Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
APRT
Аденинфосфорибозилтрансфераза 1ZN7.png
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

1ZN9 , 1ORE , 1ZN7 , 1ZN8 , 4X44 , 4X45

Идентификаторы
ПсевдонимыAPRT , AMP, APRTD, аденинфосфорибозилтрансфераза
Внешние идентификаторыOMIM : 102600 MGI : 88061 HomoloGene : 413 GeneCard : APRT
Расположение гена ( человек )
Хромосома 16 (человек)
Chr.Хромосома 16 (человека) [1]
Хромосома 16 (человек)
Геномное расположение APRT
Геномное расположение APRT
Группа16q24.3Начинать88 809 339 п.н. [1]
Конец88 811 937 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Хромосома 8 (мышь)
Chr.Хромосома 8 (мышь) [2]
Хромосома 8 (мышь)
Геномное расположение APRT
Геномное расположение APRT
Группа8 E1 | 8 71,91 смНачинать122 574 635 п.н. [2]
Конец122 576 909 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК
PBB GE APRT 203219 s в формате fs.png

Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• трансферазы, передача гликозильных групп
• трансферазы активности
• аденин связывания
• аденин фосфорибозилтрансферазы активность
• AMP связывания
Сотовый компонент• нуклеоплазма
• внеклеточная экзосома
• внеклеточная область
• цитоплазма
• цитозоль
• просвет секреторной гранулы
Биологический процесс• личный уход
• процесс метаболизма нуклеозидов
• спасение пуринсодержащих соединений
• лактация
• спасение пуриновых рибонуклеозидов
• спасение аденина
• метаболический процесс аденина
• клеточный ответ на инсулиновый стимул
• спасение AMP
• дегрануляция нейтрофилов
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

353

11821

Ансамбль

ENSG00000198931

ENSMUSG00000006589

UniProt

P07741

P08030

RefSeq (мРНК)

NM_001030018
NM_000485

NM_009698

RefSeq (белок)

NP_000476
NP_001025189

NP_033828

Расположение (UCSC)Chr 16: 88.81 - 88.81 МбChr 8: 122,57 - 122,58 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Аденин фосфорибозилтрансфераза ( APRTase ) представляет собой фермент , кодируемый Aprt ген , найденный в организме человека на хромосоме 16 . [5] Он является частью семейства PRTase типа I и участвует в пути спасения нуклеотидов , который обеспечивает альтернативу биосинтезу нуклеотидов de novo у людей и большинства других животных. [6] У паразитических простейших, таких как лямблии , APRTase обеспечивает единственный механизм, с помощью которого может производиться AMP. [7] Дефицит APRTase способствует образованию камней в почках (мочекаменная болезнь ) и потенциальной почечной недостаточности . [8]

Ген APRT состоит из 5 экзонов (выделены синим цветом). Стартовый (ATG) и стоповый (TGA) кодоны обозначены жирным синим шрифтом. Динуклеотиды CpG выделены красным. Их больше в верхней части гена, где они образуют CpG-остров .

Функция [ править ]

APRTase катализирует следующую реакцию в пути спасения пуриновых нуклеотидов :

Аденин + фосфорибозилпирофосфат ( PRPP ) → аденилат ( AMP ) + пирофосфат ( PPi )

ARPTase катализирует перенос фосфорибозила от PRPP к аденину, образуя AMP и высвобождая пирофосфат (PPi).

У организмов, которые могут синтезировать пурины de novo, путь спасения нуклеотидов обеспечивает альтернативу, которая является энергетически более эффективной. Он может извлекать аденин из пути биосинтеза полиаминов или из пищевых источников пуринов. [6] Хотя APRTase функционально избыточна у этих организмов, она становится более важной в периоды быстрого роста, такие как эмбриогенез и рост опухоли. [9] Он конститутивно экспрессируется во всех тканях млекопитающих. [10]

У простейших паразитов путь спасения нуклеотидов является единственным средством синтеза нуклеотидов. Поскольку последствия дефицита APRTase у людей сравнительно легкие и поддаются лечению, можно лечить некоторые паразитарные инфекции, воздействуя на функцию APRTase. [11]

У растений , как и у других организмов, функция ARPTase в первую очередь связана с синтезом аденилата . Он обладает уникальной способностью превращать цитокинины - растительный гормон, который может существовать в виде основания , нуклеотида или нуклеозида - в аденилат-нуклеотиды. [12]

APRT функционально родственен гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазе (HPRT).

Структура [ править ]

APRTase представляет собой гомодимер со 179 аминокислотными остатками на мономер . Каждый мономер содержит следующие области:

Каталитический сайт APRTase с реагентами аденином и PRPP разрешен. Считается, что «капюшон» важен для специфичности пурина, тогда как считается, что гибкая петля содержит молекулы в активном центре.
  • «Сердцевинный» домен (остатки 33-169) с пятью параллельными β-листами
  • «Худ» домен (остатки 5-34) с 2 α-спиралями и 2 β-листами
  • Домен «гибкая петля» (остатки 95–113) с 2 антипараллельными β-листами [10]
Остатки A131, L159, V25 и R27 важны для пуриновой специфичности в APRTase человека.

