Физиологический путь меди в организме человека. Cu = медь , CP = церулоплазмин , белок ATP7B находится в гепатоцитах .
Простая модель структурной особенности белка ATP7B. Cu = мотив медного переплета
Белок болезни Вильсона ( WND ), также известный как белок ATP7B , представляет собой переносящую медь АТФазу P-типа, которая кодируется геном ATP7B . Белок ATP7B расположен в сети транс-Гольджи печени и мозга и уравновешивает уровень меди в организме, выводя избыток меди в желчь и плазму. Генетическое нарушение гена ATP7B может вызвать болезнь Вильсона, заболевание , при котором медь накапливается в тканях, что приводит к неврологическим или психиатрическим проблемам и заболеваниям печени .
СОДЕРЖАНИЕ
1 Джин
2 Структура
3 Функция
4 взаимодействия
4.1 ATOX1
4.2 GLRX
5 Связь с болезнью Вильсона
6 См. Также
7 ссылки
8 Дальнейшее чтение
9 Внешние ссылки
Джин [ править ]
Белок болезни Вильсона связан с геном ATP7B размером примерно 80 Кб, расположенном на хромосоме 13 человека и состоит из 21 экзона. МРНК, транскрибируемая геном ATP7B , имеет размер 7,5 килобайт и кодирует белок из 1465 аминокислот . [5]
Ген является членом Р-типа катиона транспортной АТФазы семьи и кодирует белок с несколькими трансмембранных доменов, в АТФазы консенсусной последовательности , в области шарнира, с фосфорилированием сайта, и по меньшей мере два предполагаемых медных -связывающий сайтов. Этот белок действует как мономер, выводя медь из клеток, например, отток меди из печени в желчь . Были охарактеризованы альтернативные варианты сплайсинга транскрипции , кодирующие разные изоформы с разными клеточными локализациями. [6] Болезнь Вильсона вызывается различными мутациями.. Одной из распространенных мутаций является мутация одной пары оснований, H1069Q. [5]
Структура [ править ]
ATP7B белок представляет собой медно-транспортировку Р-тип АТФаза , синтезируется в виде мембранного белка в 165 кДа в человеческих гепатомах линии клеток, [5] и что на 57% гомологично к болезни Менкеса -associated белка ATP7A . [7]
Металл - связывающий домен (шесть меди связывания мотивов на N-конце в цитозоле ) [5]
Восемь трансмембранных сегментов [5]
Мотив CPC (Cys-Pro-Cys) в трансмембранном сегменте 6 характеризует белок как АТФазу, транспортирующую тяжелые металлы . [8]
Меди мотив связывания также показывает высокое сродство к другим ионов переходных металлов , таких как цинк Zn (II), кадмия Cd (II), золота Аи (III) и ртути Hg (II). Однако медь способна снижать аффинность связывания цинка при низкой концентрации и резко увеличивать аффинность связывания меди с увеличением концентрации, чтобы гарантировать прочное связывание между мотивом и медью. [8]
В качестве С-типа АТФазы , ATP7B подвергается авто- фосфорилирование ключа сохраняется кислоты аспарагиновой (D) остатка в DKTGT мотив. Связывание АТФ с белком инициирует реакцию, и медь связывается с трансмембранной областью. Затем происходит фосфорилирование по остатку аспарагиновой кислоты в мотиве DKTGT с высвобождением Cu. Затем дефосфорилирование остатка аспарагиновой кислоты восстанавливает белок, готовый к следующему транспорту. [9]
Функция [ править ]
Большая часть белка ATP7B находится в транс-сети Гольджи (TGN) гепатоцитов , которая отличается от своего гомологичного белка ATP7A. [10] Небольшое количество ATP7B находится в головном мозге . [11]
Как белок, транспортирующий медь, одна из основных функций - это доставка меди к медьзависимым ферментам в аппарате Гольджи (например, голо-церулоплазмин (CPN)). [10]
В организме человека печень играет важную роль в регуляции меди, включая удаление лишней меди. [10] ATP7B участвует в физиологическом пути удаления меди двумя способами: выделяя медь в плазму и выводя медь с желчью . [7]
Взаимодействия [ править ]
ATOX1 [ править ]
ATP7B получает медь из цитозольного белка, антиоксиданта 1, шаперона меди (ATOX1). [5] Этот белок нацелен на ATP7B непосредственно в печени, чтобы транспортировать медь. ATOX1 переносит медь из цитозоля в металл-связывающий домен ATP7B, который контролирует каталитическую активность ATP7B. [12]
Несколько мутаций в ATOX1 могут блокировать пути меди и вызывать болезнь Вильсона . [12]
GLRX [ править ]
ATP7B взаимодействует с глутаредоксином-1 (GLRX). Последующий транспорт стимулируется восстановлением внутримолекулярных дисульфидных связей за счет катализа GLRX. [13]
Связь с болезнью Вильсона [ править ]
Болезнь Вильсона возникает, когда накопление меди внутри печени вызывает повреждение митохондрий и разрушение клеток и проявляется симптомами заболевания печени . Затем потеря выведения меди с желчью приводит к увеличению концентрации меди в моче и вызывает проблемы с почками. Следовательно, симптомы болезни Вильсона могут быть различными, включая заболевание почек и неврологическое заболевание . [12] Основной причиной является нарушение функции ATP7B [12] из- за мутаций одной пары оснований, делеций, сдвигов рамки считывания, ошибок сплайсинга в гене ATP7B . [5]
См. Также [ править ]
ATP7A и болезнь Менкеса
ATOX1
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000123191 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000006567 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ a b c d e f g h i j Терада К., Шильский М.Л., Миура Н., Сугияма Т. (октябрь 1998 г.). «Белок ATP7B (WND)». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 30 (10): 1063–7. DOI : 10.1016 / S1357-2725 (98) 00073-9 . PMID 9785470 .
