Цинк транспортер ZIP9 , также известный как Zrt- и ИРТ-подобный белок 9 ( ZIP9 ) и растворенного вещества семейства носителей 39 9 членов , является белком , который в организме человека кодируется SLC39A9 гена . [5] Этот белок является 9-м членом из 14 белков семейства ZIP, который представляет собой мембранный рецептор андрогенов (mAR), связанный с G-белками , а также классифицируется как белок-переносчик цинка . [5] [6] [7] [8] Белки семейства ZIP транспортируют металлический цинк из внеклеточной среды.в клетки через клеточную мембрану . [6]
СОДЕРЖАНИЕ
1 Классификация и номенклатура
2 изоформы
3 Открытие
4 Структура
5 Расположение, выражение и функция
6 лигандов
7 Клиническое значение
7.1 Генные мутации
7.2 Рак
7.2.1 Грудь и простата
7.2.2 Мозг
7.3 Диабет
8 См. Также
9 ссылки
Классификация и номенклатура [ править ]
Клетки млекопитающих имеют две основные группы белков-переносчиков цинка ; те, которые экспортируют цинк из цитоплазмы во внеклеточное пространство ( отток ), называемые белками ZnT (семейство SLC30) и ZIP (семейство SLC39) [9] , функции которых противоположны ( приток ). [10] Белки семейства ZIP названы Zrt- и Irt-подобными белками из-за их сходства с белками Zrt и Irt, которые, соответственно, являются белками- переносчиками, регулируемыми цинком и железом у дрожжей и Arabidopsis.которые были открыты раньше, чем белки ZIP и ZnT. [10] ZIP семейство состоит из четырех подсемейств (I, II, LIV-1, и gufA) и ZIP9 является единственным членом подсемейства I . [11]
Изоформы [ править ]
ZIP9 может присутствовать в клетках человека в виде 3 различных изоформ . Каноническая изоформа этого белка имеет длину 307 аминокислот с молекулярной массой 32 251 Да . Во второй изоформе отсутствуют аминокислоты 135–157, поэтому ее длина и молекулярная масса соответственно уменьшены до 284 аминокислот и 29 931 Да . В третьей изоформе отсутствуют аминокислоты 233-307, поэтому изоформа содержит только 232 аминокислоты, а ее молекулярная масса составляет 24 626 Да . Кроме того, последняя аминокислота изоформы 3, которой обычно является серин , заменяется аспарагиновой кислотой .[12]
Изоформы и размеры ZIP9 [12]
Изоформа
количество аминокислот
размер (Да)
трансформация
недостающие аминокислоты
изоформа 1
307
32251
N / A
N / A
изоформа 2
284
29931
N / A
135-157
изоформа 3
232
24626
S -----> D
233-307
Открытие [ править ]
Мембранный андрогенный рецептор ZIP9 был впервые обнаружен в мозге атлантического горбыля ( Micropogonias undulatus) , яичниках и тканях яичек и назван «AR2» в 1999 году вместе с другим андрогенным рецептором, который был обнаружен только в ткани мозга, и в этом он был назван «AR1» время. [13] П1 и П2 были впервые считается ядерными рецепторами андрогенов (НАР) , однако, дальнейшие исследования по их Biochemica л и функциональные возможности в 2003 году , проиллюстрированные , что они были вовлечены в негеномных механизмов в плазматической мембране клеток и были мембранными рецепторами андрогенов . [14] В 2005 г. сходство между нуклеотидной и аминокислотной последовательностями белков семейства AR2 и ZIP было обнаружено у других позвоночных , что позволяет предположить, что AR2 принадлежит к этому семейству белков. [15] В исследовании, проведенном в 2014 году, использовались новейшие исследовательские технологии для клонирования и экспрессии определенной кДНК яичников самок атлантического горбыля, которая кодировала белок, демонстрирующий характеристики канонической изоформы ZIP9, как нового мембранного рецептора андрогенов (mAR) . [7]
Семи-трансмембранная α-спиральная структура рецептора, связанного с G-белком, с внутриклеточным C-концом
Структура [ править ]
