Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
ADAM10
Белок ADAM10 PDB 2ao7.png
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

1M1I

Идентификаторы
ПсевдонимыADAM10 , AD10, AD18, CD156c, HsT18717, MADM, RAK, Кузь, CDw156, домен ADAM metallopeptidase 10
Внешние идентификаторыOMIM: 602192 MGI: 109548 HomoloGene: 865 GeneCard: ADAM10
Расположение гена (человек)
Хромосома 15 (человек)
Chr.Хромосома 15 (человека) [1]
Хромосома 15 (человек)
Геномное расположение ADAM10
Геномное расположение ADAM10
Группа15q21.3Начинать58 588 809 п.н. [1]
Конец58 749 791 п.н. [1]
Расположение гена (Мышь)
Хромосома 9 (мышь)
Chr.Хромосома 9 (мышь) [2]
Хромосома 9 (мышь)
Геномное расположение ADAM10
Геномное расположение ADAM10
Группа9 D | 9 39,53 смНачинать70 678 997 п.н. [2]
Конец70 780 229 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК
PBB GE ADAM10 202603 в формате fs.png

PBB GE ADAM10 202604 x at fs.png

PBB GE ADAM10 214895 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Онтология генов
Молекулярная функция• белок гомодимеризация активность
• домен SH3 связывание
• эндопептидазы активность
• иона металла связывания
• интегрина связывания
• пептидазы активности
• GO: 0001948 белок , связывающий
• связывания с рецептором
• гидролазы активности
• протеинкиназа связывания
• metallopeptidase активность
• metalloendopeptidase активность
Сотовый компонент• цитоплазма
• интегральный компонент мембраны
• мембрана
• GO: 0097483, GO: 0097481 постсинаптическая плотность
• очаговая адгезия
• клеточная мембрана
• перинуклеарный эндоплазматический ретикулум
• везикула, ассоциированная с Гольджи
• микродомен, обогащенный тетраспанином
• внеклеточная экзосома
• ядро клетки • поверхность клетки
• поверхность Гольджи мембрана • внеклеточная • аппарат Гольджи • специфическая мембрана гранул • мембрана третичной гранулы • просвет эндоплазматического ретикулума






• транс-сеть Гольджи
• синаптический пузырек
• дендрит
• тело нейрональной клетки
• дендритный позвоночник
• постсинаптическая мембрана
• постсинапс
• глутаматергический синапс
Биологический процесс• Паз путь сигнализации
• положительное регулирование миграции клеток
• эфрин рецептора сигнального пути
• сигнализации межклеточной
• конститутивный белок эктодомен протеолиз
• процессинг белка
• внеклеточный матрикс разборки
• в маточно эмбриональное развитие
• протеолиз
• моноцитов активации
• реакция на фактор некроза опухоли
• белка фосфорилирование
• позитивная регуляция роста клеток
• позитивная регуляция хемотаксиса Т-клеток
• позитивная регуляция пролиферации клеток
• Процессинг рецептора Notch
• интегрин-опосредованный сигнальный путь
• протеолиз эктодомена мембранного белка
• негативная регуляция клеточной адгезии
• дегрануляция нейтрофилов
• посттрансляционная модификация
• процесс метаболизма клеточного белка
• сперматогенез
• образование бета-амилоида
• процессинг рецептора Notch, лиганд-зависимый
• положительный регуляция апоптотического процесса
• регуляция морфогенеза дендритного шипа
• ответ на противоопухолевый агент
• регуляция локализации рецептора нейромедиатора на мембране постсинаптической специализации
• постсинаптическая организация
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

102

11487

Ансамбль

ENSG00000137845

ENSMUSG00000054693

UniProt

O14672

O35598

RefSeq (мРНК)

NM_001110
NM_001320570

NM_007399

RefSeq (белок)

NP_001101
NP_001307499
NP_001101.1

NP_031425

Расположение (UCSC)Chr 15: 58.59 - 58.75 МбChr 9: 70.68 - 70.78 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши
Эндопептидаза ADAM10
Идентификаторы
Номер ЕС3.4.24.81
Количество CAS193099-09-1
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки

