Ацетилхолин - рецептор (сокращенно AChR ) представляет собой интегральный белок мембраны , который отвечает на связывание ацетилхолина , в нейротрансмиттера .
Классификация [ править ]
Как и другие трансмембранные рецепторы , рецепторы ацетилхолина классифицируются в соответствии с их «фармакологией» или в соответствии с их относительным сродством и чувствительностью к различным молекулам. Хотя все рецепторы ацетилхолина по определению реагируют на ацетилхолин, они также реагируют на другие молекулы.
- Никотиновые рецепторы ацетилхолина ( nAChR , также известные как « ионотропные » рецепторы ацетилхолина) особенно чувствительны к никотину . Рецептор никотина ACh также является ионным каналом Na + , K + и Ca 2+ .
- Мускариновые рецепторы ацетилхолина ( mAChR , также известные как « метаботропные » рецепторы ацетилхолина) особенно чувствительны к мускарину .
Никотиновые и мускариновые - два основных типа «холинергических» рецепторов.
Типы рецепторов [ править ]
Молекулярная биология показала, что никотиновые и мускариновые рецепторы принадлежат к разным суперсемействам белков . Никотиновые рецепторы бывают двух типов: Nm и Nn. Nm [1] находится в нервно-мышечном соединении, которое вызывает сокращение скелетных мышц за счет потенциала концевой пластинки (EPP). Nn вызывает деполяризацию вегетативных ганглиев, что приводит к постганглионарному импульсу. Никотиновые рецепторы вызывают высвобождение катехоламина из мозгового вещества надпочечников, а также сайт-специфическое возбуждение или торможение в головном мозге. И Nm, и Nn связаны с каналом Na + и Ca 2+, но Nn также связан с дополнительным каналом K + .
нАЧР [ править ]
В nAChRs являются лиганд -gated ионных каналов , и, как и другими члены « Cys-петля » лиганд-закрытого ионного канал надсемейства, состоит из пяти белковых субъединиц , симметрично расположенных вокруг , как клепки бочки. Состав субъединиц сильно варьируется в разных тканях. Каждая субъединица содержит четыре области, которые охватывают мембрану и состоят примерно из 20 аминокислот. Область II, которая расположена ближе всего к просвету поры, образует выстилку поры.
Связывание ацетилхолина с N-концом каждой из двух альфа-субъединиц приводит к повороту всех спиралей M2 на 15 °. [2] Цитоплазматическая сторона рецептора nAChR имеет кольца с высоким отрицательным зарядом, которые определяют специфическую катионную специфичность рецептора и удаляют гидратную оболочку, часто образованную ионами в водном растворе. В промежуточной области рецептора, в просвете поры, остатки валина и лейцина (Val 255 и Leu 251) определяют гидрофобную область, через которую должен проходить дегидратированный ион. [3]
NAChR обнаруживается по краям соединительных складок в нервно-мышечном соединении на постсинаптической стороне; он активируется высвобождением ацетилхолина через синапс. Диффузия Na + и K + через рецептор вызывает деполяризацию, потенциал концевой пластинки, который открывает потенциал-управляемые натриевые каналы , что позволяет задействовать потенциал действия и потенциально сокращать мышцы.
МАЧР [ править ]
Напротив, mAChR не являются ионными каналами, а принадлежат к суперсемейству рецепторов , связанных с G-белком, которые активируют другие ионные каналы через каскад вторичных мессенджеров . Мускариновый холинергический рецептор активирует G-белок при связывании с внеклеточным ACh. Альфа-субъединица G-белка активирует гуанилатциклазу (ингибируя эффекты внутриклеточного цАМФ), тогда как субъединица бета-гамма активирует K-каналы и, следовательно, гиперполяризует клетку. Это вызывает снижение сердечной деятельности.
Фармакология [ править ]
Модуляторы рецепторов ацетилхолина можно классифицировать по подтипам рецепторов, на которые они действуют:
| Препарат, средство, медикамент | Нм | Nn | M1 | M2 | M3 |
|---|---|---|---|---|---|
| АХ , Carbachol , Метахолин , Achei ( физостигмин , галантамин , прозерин , Пиридостигмин ) | + | + | + | + | + |
| Никотин , Варениклин | + | + | |||
| Сукцинилхолин | +/- | ||||
| Атракуриум , Vecuronium , тубокурарин , Панкурония | - | ||||
| Эпибатидин , ДМПП | + | ||||
| Триметафан , Мекамиламин , Бупропион , Декстрометофан , Гексаметоний | - | ||||
| Мускарин , Оксотреморин , Bethanechol , пилокарпин | + | + | + | ||
| Атропин , Толтеродин , Оксибутинин | - | - | - | ||
| Ведаклидин , Талсаклидин , Ксаномелин , Ипатропиум | + | ||||
| Пирензепин , телензепин | - | ||||
| Метоктрамин | - | ||||
| Дарифенацин , 4-DAMP , Дарифенацин , Солифенацин | - |
Роль в здоровье и болезни [ править ]
Никотиновые рецепторы ацетилхолина могут блокироваться кураре , гексаметонием и токсинами, присутствующими в ядах змей и моллюсков , такими как α-бунгаротоксин . Лекарства, такие как нервно-мышечные блокаторы, обратимо связываются с никотиновыми рецепторами в нервно-мышечном соединении и обычно используются при анестезии.
