ловушечного соединения N-трет-бутил-альфа-фенилнитрона» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 88 (9): 3633–6. Bibcode : 1991PNAS ... 88.3633C . DOI : 10.1073 / pnas.88.9.3633 . PMC 51506 . PMID 1673789 .  
  43. ^ Ван Raamsdonk JM, Hekimi S (февраль 2009). «Удаление митохондриальной супероксиддисмутазы sod-2 увеличивает продолжительность жизни Caenorhabditis elegans» . PLOS Genetics . 5 (2): e1000361. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1000361 . PMC 2628729 . PMID 19197346 .  
  44. ^ Muller FL, Lustgarten MS, Jang Y, Ричардсон A, Ван Remmen H (август 2007). «Тенденции в теориях окислительного старения». Свободная радикальная биология и медицина . 43 (4): 477–503. DOI : 10.1016 / j.freeradbiomed.2007.03.034 . PMID 17640558 . 
  45. ^ Синха JK, Гоша S, Суэйн U, Giridharan Н.В., Рагхунат M (июнь 2014). «Повышенное повреждение макромолекул из-за окислительного стресса в неокортексе и гиппокампе WNIN / Ob, новой модели преждевременного старения на крысах». Неврология . 269 : 256–64. DOI : 10.1016 / j.neuroscience.2014.03.040 . PMID 24709042 . S2CID 9934178 .  
  46. ^ Бернштейн Н, Payne СМ, Бернштейн С, Garewal Н, Дворжак К (2008). «Глава 1: Рак и старение как последствия неремонтированного повреждения ДНК». . В Kimura H, Suzuki A (ред.). Новое исследование повреждений ДНК . Нью-Йорк: Nova Science Publishers, Inc., стр. 1–47. ISBN 978-1-60456-581-2., но только для чтения.
  47. ^ Aitken RJ, De Iuliis GN, Гибб Z, Baker MA (август 2012). «Лекция Симмета: новые горизонты старого ландшафта - окислительный стресс, повреждение ДНК и апоптоз в мужской зародышевой линии». Размножение домашних животных = Zuchthygiene . 47 Дополнение 4: 7–14. DOI : 10.1111 / j.1439-0531.2012.02049.x . PMID 22827344 . 
  48. Перейти ↑ Wright C, Milne S, Leeson H (июнь 2014 г.). «Повреждение ДНК сперматозоидов, вызванное окислительным стрессом: изменяемые клинические факторы, факторы образа жизни и питания при мужском бесплодии» . Репродуктивная биомедицина в Интернете . 28 (6): 684–703. DOI : 10.1016 / j.rbmo.2014.02.004 . PMID 24745838 . 
  49. ^ Guz J, Gackowski D, Foksinski M, Rozalski R, Zarakowska E, Siomek A, et al. (2013). «Сравнение окислительного стресса / повреждения ДНК в сперме и крови фертильных и бесплодных мужчин» . PLOS ONE . 8 (7): e68490. Bibcode : 2013PLoSO ... 868490G . DOI : 10.1371 / journal.pone.0068490 . PMC 3709910 . PMID 23874641 .  
  50. Перейти ↑ Dickinson BC, Chang CJ (июль 2011 г.). «Химия и биология активных форм кислорода в сигнальных или стрессовых ответах» . Природа Химическая биология . 7 (8): 504–11. DOI : 10,1038 / nchembio.607 . PMC 3390228 . PMID 21769097 .  
  51. ^ Irani K, Xia Y, Zweier JL, Sollott SJ, Der CJ, Fearon ER и др. (Март 1997 г.). «Митогенная передача сигналов, опосредованная оксидантами в Ras-трансформированных фибробластах». Наука . 275 (5306): 1649–52. DOI : 10.1126 / science.275.5306.1649 . PMID 9054359 . S2CID 19733670 .  
  52. Перейти ↑ Ramsey MR, Sharpless NE (ноябрь 2006 г.). «АФК как супрессор опухолей?». Природа клеточной биологии . 8 (11): 1213–5. DOI : 10.1038 / ncb1106-1213 . PMID 17077852 . S2CID 21104991 .  