Дизинтегрин и металлопротеиназы , содержащий домен белка 10 , также известный как ADAM10 или CDw156 или CD156c является белком , который в организме человека кодируется ADAM10 геном . [5]

Функция [ править ]

Члены семейства ADAM представляют собой белки клеточной поверхности с уникальной структурой, обладающие как потенциальной адгезией, так и протеазными доменами . Шеддаза, общее название металлопептидазы ADAM, в первую очередь предназначена для расщепления мембранных белков на клеточной поверхности. После расщепления шеддазы высвобождают растворимые эктодомены с измененным местоположением и функцией. [6] [7] [8]

Хотя одна шеддаза может «сбрасывать» множество веществ, несколько шеддаз могут расщеплять один и тот же субстрат, что приводит к различным последствиям. Этот ген кодирует члена семейства ADAM, который расщепляет многие белки, включая TNF-альфа и E-кадгерин. [5]

ADAM10 (EC #: 3.4.24.81) является шеддазой и обладает широкой специфичностью в отношении реакций гидролиза пептидов. [9]

ADAM10 расщепляет эфрин в комплексе эфрин / эф, образованном между двумя поверхностями клеток. Когда эфрин высвобождается из противоположной клетки, весь комплекс эфрин / эф подвергается эндоцитозу. Это выделение транс не было ранее показано, но оно вполне может быть связано с другими событиями выделения. [10]

В нейронах ADAM10 является наиболее важным ферментом с α-секретазной активностью для протеолитического процессинга белка-предшественника амилоида . [11]

ADAM10 принадлежит к подсемейству A, самому предковому подсемейству белков ADAM, которое является общим для всех основных групп животных , хоанофлагеллят , грибов и зеленых водорослей из класса Mamiellophyceae . [12]

Структура [ править ]

Хотя не было опубликовано никаких кристаллографических анализов дифракции рентгеновских лучей, которые отображали бы всю структуру ADAM10, один домен был исследован с использованием этого метода. Домен, богатый дезтигрином и цистеином (показан справа), играет важную роль в регуляции активности протеазы in vivo. Недавние экспериментальные данные свидетельствуют о том, что эта область, которая отличается от активного центра, может отвечать за субстратную специфичность фермента. Предполагается, что этот домен связывается с определенными участками субстрата фермента, позволяя гидролизу пептидной связи происходить в четко определенных местах на определенных белках субстрата. [13]

Предлагаемый активный сайт ADAM10 был идентифицирован с помощью анализа последовательности и идентичен ферментам семейства металлопротеиновых доменов змеиного яда. Консенсусная последовательность для каталитически активных белков ADAM - HE XG H NLGXX H D. Структурный анализ ADAM17, который имеет ту же последовательность активного сайта, что и ADAM10, предполагает, что три гистидина в этой последовательности связывают атом Zn 2+ и что глутамат каталитический остаток. [14]

Каталитический механизм [ править ]

Хотя точный механизм ADAM10 не был полностью исследован, его активный центр гомологичен таковым хорошо изученных цинковых протеаз, таких как карбоксипептидаза А и термолизин. Поэтому предполагается, что ADAM10 использует аналогичный механизм, как и эти ферменты. В протеазах цинка ключевые каталитические элементы были идентифицированы как остаток глутамата и ион Zn 2+, координированный с остатками гистидина. [15]

Предлагаемый механизм начинается с депротонирования молекулы воды глутаматом. Полученный гидроксид инициирует нуклеофильную атаку на карбонильный углерод пептидного остова с образованием тетраэдрического промежуточного соединения. Этому этапу способствует отрыв электронов от кислорода Zn 2+ и последующая стабилизация цинком отрицательного заряда на атоме кислорода в промежуточном состоянии. По мере того как электроны движутся вниз от атома кислорода, чтобы повторно сформировать двойную связь, тетраэдрический промежуточный продукт разрушается до продуктов с протонированием -NH остатком глутамата. [15]