В отличие от других подсемейств ZIP, которые состоят из 8 трансмембранных (TM) доменов с внеклеточным C-концом , ZIP9 состоит из структуры 7 TM с внутриклеточным C-концом. [7] ZIP9 короче, чем другие белки ZIP, и имеет только около 307 аминокислот в своей структуре, однако, как и другие белки ZIP, между его доменами III и IV внутри внутриклеточной петли он содержит кластеры, богатые гистидином . [7] ZIP9 и другие белки ZIP содержат полярные или заряженные аминокислоты в своих TM-доменах, которые, вероятно, играют важную роль в создании каналов переноса ионов.и, следовательно, в импорте ионов цинка в цитоплазму. [15]
Местоположение, выражение и функция [ править ]
На изображении показано расположение различных транспортеров цинка в ячейке, включая ZIP9, который здесь находится в Гольджи. [16]
ZIP9 наплывы цинка ионы в в цитозоле и его ген выражается почти в каждой ткани человеческого тела. [8] субклеточном местоположение из ZIP9 в плазме , ядра , эндоплазматического ретикулума и митохондриальной мембраны . [8] Одна из обязанностей ZIP9 является гомеостазом из цинка в секреторном пути , в течение которого этот белок остается в пределах Транс Гольджи сети , независимо от изменений в концентрацияхцинка. [11]
ZIP9 - единственный белок ZIP, который передает сигнал через связывание с G-белком , и фармацевтические агенты уменьшают связывание его лиганда, как только ZIP9 отсоединяется от G-белков. [5] ZIP9 также является единственным членом семейства ZIP с характеристиками mAR . [5]
Лиганды [ править ]
Тестостерон имеет высокое сродство к ZIP9 с K d 14 нМ и действует как агонист рецептора. [5] Напротив, другие эндогенные андрогены дигидротестостерон (ДГТ) и андростендион демонстрируют низкое сродство к рецептору, составляющее менее 1% от сродства тестостерона, хотя ДГТ по-прежнему эффективен в активации рецептора при достаточно высоких концентрациях. [5] Кроме того, синтетические андрогены миболерон и метриболон (R-1881), эндогенный андроген11-кетотестотерон и другие стероидные гормоны эстрадиол и кортизол являются неэффективными конкурентами рецептора. [5] Поскольку миболерон и метриболон связываются и активируют ядерный рецептор андрогенов (AR), но не ZIP9, они потенциально могут быть использованы для дифференциации AR- и ZIP9-опосредованных ответов тестостерона. [5] нестероидные антиандрогены бикалутамид был идентифицирован как антагонист из ZIP9. [17]
Клиническое значение [ править ]
Цинк гомеостаз является очень важным в здоровье человека, потому что цинк присутствует в структуре некоторых белков , таких как цинк-зависимых металлоферменты и цинк-пальцевых-содержащих транскрипционные факторы . [18] Кроме того, цинк участвует в передаче сигналов для роста , пролиферации , деления и апоптоза клеток . [18] [19] В результате любая дисфункция белков-переносчиков цинка может быть вредной для клеток, а некоторые из них связаны с различными видами рака , диабетом и другими заболеваниями.воспаление . [18] Так , например, через активацию ZIP9, тестостерона было обнаружено увеличение внутриклеточного цинка уровней в рак молочной железы , рак предстательной железы , и овариальных фолликулов клеток и индуцировать апоптоз в этих клетках, действие , которое может быть опосредовано частично или полностью за счет увеличения концентрации цинка. [5] [20]
Генные мутации [ править ]