Никотиновые рецепторы являются первичным медиатором действия никотина . При миастении на рецептор нервно-мышечного соединения нацелены антитела , что приводит к мышечной слабости. Мускариновые рецепторы ацетилхолина могут блокироваться препаратами атропина и скополамина .
Врожденный миастенический синдром (ВМС) - это наследственное нервно-мышечное заболевание, вызванное дефектами нескольких типов нервно-мышечного соединения . Постсинаптические дефекты являются наиболее частой причиной CMS и часто приводят к нарушениям никотиновых рецепторов ацетилхолина. Большинство мутаций, вызывающих CMS, обнаруживается в генах субъединиц AChR. [4]
Из всех мутаций, связанных с CMS, более половины - это мутации в одном из четырех генов, кодирующих субъединицы рецептора ацетилхолина взрослых. Мутации AChR часто приводят к дефициту замыкательной пластинки. Большинство мутаций AChR являются мутациями гена CHRNE . Ген CHRNE кодирует эпсилон-субъединицу AChR. Большинство мутаций являются аутосомно-рецессивными мутациями с потерей функции, и в результате возникает дефицит AChR на замыкательной пластинке. CHRNE связан с изменением кинетических свойств AChR. [5]Один тип мутации эпсилон-субъединицы AChR вводит Arg в сайт связывания на границе α / ε-субъединицы рецептора. Добавление катионного Arg в анионное окружение сайта связывания AChR значительно снижает кинетические свойства рецептора. Результатом недавно представленного ARG является 30-кратное снижение аффинности к агонистам, 75-кратное снижение эффективности гейтирования и чрезвычайно ослабленная вероятность открытия канала. Этот тип мутации приводит к чрезвычайно смертельной форме CMS. [6]
См. Также [ править ]
- Мускариновый рецептор ацетилхолина M5
- Никотиновые агонисты
Ссылки [ править ]
- ^ http://image.slidesharecdn.com/anspharmacologyandcholinergics-drdhritiupdated2011-111228115516-phpapp02/95/autonomic-nervous-system-pharmacology-and-cholinergics-updated-2011-drdhriti-6547-728.jpg?cb=13
- Перейти ↑ Doyle DA (2004). «Структурные изменения при стробировании ионного канала». Trends Neurosci . 27 (6): 298–302. DOI : 10.1016 / j.tins.2004.04.004 . PMID 15165732 .
- ^ Миядзава A, Fujiyoshi Y, Unwin N (2003). «Структура и запирающий механизм поры рецептора ацетилхолина». Природа . 423 (6943): 949–55. DOI : 10,1038 / природа01748 . PMID 12827192 .
- ^ Cossins, J .; Burke, G .; Максвелл, S .; Spearman, H .; Man, S .; Kuks, J .; Винсент, А .; Palace, J .; Фюрер, Ц .; Бисон, Д. (2006). «Различные молекулярные механизмы, участвующие в дефиците AChR из-за мутаций рапсина» . Мозг . 129 (10): 2773–2783. DOI : 10,1093 / мозг / awl219 . PMID 16945936 .
- ^ Abicht, A .; Dusl, M .; Gallenmüller, C .; Гергуельчева, В .; Schara, U .; Делла Марина, А .; Wibbeler, E .; Almaras, S .; Михайлова, В .; Von Der Hagen, M .; Huebner, A .; Chaouch, A .; Мюллер, JS; Лохмюллер, Х. (2012). «Врожденные миастенические синдромы: достижения и ограничения фенотипического секвенирования ген за геном в диагностической практике: исследование 680 пациентов». Мутация человека . 33 (10): 1474–1484. DOI : 10.1002 / humu.22130 . PMID 22678886 .
- ^ Шен, X. -M .; Бренгман, JM; Эдвардсон, С .; Синус, SM; Энгель, АГ (2012). «Синдром высокофатальных быстрых каналов, вызванный мутацией субъединицы AChR в сайте связывания агониста» . Неврология . 79 (5): 449–454. DOI : 10.1212 / WNL.0b013e31825b5bda . PMC 3405251 . PMID 22592360 .
Внешние ссылки [ править ]
 | Викискладе есть медиафайлы, связанные с рецепторами ацетилхолина . |
- Рецептор ацетилхолина : PMAP Карта протеолиза - анимация
- Рецепторы Ацетилхолина + в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)
- Рецептор ацетилхолина : молекула месяца Дэвид Гудселл
- Рецепторы ацетилхолина: мускариновые и никотиновые - Флавио Гусман
- Обзор рецепторов ВНС