Клиническое значение [ править ]

Заболевания мозга [ править ]

ADAM10 играет ключевую роль в модуляции молекулярных механизмов, ответственных за формирование, созревание и стабилизацию дендритных шипов, а также в регуляции молекулярной организации глутаматергического синапса. Следовательно, изменение активности ADAM10 строго коррелирует с началом различных типов синаптопатий, начиная от нарушений развития нервной системы, т.е. расстройств аутистического спектра, и заканчивая нейродегенеративными заболеваниями, например болезнью Альцгеймера. [16]

Взаимодействие с малярийным паразитом [ править ]

Ряд различных белков на поверхности Plasmodium falciparumМалярийные паразиты помогают захватчикам связываться с эритроцитами. Но после присоединения к клеткам крови хозяина паразитам необходимо избавляться от «липких» поверхностных белков, которые в противном случае препятствовали бы проникновению в клетку. Фермент шеддаза, конкретно называемый в этом примере PfSUB2, необходим паразитам для вторжения в клетки; без него паразиты умирают. Согласно исследованию, шеддаза накапливается и выделяется из клеточных компартментов возле кончика паразита. Оказавшись на поверхности, фермент прикрепляется к двигателю, который перемещает его спереди назад, высвобождая липкие поверхностные белки. После удаления этих белков паразит получает доступ к эритроциту. Вся инвазия длится около 30 секунд, и без этой металлопептидазы ADAM малярия была бы неэффективна для вторжения в эритроциты.[17]

Рак груди [ править ]

В сочетании с низкими дозами герцептина селективные ингибиторы ADAM10 снижают пролиферацию в линиях клеток, сверхэкспрессирующих HER2, в то время как ингибиторы, которые не ингибируют ADAM10, не оказывают никакого воздействия. Эти результаты согласуются с тем, что ADAM10 является основным детерминантом выделения HER2, ингибирование которого может обеспечить новый терапевтический подход к лечению рака молочной железы и множества других видов рака с активной передачей сигналов HER2. [18]

Присутствие продукта этого гена в синапсах нейронов в сочетании с белком AP2 было замечено в повышенных количествах в нейронах гиппокампа пациентов с болезнью Альцгеймера . [19]

См. Также [ править ]

