Синдром Юниса-Варона (YVS), также называемый ключично-черепной дисплазией с микрогнатией или отсутствием больших пальцев и дистальной афалангией , [1] [2] является чрезвычайно редким [3] аутосомно- рецессивным [4] мультисистемным врожденным заболеванием [5] , которое поражает костную систему . , эктодермальная ткань, сердце и дыхательная система . Впервые он был описан Эмилио Юнисом и Умберто Вароном из Национального университета Колумбии .
Этот синдром наследуется по аутосомно- рецессивному типу. [4] [6] Было обнаружено, что несколько мутаций в гене, кодирующем FIG4 , вызывают синдром Юниса-Варона. Некоторые из этих мутаций приводят к полной потере функции белка ; другие включают замену аминокислот в высококонсервативных остатках. Не все мутации в гене FIG4 приводят к синдрому Юниса-Варона. Некоторые мутации приводят к различным формам болезни Шарко-Мари-Тута , боковому амиотрофическому склерозу 11 и двусторонней височно-затылочной полимикрогирии . [7] [8] [9] [10]
Пациенты с синдромом Юниса-Варона являются гомозиготами , компаунд-гомозиготами или компаунд-гетерозиготами по вредным мутациям на FIG4. [11] [12] [13] [14] [15] [16] [ чрезмерное цитирование ]
Губчатая дегенерация мозга мышей, вызванная изменением конверсии PI3P в PI(3,5)P2, связана с болезнью Шарко-Мари-Тута и боковым амиотрофическим склерозом (БАС) у человека за счет накопления белков Lc3II , p62 и LAMP2 , что также способствует болезнь телец включения . [17] Манипуляции с этим сигнальным липидом включают культивирование фибробластов , полученных путем вставки ETn2-бета (ранний транспозон 2-бета) в интрон .18 гена FIG4 в вакуолярной мембране мышей, помеченных бледным тремором (plt). Эти фибробласты заполнены иммунореактивными крупными вакуолями; но, что более важно, их аномальная концентрация PI(3,5)P2 демонстрирует законсервированную функцию FIG4 млекопитающих и поздний отказ эндосомно-лизосомной оси , ответственный за отсутствие апоптоза нейронов и шванновских клеток (но большие моторные аксоны все еще теряются, в то время как демиелинизация все еще происходит) . [18] [19] [20] Напротив, гомозиготные мыши с дефектом FIG4 (FIG4-/-) имеют снижение миелина , особенно в зрительных нервах .; но этот недостаток устраняется сверхэкспрессией человеческого FIG4 I41T при низкоуровневой функции. [21] В то время как взрослые мыши без FIG4 имеют макроскопически нормальный мозг с увеличением апоптоза и плотности нейронов с задержкой созревания клеток, у новорожденных мышей сохраняются все неврологические дефекты. [22] [23] Экспрессия FIG4 в клетках головного мозга мыши также сравнима с экспрессией свода черепа , остеобластов и клеток костного мозга. [24]
Механизм мутации на FIG4, вызывающей синдром Юниса-Варона, включает изменение превращения фосфатидилинозитол-3-фосфата (PI3P) в сигнальный липидный фосфатидилинозитол-3,5-бисфосфат (PI(3,5)P2). Поскольку это преобразование в эндосомальных мембранах динамически изменяется с событиями деления и слияния для создания/поглощения внутриклеточных транспортных везикул , в нейронах, мышцах и хрящах пациентов были обнаружены увеличенные цитоплазматические вакуоли . [25] [26] Они были идентифицированы как внутрицитоплазматические вакуоли (мешочки с жидкостью внутри клеточной цитоплазмы ), вызывающие чрезмерное накопление вакуолизированных макрофагов в костном мозге иперикардиальная жидкость в сердце. [27] [28] Жидкости могут также накапливаться в хориоидальных пространствах под сетчаткой, вызывая центральную серозную ретинопатию или хориоретинопатию и, возможно, потерю зрения. [29] Как это ни парадоксально, сверхэкспрессия FIG4 не дает очевидного морфологического фенотипа накопления этих жидкостей, но изменяет уровни PI(3,5)P2, делая клетки склонными к экспансии за счет расширения внутриклеточных мембран . При экспрессии, с другой стороны, усиливается переносчик эндосом и образование везикул/ мультивезикулярных телец . [30] Центральная нервная системадисфункция и обширные скелетные аномалии предполагают роль фосфатидилинозитол-3,5-бисфосфата, или PI(3,5)P2, в передаче сигналов в развитии и поддержании скелета. [31]