• кобаламин процесс обмена веществ • процесс обмена веществ лейкотриен • реакция на лекарства • трансмембранного транспорт • кобаламина транспорт • витамин трансмембранного транспорт • трансмембранного транспорт лекарства • глутатион трансмембранного транспорта • ксенобиотики транспорт • транспорт • фосфолипид транслокация • ячейка хемотаксис • сфинголипиды транслокация
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность
Человек
Мышь
Entrez
4363
17250
Ансамбль
ENSG00000278183 ENSG00000103222
ENSMUSG00000023088
UniProt
P33527
O35379
RefSeq (мРНК)
NM_004996 NM_019862 NM_019898 NM_019899 NM_019900
NM_019901 NM_019902
NM_008576
RefSeq (белок)
NP_004987
NP_032602
Расположение (UCSC)
Chr 16: 15.95 - 16.14 Мб
Chr 16: 14.36 - 14.48 Мб
PubMed поиск
[3]
[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
Просмотр / редактирование мыши
Множественная лекарственная устойчивость-ассоциированный белок 1 (MRP1) представляет собой белка , который у человека кодируется ABCC1 геном . [5] [6]
СОДЕРЖАНИЕ
1 Функция
2 Структура
3 Расположение генома и тканевая экспрессия
4 Клиническое значение
4.1 Влияние полиморфизмов
4.2 Болезнь Альцгеймера
4.3 Роль в развитии рака
5 Исследования на животных
6 Интерактивная карта проезда
7 См. Также
8 ссылки
9 Дальнейшее чтение
10 Внешние ссылки
Функция [ править ]
Белок, кодируемый этим геном, является членом суперсемейства переносчиков АТФ-связывающих кассет (ABC) . Белки ABC транспортируют различные молекулы через внеклеточные и внутриклеточные мембраны. Гены ABC делятся на семь отдельных подсемейств (ABC1, MDR / TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, White). Этот полный переносчик является членом подсемейства MRP, которое связано с множественной лекарственной устойчивостью. Этот белок функционирует как мультиспецифический переносчик органических анионов с окисленным глутатионом, цистеиниллейкотриенами и активированным афлатоксином B1 в качестве субстратов. Этот белок также переносит глюкурониды и сульфатные конъюгаты стероидных гормонов и солей желчных кислот. Альтернативный сплайсинг путем делеции экзона приводит к нескольким вариантам сплайсинга, но сохраняет исходную открытую рамку считывания во всех формах. [7]
Структура [ править ]
ABCC1 представляет собой белок 190 кДа, который содержит два трансмембранных домена гидрофобной природы и два нуклеотидсвязывающих домена. [8] Каждый мембранный домен состоит из шести α-спиралей. Кроме того, белок также содержит третий трансмембранный домен, который отличает его от других транспортеров в семействе транспортеров АТФ-связывающих кассет. [8]Два нуклеотидсвязывающих домена обладают функциональной асимметрией, которая играет важную роль в способности АТФ приводить в действие переносчик. Первый связывающий нуклеотид домен, который делегирован NBD1, отвечает за сильное притяжение АТФ к переносчику. Второй домен связывания нуклеотидов, NBD2, является доменом, ответственным за гидролиз АТФ. Эта асимметрия специфична для подсемейства C транспортеров ABC и обычно не встречается у других транспортеров. [9] ABCC1 - это высококонсервативный ген с очень низкими частотами полиморфизма , составляющими менее пяти процентов. Полиморфизмы в этом гене обычно обнаруживаются в форме однонуклеотидного полиморфизма (SNP). [10]Наибольшие этнические различия в полиморфизмах в пределах ABCC1 обнаруживаются между кавказскими и азиатскими популяциями. Существует множество примеров однонуклеотидных полиморфизмов, общих для азиатских популяций, но не встречающихся в кавказских популяциях, и наоборот. [10]
Расположение генома и экспрессия в тканях [ править ]
Ген ABCC1 Predator, ген, кодирующий белок ABCC1, находится на хромосоме 16 в ядре. Белок находится внутриклеточно на базолатеральной стороне плазматической мембраны, что отличается от других переносчиков кассет, связывающих АТФ, которые находятся на апикальной стороне мембраны. [10] Хотя ABCC1 обычно встречается в большинстве тканей человека, он особенно распространен в легких, селезенке, семенниках, почках, плаценте, щитовидной железе, мочевом пузыре и надпочечниках. Он также обнаружен в клетках эндотелия гематоэнцефалического барьера. [10]
Клиническое значение [ править ]
Эффект полиморфизмов [ править ]