  • Кластер дифференциации
  • ADAM 17 Металлопептидаза
  • АДАМ протеин

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000137845 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: Версия Ensembl 89: ENSMUSG00000054693 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ a b «Ген Entrez: ADAM10 ADAM металлопептидазный домен 10» .
  6. Перейти ↑ Moss ML, Bartsch JW (июнь 2004 г.). «Терапевтические преимущества от нацеливания на членов семьи ADAM». Биохимия . 43 (23): 7227–35. DOI : 10.1021 / bi049677f . PMID 15182168 . 
  7. Перейти ↑ Nagano O, Saya H (декабрь 2004 г.). «Механизм и биологическое значение расщепления CD44» . Наука о раке . 95 (12): 930–5. DOI : 10.1111 / j.1349-7006.2004.tb03179.x . PMID 15596040 . S2CID 9009213 .  
  8. ^ Блобель CP (январь 2005). «ADAM: ключевые компоненты в передаче сигналов EGFR и развитии». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология . 6 (1): 32–43. DOI : 10.1038 / nrm1548 . PMID 15688065 . S2CID 7011302 .  
  9. ^ «Вступление эндопептидазы ADAM10 (EC-номер 3.4.24.81)» .
  10. ↑ Janes PW, Saha N, Barton WA, Kolev MV, Wimmer-Kleikamp SH, Nievergall E, et al. (Октябрь 2005 г.). «Адам встречает Эф: модуль распознавания субстрата ADAM действует как молекулярный переключатель для расщепления эфрина в транс». Cell . 123 (2): 291–304. DOI : 10.1016 / j.cell.2005.08.014 . PMID 16239146 . S2CID 7962666 .  
  11. ^ Хаас C, Kaether C, Thinakaran G, Sisodia S (май 2012). «Торговля и протеолитический процессинг АПП» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в медицине . 2 (5): а006270. DOI : 10.1101 / cshperspect.a006270 . PMC 3331683 . PMID 22553493 .  
  12. ↑ Souza J, Lisboa A, Santos T, Andrade M, Neves V, Teles-Souza J, Jesus H, Bezerra T, Falcão V, Oliveira R, Del-Bem L (2020). «Эволюция семейства генов ADAM у эукариот». Геномика . 112 (5): 3108–3116. DOI : 10.1016 / j.ygeno.2020.05.010 . PMID 32437852 . 
  13. ^ Смит К., Готье А, кузен H, Alfandari D, Белый JM, DeSimone DW (декабрь 2002). «Богатый цистеином домен регулирует функцию протеазы ADAM in vivo» . Журнал клеточной биологии . 159 (5): 893–902. DOI : 10,1083 / jcb.200206023 . PMC 2173380 . PMID 12460986 .  
  14. ↑ Wolfsberg TG, Primakoff P, Myles DG, White JM (октябрь 1995 г.). «ADAM, новое семейство мембранных белков, содержащих домен дезинтегрина и металлопротеазы: мультипотенциальные функции во взаимодействиях клетка-клетка и клетка-матрица» . Журнал клеточной биологии . 131 (2): 275–8. DOI : 10,1083 / jcb.131.2.275 . PMC 2199973 . PMID 7593158 .  
  15. ^ а б Лолис Э, Петско Г.А. (1990). «Аналоги переходного состояния в кристаллографии белков: исследования структурного источника ферментативного катализа». Ежегодный обзор биохимии . 59 : 597–630. DOI : 10.1146 / annurev.bi.59.070190.003121 . PMID 2197984 . 
  16. ^ Марчелло Е, Боррони В, Pelucchi S, Gardoni Ж, Ди Лука М (ноябрь 2017 г.). «ADAM10 как терапевтическая мишень при заболеваниях головного мозга: от нарушений развития до болезни Альцгеймера». Мнение эксперта о терапевтических целях . 21 (11): 1017–1026. DOI : 10.1080 / 14728222.2017.1386176 . PMID 28960088 . S2CID 46800368 .  
  17. ^ « ' Sheddase' помогает малярийным паразитам вторгаться в эритроциты» . Архивировано из оригинала на 2008-04-12.
  18. ^ Лю PC, Лю X, Ли Y, Ковингтон М., Винн Р., Хубер Р. и др. (Июнь 2006 г.). «Идентификация ADAM10 как основного источника активности шеддазы эктодомена HER2 в клетках рака молочной железы, сверхэкспрессирующих HER2» . Биология и терапия рака . 5 (6): 657–64. DOI : 10,4161 / cbt.5.6.2708 . PMID 16627989 . S2CID 23463401 .  