Мутации в гене SLC39A9 могут возникать из-за генетической делеции полосы q24.1-24.3 пар оснований в хромосоме 14 человека. Эта интерстициальная делеционная мутация удаляет ген SLC39A9 вместе с 18 другими генами, обнаруженными рядом с геном SLC39A9 на хромосоме 14. Хотя заболевания, связанные с конкретным геном, не были определены, делеция этой полосы вызывает такие заболевания, как врожденные пороки сердца , легкая умственная отсталость , брахидактилия , и все пациенты с делецией полосы имели гипертелоризм и широкую переносицу . Специфические для пациента клинические проблемы включали внематочнуюорганы, неопущенные яички, также называемые крипторхизмом , и мальротация тонкой кишки. Делеционная мутация с участием гена SLC39A9 также была зарегистрирована в 23 случаях пациентов с раком, связанным с кровообращением, таким как B-клеточная лимфома и B-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL). [21] [22]
Химерные гены являются результатом неправильной репликации ДНК и возникают, когда две или более кодирующих последовательностей одной или разных хромосом объединяются, чтобы произвести один новый ген. SLC39A9 образует химерный генный продукт с геном PLEKHD1, который кодирует внутриклеточный белок, обнаруженный в мозжечке.. Исследование, проведенное в Сиэтле, США, установило присутствие продукта гибридного белка гена SLC39A9-PLEKHD1, который присутствует в 124 случаях шизофрении и тесно связан с патофизиологией заболевания. [23] [24] Слитый белок имел особенности обоих родительских генов, а также обладал способностью взаимодействовать с клеточными сигнальными путями, включающими киназы, такие как Akt и Erk , что приводило к их повышенному фосфорилированию в головном мозге и последующему развитию шизофрении. [23] [24]
Ген SLC39A9 также образует слитый транскрипт с другим геном под названием MAP3K9., который кодирует фермент киназу MAP3. Этот гибридный ген SLC39A9-MAP3K9 неоднократно встречается при раке груди , что продемонстрировало исследование, проведенное на 120 образцах первичного рака груди у корейских женщин в 2015 году. [25] [26]
Рак [ править ]
Грудь и простата [ править ]
Исследование, проведенное в 2014 году, выяснило промежуточную роль ZIP9 в возникновении рака груди и простаты у человека , поскольку он вызывает апоптоз в присутствии тестостерона в раковых клетках груди и простаты. [8] в отличие от ZIP1 , 2 и 3 , ZIP9 мРНК экспрессия была увеличена в человеческой простаты и молочной железы , злокачественной биопсии раковых клеток, которые , вероятно , потому , что клетки , которые делят быстро требуют большего количества цинка. [8]
Мозг [ править ]
Лечение клеток глиобластомы с TPEN показало , что регуляцию из ZIP9 в клетки глиобластомы усиливает миграцию клеток в раке мозга , влияя на P53 и GSK-3 & beta ; , а также ERK и AKT сигнальных путей в фосфорилировании после активации из рецепторов В-клеток . [18] [27]
Диабет [ править ]
Цинк должен постоянно поступать в β-клетки поджелудочной железы для нормального функционирования и поддержания гликемического контроля . [19] Путь секреции инсулина у людей сильно зависит от активности цинка. [28] Клетки теряют много ионов цинка во время секреции инсулина , и им необходимо получать больше цинка, а экспрессия мРНК ZIP9 во время этого процесса увеличивается. [29] В результате ZIP9, который участвует в импорте цинка в клетки, потенциально может стать целью терапевтических исследований в будущем в отношении диабета 2 типа . [29]
См. Также [ править ]
GPRC6A
Ионный транспортер
Мембранный рецептор андрогенов
Белок-переносчик цинка
Атлантический горбун
GPCR
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000029364 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000048833 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ a b c d e f g h i Thomas P, Converse A, Berg HA (май 2017 г.). «ZIP9, новый мембранный рецептор андрогенов и белок-переносчик цинка». Общая и сравнительная эндокринология . 257 : 130–136. DOI : 10.1016 / j.ygcen.2017.04.016 . PMID 28479083 .
^ a b Eide DJ (февраль 2004 г.). «Семейство транспортеров ионов металлов SLC39». Pflügers Archiv . 447 (5): 796–800. DOI : 10.1007 / s00424-003-1074-3 . PMID 12748861 .