Было показано, что определенные полиморфизмы в гене ABCC1 связаны с повышенной восприимчивостью к определенным типам рака. Было показано, что полиморфизм и полиморфизмы G2168A, обнаруженные в области 3'-UTR гена, связаны с повышенной восприимчивостью к раку легких, особенно в китайском населении. Носители полиморфизма G2168A заболевают раком легких почти в четыре раза чаще, чем люди, у которых нет мутации в гене. [10] Полиморфизмы в гене ABCC1 также имеют тенденцию оказывать существенное влияние на тяжесть заболевания. Примеры этих заболеваний включают муковисцидоз (МВ) и хроническую обструктивную болезнь легких.(ХОБЛ). Что касается муковисцидоза, люди с полиморфизмом G-260C в области 5'-UTR гена ABCC1 , как правило, имели гораздо более тяжелый случай муковисцидоза, чем люди с геном дикого типа. [10] На людей с хроническим обструктивным заболеванием легких влияли два полиморфизма в гене ABCC1 . Если у человека был полиморфизм 3'-UTR T866A, у него, как правило, был менее тяжелый случай ХОБЛ, отмеченный меньшим воспалением в дыхательных путях. С другой стороны, человек с полиморфизмом 3'-UTR G3361A обычно имел более тяжелый случай ХОБЛ, который сопровождался большим воспалением в дыхательных путях. [10]
Болезнь Альцгеймера [ править ]
АТФ-связывающий кассетный белок ABCC1 привлек внимание в последнее десятилетие из-за его возможной связи с болезнью Альцгеймера.. Одним из наиболее заметных признаков болезни Альцгеймера является накопление β-амилоидных белков в головном мозге. По мере накопления этих белков они начинают формировать бляшки, которые мешают передаче сигналов между клетками нервной системы, находящейся в головном мозге. Из-за своего присутствия в сосудистом сплетении и гематоэнцефалическом барьере, а также его способности транспортировать различные виды молекул из клеток, ABCC1 представлял интерес во многих исследованиях болезни Альцгеймера. Было показано, что белок-переносчик снижает накопление β-амилоида почти на 80 процентов при активации, что побудило исследователей к дальнейшим исследованиям его использования в будущем лечении болезни Альцгеймера и других неврологических расстройств. [11]
Роль в раке [ править ]
ABCC1 играет роль в множественной лекарственной устойчивости раковых опухолевых клеток из-за его способности транспортировать многие химиотерапевтические препараты из клеток. Белок-транспортер ABCC1 особенно распространен в нейробластоме и раковых клетках легких, груди и простаты. При немелкоклеточной карциноме легкого и мелкоклеточной карциноме легкого более высокая экспрессия ABCC1 свидетельствовала о сниженном ответе на химиотерапевтические препараты и более низком уровне выживаемости. [12] Аналогичные результаты были получены на ранней стадии рака груди, когда повышенная экспрессия гена-переносчика коррелировала с более коротким временем до рецидива и более низкими показателями выживаемости. [12]Было обнаружено, что при раке простаты экспрессия ABCC1 увеличивается со стадией заболевания, обеспечивая устойчивость к химиотерапевтическим препаратам. [12]
Исследования на животных [ править ]
Из-за своей важной роли в транспортировке молекул органических анионов и недавней ассоциации с множеством заболеваний, включая болезнь Альцгеймера (БА), белок ABCC1 стал потенциальной мишенью для лекарств. У мышей с нокаутом ABBC1 клиренс β-амилоида намного ниже, чем у мышей дикого типа, которые экспрессировали ген. Кроме того, на мышиных моделях БА лечение тиэтилперазином , лекарственным средством, активирующим ABBC1, увеличивает клиренс β-амилоида и снижает количество β-амилоида, обнаруживаемого в головном мозге. [13]
Зверобой , вещество, содержащее химический гиперфорин, также оказывает положительное влияние на уровни активности ABCC1. В исследовании воздействия зверобоя на мышей APP-tg экстракт зверобоя, который содержал пониженные уровни гиперфорина, увеличивал активность ABCC1 на 70 процентов и приводил к уменьшению количества β-амилоида в головном мозге. и повышенная когнитивная функция у мышей. [14]
Интерактивная карта проезда [ править ]
Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи. [§ 1]
^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: "IrinotecanPathway_WP46359" .
См. Также [ править ]
АТФ-связывающий кассетный транспортер
Р-гликопротеин (белок множественной лекарственной устойчивости - MDR1). Не путать с белком, связанным с множественной лекарственной устойчивостью (MRP1)
Ссылки [ править ]
^ a b c ENSG00000103222 GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000278183, ENSG00000103222 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000023088 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Коул SP, Bhardwaj G, Gerlach JH, Mackie JE, Grant CE, Almquist KC, Stewart AJ, Kurz EU, Duncan AM, Deeley RG (декабрь 1992). «Сверхэкспрессия гена-транспортера в линии клеток рака легких человека с множественной лекарственной устойчивостью». Наука . 258 (5088): 1650–4. Bibcode : 1992Sci ... 258.1650C . DOI : 10.1126 / science.1360704 . PMID 1360704 .
^ «Энтрез Ген: ABCC1 АТФ-связывающая кассета, подсемейство C (CFTR / MRP), член 1» .
^ a b Розенберг М.Ф., Мао К., Хольценбург А., Форд Р.С., Дили Р.Г., Коул С.П. (май 2001 г.). «Структура белка 1 множественной лекарственной устойчивости (MRP1 / ABCC1). Кристаллизация и анализ отдельных частиц» . Журнал биологической химии . 276 (19): 16076–82. DOI : 10.1074 / jbc.M100176200 . PMID 11279022 .