  19. ^ Марчелло Э, Сарасено С., Мусардо С., Вара Х, де ла Фуэнте АГ, Пелуччи С. и др. (Июнь 2013). «Эндоцитоз синаптического ADAM10 в пластичности нейронов и болезнь Альцгеймера» . Журнал клинических исследований . 123 (6): 2523–38. DOI : 10.1172 / JCI65401 . PMC 3668814 . PMID 23676497 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Вольфсберг Т.Г., Примакофф П., Майлс Д.Г., Уайт Дж. М. (октябрь 1995 г.). «ADAM, новое семейство мембранных белков, содержащих домен дезинтегрина и металлопротеазы: мультипотенциальные функции во взаимодействиях клетка-клетка и клетка-матрица» . Журнал клеточной биологии . 131 (2): 275–8. DOI : 10,1083 / jcb.131.2.275 . PMC  2199973 . PMID  7593158 .
  • О'Брайан Дж. П., Фриделл Ю. В., Коски Р., Варнум Б., Лю Е. Т. (январь 1995 г.). «Трансформирующая рецепторная тирозинкиназа, Axl, посттрансляционно регулируется протеолитическим расщеплением» . Журнал биологической химии . 270 (2): 551–7. DOI : 10.1074 / jbc.270.2.551 . PMID  7822279 . S2CID  46190313 .
  • Ховард Л., Лу Х, Митчелл С., Гриффитс С., Глинн П. (июль 1996 г.). «Молекулярное клонирование MADM: каталитически активная дезинтегрин-металлопротеиназа млекопитающих, экспрессируемая в различных типах клеток» . Биохимический журнал . 317 (Pt 1) (1): 45–50. DOI : 10.1042 / bj3170045 . PMC  1217484 . PMID  8694785 .
  • Маккай Н., Эдвардс Т., Даллас Д. Д., Хоутон А., Стрингер Б., Грэм Р. и др. (Январь 1997 г.). «Экспрессия членов нового семейства мембранных металлопротеиназ (ADAM) в суставных хондроцитах человека». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 230 (2): 335–9. DOI : 10.1006 / bbrc.1996.5957 . PMID  9016778 .
  • Rosendahl MS, Ko SC, Long DL, Brewer MT, Rosenzweig B, Hedl E, et al. (Сентябрь 1997 г.). «Идентификация и характеристика фермента, обрабатывающего фактор некроза опухоли альфа, из семейства металлопротеаз цинка ADAM» . Журнал биологической химии . 272 (39): 24588–93. DOI : 10.1074 / jbc.272.39.24588 . PMID  9305925 . S2CID  21399815 .
  • Ямазаки К., Мидзуи Ю., Танака И. (октябрь 1997 г.). «Радиационное гибридное картирование человеческого гена ADAM10 на хромосоме 15». Геномика . 45 (2): 457–9. DOI : 10.1006 / geno.1997.4910 . PMID  9344679 .
  • Ямазаки К., Мидзуи Ю., Сагане К., Танака И. (декабрь 1997 г.). «Присвоение гена дезинтегрина и металлопротеиназы домена 10 (Adam10) хромосоме 9 мыши». Геномика . 46 (3): 528–9. DOI : 10.1006 / geno.1997.5043 . PMID  9441766 .
  • Явари Р., Адида С., Брей-Уорд П., Рассол М., Сюй Т. (июль 1998 г.). «Человеческая металлопротеаза-дезинтегрин Кузбаниан регулирует судьбу симпатоадреналовых клеток в процессе развития и неоплазии» . Молекулярная генетика человека . 7 (7): 1161–7. DOI : 10.1093 / HMG / 7.7.1161 . PMID  9618175 .
  • Dallas DJ, Genever PG, Patton AJ, Millichip MI, McKie N, Skerry TM (июль 1999 г.). «Локализация ADAM10 и рецепторов Notch в кости». Кость . 25 (1): 9–15. DOI : 10.1016 / S8756-3282 (99) 00099-X . PMID  10423016 .
  • Диас Нето Э., Корреа Р.Г., Верджовски-Алмейда С., Брионес М.Р., Нагаи М.А., да Силва В. и др. (Март 2000 г.). «Дробовое секвенирование человеческого транскриптома с помощью тегов последовательности, экспрессируемой ORF» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (7): 3491–6. Bibcode : 2000PNAS ... 97.3491D . DOI : 10.1073 / pnas.97.7.3491 . PMC  16267 . PMID  10737800 .