  53. ^ Takahashi A, Ohtani N, Yamakoshi K, Iida S, Tahara H, Nakayama K и др. (Ноябрь 2006 г.). «Митогенная передача сигналов и путь p16INK4a-Rb взаимодействуют для обеспечения необратимого клеточного старения». Природа клеточной биологии . 8 (11): 1291–7. DOI : 10.1038 / ncb1491 . PMID 17028578 . S2CID 8686894 .  
  54. ^ Реншлер MF (сентябрь 2004). «Возникающая роль активных форм кислорода в терапии рака». Европейский журнал рака . 40 (13): 1934–40. DOI : 10.1016 / j.ejca.2004.02.031 . PMID 15315800 . 
  55. ^ Toler SM, Noe D, Sharma A (декабрь 2006). «Избирательное усиление клеточного окислительного стресса хлорохином: значение для лечения мультиформной глиобластомы» . Нейрохирургия . 21 (6): E10. DOI : 10,3171 / foc.2006.21.6.1 . PMID 17341043 . 
  56. Перейти ↑ Cairns RA, Harris IS, Mak TW (февраль 2011 г.). «Регуляция метаболизма раковых клеток». Обзоры природы. Рак . 11 (2): 85–95. DOI : 10.1038 / nrc2981 . PMID 21258394 . S2CID 8891526 .  
  57. ^ a b c d e f g h Gupta SC, Hevia D, Patchva S, Park B, Koh W, Aggarwal BB (июнь 2012 г.). «Положительные и отрицательные стороны активных форм кислорода при раке: роль активных форм кислорода в онкогенезе, профилактике и терапии» . Антиоксиданты и редокс-сигналы . 16 (11): 1295–322. DOI : 10.1089 / ars.2011.4414 . PMC 3324815 . PMID 22117137 .  
  58. Перейти ↑ Waris G, Ahsan H (май 2006 г.). «Активные формы кислорода: роль в развитии рака и различных хронических состояний» . Журнал канцерогенеза . 5 : 14. DOI : 10,1186 / 1477-3163-5-14 . PMC 1479806 . PMID 16689993 .  
  59. ^ Jinesh GG, Taoka R, Чжан Q, S Gorantla, Kamat AM (апрель 2016). «Новое взаимодействие PKC-ζ с p47 phox необходимо для превращения из blebbishields» . Научные отчеты . 6 : 23965. Bibcode : 2016NatSR ... 623965J . DOI : 10.1038 / srep23965 . PMC 4819220 . PMID 27040869 .  
  60. ^ Джинеш GG, Камат AM. Программа экстренной помощи Блеббишилда: апоптотический путь к клеточной трансформации . Смерть клетки отличается. 2016 в прессе.
  61. ↑ Эймс Б.Н. (сентябрь 1983 г.). «Пищевые канцерогены и антиканцерогены. Кислородные радикалы и дегенеративные заболевания». Наука . 221 (4617): 1256–64. Bibcode : 1983Sci ... 221.1256A . DOI : 10.1126 / science.6351251 . PMID 6351251 . 
  62. ^ Ozben T (сентябрь 2007). «Окислительный стресс и апоптоз: влияние на терапию рака». Журнал фармацевтических наук . 96 (9): 2181–96. DOI : 10.1002 / jps.20874 . PMID 17593552 . 
  63. ^ Martindale JL, Холбрук NJ (июль 2002). «Клеточный ответ на окислительный стресс: сигналы для самоубийства и выживания» . Журнал клеточной физиологии . 192 (1): 1–15. DOI : 10.1002 / jcp.10119 . PMID 12115731 . 
  64. ^ Maiuri MC, Zalckvar E, кимчи A, Кремер G (сентябрь 2007). «Само поедание и самоубийство: перекрестное взаимодействие между аутофагией и апоптозом». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология . 8 (9): 741–52. DOI : 10.1038 / nrm2239 . PMID 17717517 . S2CID 3912801 .  
  65. ^ Fulda S, Galluzzi L, Кремер G (июнь 2010). «Ориентация на митохондрии для лечения рака». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 9 (6): 447–64. DOI : 10.1038 / nrd3137 . PMID 20467424 . S2CID 14643750 .  