^ a b c d Berg AH, Rice CD, Rahman MS, Dong J, Thomas P (ноябрь 2014 г.). «Идентификация и характеристика мембранных рецепторов андрогенов в подсемействе переносчиков цинка ZIP9: I. Открытие у самок атлантического горбыля и доказательства, что ZIP9 опосредует индуцированный тестостероном апоптоз клеток фолликула яичника» . Эндокринология . 155 (11): 4237–49. DOI : 10.1210 / en.2014-1198 . PMC 4197986 . PMID 25014354 .
↑ a b c d e Thomas P, Pang Y, Dong J, Berg AH (ноябрь 2014 г.). «Идентификация и характеристика мембранных рецепторов андрогенов в подсемействе переносчиков цинка ZIP9: II. Роль человеческого ZIP9 в индуцированном тестостероном апоптозе клеток рака простаты и молочной железы» . Эндокринология . 155 (11): 4250–65. DOI : 10.1210 / en.2014-1201 . PMC 4197988 . PMID 25014355 .
^ Guerinot ML (2000). «Семейство металлических транспортеров ZIP». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1465 (1–2): 190–8. DOI : 10.1016 / S0005-2736 (00) 00138-3 . PMID 10748254 .
^ a b Лихтен Л.А., Казинс Р.Дж. (22.07.2009). «Переносчики цинка млекопитающих: пищевая и физиологическая регуляция». Ежегодный обзор питания . 29 (1): 153–76. DOI : 10,1146 / annurev-Nutr-033009-083312 . PMID 19400752 .
^ a b Мацуура В., Ямадзаки Т., Ямагути-Иваи Ю., Масуда С., Нагао М., Эндрюс Г. К., Камбе Т. (май 2009 г.). «SLC39A9 (ZIP9) регулирует гомеостаз цинка в секреторном пути: характеристика белка подсемейства I ZIP в клетках позвоночных». Биология, биотехнология и биохимия . 73 (5): 1142–8. DOI : 10.1271 / bbb.80910 . PMID 19420709 .
^ a b Доступный номер универсального белкового ресурса Q9NUM3 в UniProt .
Перейти ↑ Sperry TS, Thomas P (апрель 1999). «Характеристика двух ядерных рецепторов андрогенов у атлантического горбыля: сравнение их биохимических свойств и специфичности связывания» . Эндокринология . 140 (4): 1602–11. DOI : 10.1210 / endo.140.4.6631 . PMID 10098494 .
Перейти ↑ Braun AM, Thomas P (ноябрь 2003 г.). «Андрогены подавляют синтез эстрадиола-17бета в яичниках атлантического горбыля (Micropogonias undulatus) по негеномному механизму, инициированному на поверхности клетки» . Биология размножения . 69 (5): 1642–50. DOI : 10.1095 / biolreprod.103.015479 . PMID 12855603 .
^ а б Eide DJ (2005). "Семейство Zip транспортеров цинка". В Iuchi S, Kuldell N (ред.). Цинк-белки пальцев . Подразделение молекулярной биологии. Бостон, Массачусетс: отдел молекулярной биологии. Springer. С. 261–264. DOI : 10.1007 / 0-387-27421-9_35 . ISBN 978-0-306-48229-8.
Перейти ↑ Zhao L, Xia Z, Wang F (2014). «Данио в море минерального (железо, цинк и медь) метаболизма» . Границы фармакологии . 5 : 33. DOI : 10.3389 / fphar.2014.00033 . PMC 3944790 . PMID 24639652 .
^ Bulldan А, Malviya В.Н., Upmanyu Н, Конрада л, Шайнер-Bobis G (2017). «Антагонизм тестостерона / бикалутамида на предсказанном внеклеточном сайте связывания андрогенов ZIP9» . Биохим. Биофиз. Acta . 1864 (12): 2402–2414. DOI : 10.1016 / j.bbamcr.2017.09.012 . PMID 28943399 .