  • Хаттори М., Остерфилд М., Фланаган Дж. Г. (август 2000 г.). «Регулируемое расщепление опосредованного контактом репеллента аксонов». Наука . 289 (5483): 1360–5. Bibcode : 2000Sci ... 289.1360H . DOI : 10.1126 / science.289.5483.1360 . PMID  10958785 .
  • Винсент Б., Пайтель Э., Сафтиг П., Фроберт Ю., Хартманн Д., Де Струпер Б. и др. (Октябрь 2001 г.). «Дезинтегрины ADAM10 и TACE вносят вклад в конститутивное и регулируемое сложным форболом нормальное расщепление клеточного прионного белка» . Журнал биологической химии . 276 (41): 37743–6. DOI : 10.1074 / jbc.M105677200 . PMID  11477090 .
  • Чубинская С., Михаил Р., Дойч А., Тиндал М. Х. (сентябрь 2001 г.). «Белок ADAM-10 присутствует в суставном хряще человека в основном в мембраносвязанной форме и активируется при остеоартрите и в ответ на IL-1альфа в носовом хряще крупного рогатого скота» . Журнал гистохимии и цитохимии . 49 (9): 1165–76. DOI : 10.1177 / 002215540104900910 . PMID  11511685 . S2CID  6879742 .
  • Лемджаббар Х., Басбаум С. (январь 2002 г.). «Рецептор фактора активации тромбоцитов и ADAM10 опосредуют ответы на Staphylococcus aureus в эпителиальных клетках». Природная медицина . 8 (1): 41–6. DOI : 10.1038 / nm0102-41 . PMID  11786905 . S2CID  7135441 .
  • Хили Э.Ф., Романо П., Мехиа М., Линдфорс Дж. (Ноябрь 2010 г.). «Ацетиленовые ингибиторы ADAM10 и ADAM17: in silico анализ эффективности и селективности». Журнал молекулярной графики и моделирования . 29 (3): 436–42. DOI : 10.1016 / j.jmgm.2010.08.006 . PMID  20863729 .
  • Арндт М., Лендекель У., Рёкен С., Неппле К., Вольке С., Списс А. и др. (Февраль 2002 г.). «Измененная экспрессия ADAM (дезинтегрин и металлопротеиназа) в фибриллирующих предсердиях человека» . Тираж . 105 (6): 720–5. DOI : 10,1161 / hc0602.103639 . PMID  11839628 . S2CID  10279346 .
  • Колчиаги Ф., Боррони Б., Пасторино Л., Марчелло Э., Циммерманн М., Каттабени Ф. и др. (Февраль 2002 г.). «Альфа-секретаза ADAM10, а также альфа АРР снижается в тромбоцитах и ​​спинномозговой жидкости пациентов с болезнью Альцгеймера» . Молекулярная медицина . 8 (2): 67–74. DOI : 10.1007 / BF03402076 . PMC  2039975 . PMID  12080182 .
  • Lim R, Winteringham LN, Williams JH, McCulloch RK, Ingley E, Tiao JY и др. (Октябрь 2002 г.). «MADM, новый адаптерный белок, который опосредует фосфорилирование сайта связывания 14-3-3 фактора миелоидного лейкоза 1» (PDF) . Журнал биологической химии . 277 (43): 40997–1008. DOI : 10.1074 / jbc.M206041200 . PMID  12176995 . S2CID  40077371 .
  • Гатта Л. Б., Альбертини А., Равид Р., Финацци Д. (ноябрь 2002 г.). «Уровни мРНК бета-секретазы BACE и альфа-секретазы ADAM10 в гиппокампе при болезни Альцгеймера». NeuroReport . 13 (16): 2031–3. DOI : 10.1097 / 00001756-200211150-00008 . PMID  12438920 .
  • Gutwein P, Mechtersheimer S, Riedle S, Stoeck A, Gast D, Joumaa S и др. (Февраль 2003 г.). «ADAM10-опосредованное расщепление молекулы адгезии L1 на поверхности клетки и в высвобожденных мембранных везикулах». Журнал FASEB . 17 (2): 292–4. DOI : 10,1096 / fj.02-0430fje . PMID  12475894 . S2CID  21521110 .

Внешние ссылки [ править ]

  • ADAM10 местоположение гена человеческого в браузере УСК генома .
  • ADAM10 детали гена человеческого в браузере УСК генома .
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : O14672 (белок 10, содержащий дизинтегрин и металлопротеиназный домен) в PDBe-KB .

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , которая находится в свободном доступе .