^ «Ген Entrez: АТФаза ATP7B, транспортировка Cu ++, бета-полипептид» .
^ а б Харрис ЭД (2000). «Клеточный транспорт меди и метаболизм». Ежегодный обзор питания . 20 : 291–310. DOI : 10.1146 / annurev.nutr.20.1.291 . PMID 10940336 .
^ a b Бертини I, Грей H, Штифель E, Валентайн J (2006). Биологическая неорганическая химия: строение и реакционная способность . Саусалито, Калифорния: Университетские научные книги. ISBN 1-891389-43-2.
^ Banci L, Bertini I, Cantini F, Ciofi-Baffoni S (август 2010). «Распределение меди в клетках: подход механистической системной биологии». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 67 (15): 2563–89. DOI : 10.1007 / s00018-010-0330-х . PMID 20333435 .
^ a b c Луценко С., ЛеШейн Е.С., Шинде У. (июль 2007 г.). «Биохимические основы регуляции медьтранспортных АТФаз человека» . Архивы биохимии и биофизики . 463 (2): 134–48. DOI : 10.1016 / j.abb.2007.04.013 . PMC 2025638 . PMID 17562324 .
^ Crisponi G, Nurchi В.М., Фанни D, Gerosa C, Nemolato S, Faa G (апрель 2010). «Заболевания, связанные с медью: от химии к молекулярной патологии». Обзоры координационной химии . 254 (7–8): 876–889. DOI : 10.1016 / j.ccr.2009.12.018 .
^ a b c d Cox DW, Moore SD (октябрь 2002 г.). «Медь-транспортирующие АТФазы Р-типа и болезни человека». Журнал биоэнергетики и биомембран . 34 (5): 333–8. DOI : 10,1023 / A: 1021293818125 . PMID 12539960 .
↑ Lim CM, Cater MA, Mercer JF, La Fontaine S (сентябрь 2006 г.). «Медь-зависимое взаимодействие глутаредоксина с N-концами медь-АТФаз (ATP7A и ATP7B), дефектных при болезнях Менкеса и Вильсона» (PDF) . Биохим. Биофиз. Res. Commun . 348 (2): 428–36. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2006.07.067 . hdl : 10536 / DRO / DU: 30003772 . PMID 16884690 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Харрис ЭД (2000). «Клеточный транспорт меди и метаболизм». Анну. Rev. Nutr . 20 : 291–310. DOI : 10.1146 / annurev.nutr.20.1.291 . PMID 10940336 .
Кокс DW, Мур SD (2003). «Медь-транспортирующие АТФазы Р-типа и болезни человека». J. Bioenerg. Биомембр . 34 (5): 333–8. DOI : 10,1023 / A: 1021293818125 . PMID 12539960 .
Луценко С., Ефремов Р.Г., Цивковский Р., Уокер Дж. М. (2003). «Человеческая медь-транспортная АТФаза ATP7B (белок болезни Вильсона): биохимические свойства и регуляция». J. Bioenerg. Биомембр . 34 (5): 351–62. DOI : 10,1023 / A: 1021297919034 . PMID 12539962 .
Chappuis P, Bost M, Misrahi M, Duclos-Vallée JC, Woimant F (2006). «[Болезнь Вильсона: клинические и биологические аспекты]». Аня. Биол. Clin. (Париж) . 63 (5): 457–66. PMID 16230279 .
La Fontaine S, Mercer JF (2007). «Торговля медь-АТФаз, ATP7A и ATP7B: роль в гомеостазе меди». Arch. Биохим. Биофиз . 463 (2): 149–67. DOI : 10.1016 / j.abb.2007.04.021 . PMID 17531189 .
Banci L, Bertini I, Cantini F, Ciofi-Baffoni S (август 2010 г.). «Распределение меди в клетках: подход механистической системной биологии». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 67 (15): 2563–89. DOI : 10.1007 / s00018-010-0330-х . PMID 20333435 .
Внешние ссылки [ править ]
GeneReviews / NIH / NCBI / UW запись о болезни Вильсона или гепатолентикулярной дегенерации
Болезнь Вильсона + белок в предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
vтеPDB галерея
2arf : Структура раствора N-домена АТФазы Вильсона в присутствии АТФ