^ a b c d Танигучи М., Фукунака А., Хагихара М., Ватанабэ К., Камино С., Камбе Т., Эномото С., Хиромура М. (2013). «Важная роль переносчика цинка ZIP9 / SLC39A9 в регулировании активации Akt и Erk в сигнальном пути рецептора В-клеток в клетках DT40» . PLOS ONE . 8 (3): e58022. DOI : 10.1371 / journal.pone.0058022 . PMC 3591455 . PMID 23505453 .
^ a b Li YV (март 2014 г.). «Цинк и инсулин в бета-клетках поджелудочной железы». Эндокринная . 45 (2): 178–89. DOI : 10.1007 / s12020-013-0032-х . PMID 23979673 .
^ Паскаль LE, Ван Z (ноябрь 2014). «Раскрытие действия андрогенов через ZIP9: новый мембранный рецептор андрогенов» . Эндокринология . 155 (11): 4120–3. DOI : 10.1210 / en.2014-1749 . PMID 25325426 .
^ Nagel я, ошибка S, Тённис Н, Ammerpohl О, Рихтер Дж, фатер я, Callet-Bauchu Е, Calasanz МДж, Мартинес-Климент JA, полуторный С, Салидо, М (август 2009 г.). «Двуаллельная инактивация TRAF3 в подмножестве B-клеточных лимфом с интерстициальным del (14) (q24. 1 q32. 33)» . Лейкоз . 23 (11): 2153–2156. DOI : 10.1038 / leu.2009.149 . PMID 19693093 .
^ «Двуаллельная инактивация TRAF3 в подмножестве B-клеточных лимфом с интерстициальным del (14) (q24. 1 q32. 33)».Отсутствует или пусто |url=( справка )
^ a b Риппи С., Уолш Т., Гульсунер С., Бродский М., Норд А.С., Гасперини М., Пирс С., Спуррелл С., Коу Б.П., Крумм Н., Ли М.К. (октябрь 2013 г.). «Формирование химерных генов путем изменения числа копий как мутационный механизм при шизофрении» . Американский журнал генетики человека . 93 (4): 697–710. DOI : 10.1016 / j.ajhg.2013.09.004 . PMC 3791253 . PMID 24094746 .
^ a b «Образование химерных генов путем изменения числа копий как мутационный механизм при шизофрении».Отсутствует или пусто |url=( справка )
↑ Kim J, Kim S, Ko S, In YH, Moon HG, Ahn SK, Kim MK, Lee M, Hwang JH, Ju YS, Kim JI (ноябрь 2015 г.). «Рекуррентные транскрипты слияния обнаружены путем секвенирования всего транскриптома 120 образцов первичного рака молочной железы». Гены, хромосомы и рак . 54 (11): 681–691. DOI : 10.1002 / gcc.22279 . hdl : 10371/122075 . PMID 26227178 .
^ «Рекуррентные транскрипты слияния, обнаруженные с помощью секвенирования всего транскриптома 120 образцов первичного рака молочной железы».Отсутствует или пусто |url=( справка )
^ Мюнних N, S Wernhart, Hogstrand С, Schlomann U, Nimsky С, Барч JW (декабрь 2016). «Экспрессия белка-импортера цинка ZIP9 / SLC39A9 в клетках глиобластомы влияет на состояние фосфорилирования p53 и GSK-3β и вызывает повышенную миграцию клеток». Биометаллы . 29 (6): 995–1004. DOI : 10.1007 / s10534-016-9971-Z . PMID 27654922 .
Перейти ↑ Huang L (2014). «Цинк и его переносчики, β-клетки поджелудочной железы и метаболизм инсулина». Витамины и гормоны . 95 : 365–90. DOI : 10.1016 / b978-0-12-800174-5.00014-4 . ISBN 9780128001745. PMID 24559925 .
^ a b Лоусон Р., Марет В., Хогстранд С. (сентябрь 2017 г.). «Экспрессия транспортеров ZIP / SLC39A в β-клетках: систематический обзор и интеграция нескольких наборов данных» . BMC Genomics . 18 (1): 719. DOI : 10,1186 / s12864-017-4119-2 . PMC 5594519 . PMID 28893192 .