  66. ^ Hampton MB, Orrenius S (сентябрь 1997). «Двойная регуляция активности каспазы перекисью водорода: последствия для апоптоза» . Письма FEBS . 414 (3): 552–6. DOI : 10.1016 / s0014-5793 (97) 01068-5 . PMID 9323034 . S2CID 41952954 .  
  67. ^ Гибсон SB (октябрь 2010 г.). «Вопрос баланса между жизнью и смертью: нацеливание на аутофагию, вызванную реактивными формами кислорода (АФК), для лечения рака» . Аутофагия . 6 (7): 835–7. DOI : 10,4161 / auto.6.7.13335 . PMID 20818163 . 
  68. ^ Shrivastava A, Kuzontkoski PM, Групман JE, Прасад A (июль 2011). «Каннабидиол вызывает запрограммированную гибель клеток в клетках рака груди, координируя взаимодействие между апоптозом и аутофагией» . Молекулярная терапия рака . 10 (7): 1161–72. DOI : 10.1158 / 1535-7163.MCT-10-1100 . PMID 21566064 . 
  69. ^ a b Scherz-Shouval R, Elazar Z (сентябрь 2007 г.). «АФК, митохондрии и регуляция аутофагии». Тенденции в клеточной биологии . 17 (9): 422–7. DOI : 10.1016 / j.tcb.2007.07.009 . PMID 17804237 . 
  70. ↑ Xie Z, Klionsky DJ (октябрь 2007 г.). «Формирование аутофагосом: основной механизм и адаптации». Природа клеточной биологии . 9 (10): 1102–9. DOI : 10.1038 / ncb1007-1102 . PMID 17909521 . S2CID 26402002 .  
  71. ^ Tochhawng L, Дэн S, Pervaiz S, Яп CT (май 2013). «Редокс-регуляция миграции и инвазии раковых клеток». Митохондрия . 13 (3): 246–53. DOI : 10.1016 / j.mito.2012.08.002 . PMID 22960576 . 
  72. ^ Schumacker PT (сентябрь 2006). «Активные формы кислорода в раковых клетках: мечом живи, мечом умри» . Раковая клетка . 10 (3): 175–6. DOI : 10.1016 / j.ccr.2006.08.015 . PMID 16959608 . 
  73. ^ Trachootham Д, Александр Дж, Хуанг Р (июль 2009 г.). «Нацеливание на раковые клетки с помощью ROS-опосредованных механизмов: радикальный терапевтический подход?». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 8 (7): 579–91. DOI : 10.1038 / nrd2803 . PMID 19478820 . S2CID 20697221 .  
  74. ↑ Watson JD (март 2014 г.). «Сахарный диабет 2 типа как редокс-болезнь». Ланцет . 383 (9919): 841–3. DOI : 10.1016 / s0140-6736 (13) 62365-X . PMID 24581668 . S2CID 1076963 .  
  75. ↑ a b Molenaar RJ, van Noorden CJ (сентябрь 2014 г.). «Диабет 2 типа и рак как окислительно-восстановительные заболевания?». Ланцет . 384 (9946): 853. DOI : 10.1016 / s0140-6736 (14) 61485-9 . PMID 25209484 . S2CID 28902284 .  
  76. ^ Ирвин М.Л., Смит А.В., Мактирнан А., Баллард-Барбаш Р., Кронин К., Гиллиланд Ф. Д. и др. (Август 2008 г.). «Влияние физической активности до и после постановки диагноза на смертность выживших после рака груди: исследование здоровья, питания, активности и образа жизни» . Журнал клинической онкологии . 26 (24): 3958–64. DOI : 10.1200 / jco.2007.15.9822 . PMC 2654316 . PMID 18711185 .  
  77. ^ Ndombera FT, Ванхекк GC, Нага S, Ahn YH (март 2016). «Индукторы клеточного стресса на основе углеводов для воздействия на раковые клетки». Письма по биоорганической и медицинской химии . 26 (5): 1452–6. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2016.01.063 . PMID 26832785 . 
  78. ^ а б в Чжоу X, Чжуан З., Ван В, Хэ Л, Ву Х, Цао И и др. (Сентябрь 2016 г.). «OGG1 необходим для деметилирования ДНК, вызванного окислительным стрессом». Сотовая связь . 28 (9): 1163–71. DOI : 10.1016 / j.cellsig.2016.05.021 . PMID 27251462 . 