Перейти ↑ Cole, Susan PC (7 ноября 2014 г.). «Протеин 1 множественной лекарственной устойчивости (MRP1, ABCC1), многозадачный переносчик АТФ-связывающей кассеты (ABC)» . Журнал биологической химии . 289 (45): 30880–30888. DOI : 10.1074 / jbc.R114.609248 . ISSN 0021-9258 . PMC 4223294 . PMID 25281745 .
^ Б с д е е г Инь J, J Zhang (октябрь 2011 года). «Полиморфизм белка 1, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью (MRP1 / ABCC1): от открытия до клинического применения» . Чжун Нан да Сюэ Сюэ Бао. И Сюэ Бань = Журнал Центрального Южного Университета. Медицинские науки . 36 (10): 927–38. DOI : 10.3969 / j.issn.1672-7347.2011.10.002 . PMC 4297474 . PMID 22086004 .
^ Панке Дж, Лангер О, Крон М (декабрь 2014). «Переносчики болезней Альцгеймера и ABC - новые возможности диагностики и лечения» . Нейробиология болезней . 72 Pt A: 54–60. DOI : 10.1016 / j.nbd.2014.04.001 . PMC 4199932 . PMID 24746857 .
^ a b c Муньос, Марсия; Хендерсон, Мишель; Габер, Мишель; Норрис, Мюррей (2007). «Роль белка-переносчика нескольких лекарств MRP1 / ABCC1 в раке» . IUBMB Life . 59 (12): 752–757. DOI : 10.1080 / 15216540701736285 . PMID 18085475 . S2CID 33902808 .
^ Krohn M, Lange C, Hofrichter J, Scheffler K, Stenzel J, Steffen J, Schumacher T, Brüning T, Plath AS, Alfen F, Schmidt A, Winter F, Rateitschak K, Wree A, Gsponer J, Walker LC, Pahnke J (октябрь 2011 г.). «Церебральный протеостаз амилоида-β у мышей регулируется мембранным транспортным белком ABCC1» . Журнал клинических исследований . 121 (10): 3924–31. DOI : 10.1172 / JCI57867 . PMC 3195473 . PMID 21881209 .
^ Hofrichter J, Krohn M, Schumacher T, Lange C, Feistel B, Walbroel B, Heinze HJ, Crockett S, Sharbel TF, Pahnke J (декабрь 2013 г.). «Уменьшение патологии болезни Альцгеймера при лечении зверобоем не зависит от гиперфорина и обеспечивается активацией ABCC1 и микроглии у мышей» . Текущее исследование болезни Альцгеймера . 10 (10): 1057–69. DOI : 10.2174 / 15672050113106660171 . PMC 3909922 . PMID 24156265 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Лотье Д., Канитро Ю., Дили Р. Г., Коул С. П. (октябрь 1996 г.). «Множественная лекарственная устойчивость, опосредованная геном белка множественной лекарственной устойчивости (MRP)». Биохимическая фармакология . 52 (7): 967–77. DOI : 10.1016 / 0006-2952 (96) 00450-9 . PMID 8831715 .
Дили Р.Г., Коул С.П. (июнь 1997 г.). «Функция, эволюция и структура белка множественной лекарственной устойчивости (MRP)». Семинары по биологии рака . 8 (3): 193–204. DOI : 10,1006 / scbi.1997.0070 . PMID 9441948 .
Хегедус Т., Орфи Л., Сепроди А., Варади А., Саркади Б., Кери Г. (июль 2002 г.). «Взаимодействие ингибиторов тирозинкиназы с человеческими белками-переносчиками нескольких лекарственных средств, MDR1 и MRP1». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни . 1587 (2–3): 318–25. DOI : 10.1016 / s0925-4439 (02) 00095-9 . PMID 12084474 .
Чанг XB (март 2007 г.). "Молекулярное понимание АТФ-зависимого транспорта растворенных веществ белком MRP1, связанным с множественной лекарственной устойчивостью". Обзоры метастазов рака . 26 (1): 15–37. DOI : 10.1007 / s10555-007-9041-7 . PMID 17295059 . S2CID 20660134 .
Wijnholds J, deLange EC, Scheffer GL, van den Berg DJ, Mol CA, van der Valk M, Schinkel AH, Scheper RJ, Breimer DD, Borst P (февраль 2000 г.). «Белок множественной лекарственной устойчивости 1 защищает эпителий сосудистого сплетения и способствует образованию гематоэнцефалического барьера спинномозговой жидкости» (PDF) . Журнал клинических исследований . 105 (3): 279–85. DOI : 10.1172 / JCI8267 . PMC 377447 . PMID 10675353 .
Внешние ссылки [ править ]
ABCC1 + белок, + человек по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
Расположение генома человека ABCC1 и страница сведений о гене ABCC1 в браузере генома UCSC .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .
vтеPDB галерея
2cbz : СТРУКТУРА ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО БЕЛКА 1, СВЯЗАННОГО С НУКЛЕОТИДОМ, СВЯЗЫВАЮЩЕГО ДОМЕН 1