  79. ^ Байрактар- G, Крейтц MR (2018). «Роль зависимого от активности деметилирования ДНК в мозге взрослого человека и при неврологических расстройствах» . Границы молекулярной неврологии . 11 : 169. DOI : 10,3389 / fnmol.2018.00169 . PMC 5975432 . PMID 29875631 .  
  80. ^ Massaad CA, Klann E (май 2011). «Активные формы кислорода в регуляции синаптической пластичности и памяти» . Антиоксиданты и редокс-сигналы . 14 (10): 2013–54. DOI : 10.1089 / ars.2010.3208 . PMC 3078504 . PMID 20649473 .  
  81. ^ Beckhauser TF, Фрэнсис-Оливейра Дж, Де Паскуале R (2016). «Реактивные формы кислорода: физиологические и патологические эффекты на синаптическую пластичность» . Журнал экспериментальной неврологии . 10 (Дополнение 1): 23–48. DOI : 10.4137 / JEN.S39887 . PMC 5012454 . PMID 27625575 .  
  82. ^ День JJ, Sweatt JD (январь 2011). «Эпигенетические модификации нейронов необходимы для формирования и хранения поведенческой памяти» . Нейропсихофармакология . 36 (1): 357–8. DOI : 10.1038 / npp.2010.125 . PMC 3055499 . PMID 21116250 .  
  83. ^ Sweatt JD (октябрь 2016 г.). «Нейропластичность и поведение - шестьдесят лет концептуальных достижений» . Журнал нейрохимии . 139 Дополнение 2: 179–199. DOI : 10.1111 / jnc.13580 . PMID 26875778 . 
  84. ^ Гальдер Р., Хеннион М., Видал Р.О., Шомрони О., Рахман РУ, Раджпут А. и др. (Январь 2016 г.). «Изменения в метилировании ДНК в генах пластичности сопровождают формирование и поддержание памяти» . Природа Неврологии . 19 (1): 102–10. DOI : 10.1038 / nn.4194 . PMC 4700510 . PMID 26656643 .  
  85. ^ Duke CG, Kennedy AJ, Gavin CF, Day JJ, Sweatt JD (июль 2017 г.). «Зависящая от опыта эпигеномная реорганизация в гиппокампе» . Обучение и память . 24 (7): 278–288. DOI : 10,1101 / lm.045112.117 . PMC 5473107 . PMID 28620075 .  
  86. ^ День JJ, Sweatt JD (ноябрь 2010). «Метилирование ДНК и формирование памяти» . Природа Неврологии . 13 (11): 1319–23. DOI : 10.1038 / nn.2666 . PMC 3130618 . PMID 20975755 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Сен СК (2003). «Общий случай окислительно-восстановительного контроля заживления ран». Ремонт и регенерация ран . 11 (6): 431–8. DOI : 10.1046 / j.1524-475X.2003.11607.x . PMID  14617282 . S2CID  40770160 .
  • Krötz F, Sohn HY, Gloe T., Zahler S, Riexinger T, Schiele TM, et al. (Август 2002 г.). «НАД (Ф) Н оксидаза-зависимое высвобождение супероксид-аниона тромбоцитов увеличивает рекрутирование тромбоцитов» . Кровь . 100 (3): 917–24. DOI : 10.1182 / blood.V100.3.917 . PMID  12130503 .
  • Pignatelli P, Pulcinelli FM, Lenti L, Gazzaniga PP, Violi F (январь 1998 г.). «Перекись водорода участвует в индуцированной коллагеном активации тромбоцитов» . Кровь . 91 (2): 484–90. DOI : 10.1182 / blood.V91.2.484 . PMID  9427701 .
  • Гузик Т.Дж., Корбут Р., Адамек-Гузик Т. (декабрь 2003 г.). «Оксид и супероксид азота при воспалении и иммунной регуляции». Журнал физиологии и фармакологии . 54 (4): 469–87. PMID  14726604 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Гипотеза романа лауреата Нобелевской премии Джеймса Ватсона
  • Антиоксиданты не работают, но никто не хочет об этом слышать.
  • [1]