Ядро очень консервативно во многих PRTases. Капюшон, который содержит сайт связывания аденина , имеет большую вариабельность в семействе ферментов. Мотив из 13 остатков включает область связывания PRPP и включает два соседних кислотных остатка и по крайней мере один окружающий гидрофобный остаток. [13]

Специфичность фермента к аденину включает гидрофобные остатки Ala131 и Leu159 в коровом домене. У человека два остатка в водородном домене «капюшон» связываются с пурином для дополнительной специфичности: Val25 с атомами водорода на N6 и Arg27 с N1. Хотя гибкая петля не взаимодействует с капюшоном во время распознавания пурина, считается, что она закрывает активный центр и изолирует реакцию от растворителей . [10]

Большинство исследований APRTase сообщают, что Mg 2+ необходим для переноса фосфорибозила, и это сохраняется у PRTases типа I. [12] Однако недавняя попытка определить структуру APRTase человека не смогла найти единственный сайт для Mg 2+ , но обнаружила доказательства, позволяющие предположить наличие атома Cl - рядом с Trp98. Несмотря на сложность размещения Mg 2+ , общепринято считать, что каталитический механизм зависит от этого иона. [6]

Механизм [ править ]

APRTase действует по двунаправленному последовательному механизму, включающему образование тройного комплекса. Фермент сначала связывает PRPP , а затем аденин . После переноса фосфорибозила сначала уходит пирофосфат , а затем АМФ . Кинетические исследования показывают, что перенос фосфорибозила происходит относительно быстро, в то время как высвобождение продукта (особенно высвобождение АМФ) ограничивает скорость . [9]

Считается, что в человеческой APRTase протон N9 аденина отщепляется Glu104 с образованием оксакарбениевого переходного состояния . Он функционирует как нуклеофил, чтобы атаковать аномерный углерод PRPP, образуя AMP и вытесняя пирофосфат из PRPP. Механизм APRTase в целом согласуется с механизмом других PRTases, которые сохраняют функцию вытеснения α-1-пирофосфата PRPP с использованием нуклеофила азота при атаке S N 1 или S N 2. [6]

Дефицит [ править ]

Когда активность APRTase снижена или отсутствует, аденин накапливается другими путями. Он разлагается ксантиндегидрогеназой до 2,8-дигидроксиаденина (DHA). Хотя DHA связана с белками плазмы , она плохо растворяется в моче и постепенно осаждается в канальцах почек , что приводит к образованию камней в почках ( мочекаменная болезнь ). Если не лечить, состояние может в конечном итоге привести к почечной недостаточности . [8]

Дефицит ARPTase был впервые диагностирован в Великобритании в 1976 году. С тех пор у людей были определены две категории дефицита APRTase. [14]

Дефицит типа I приводит к полной потере активности APRTase и может возникать у пациентов, гомозиготных или сложных гетерозиготных по различным мутациям . [15] Секвенирование выявило множество различных мутаций, которые могут объяснить тип 1, включая миссенс-мутации , бессмысленные мутации , дублированный набор из 4 пар оснований в экзоне 3 [16] и единственную вставку тимина в интрон 4 [17].Эти мутации вызывают эффекты, которые сгруппированы в три основные области: связывание β-фосфата PRPP, связывание 5'-фосфата PRPP и сегмент гибкой петли, которая закрывается над активным центром во время катализа [10] Дефицит типа I наблюдался у различных этнических групп, но изучался преимущественно среди белого населения. [17]

Дефицит типа II вызывает снижение сродства APRTase к PRPP, что приводит к десятикратному увеличению значения K M. [6] Это наблюдалось и изучалось в основном в Японии . [17]

Диагноз дефицита APRTase может быть установлен путем анализа камней в почках , измерения концентрации DHA в моче или анализа активности APRTase в эритроцитах . Его можно лечить регулярными дозами аллопуринола или фебуксостата , которые ингибируют активность ксантиндегидрогеназы, чтобы предотвратить накопление и осаждение DHA. [18] Состояние также можно уменьшить с помощью диеты с низким содержанием пуринов и большого количества жидкости. [14]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000198931 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000006589 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Valaperta R, Риццо В, Р Ломбарди, верделли С, Пикколи М, Ghiroldi А, Creo Р, Colombo А, Valisi М, Марджиотта Е, Панелла R, Коста - Е (1 июля 2014). «Дефицит аденинфосфорибозилтрансферазы (APRT): идентификация новой бессмысленной мутации» . BMC Nephrology . 15 : 102. DOI : 10,1186 / 1471-2369-15-102 . PMC 4094445 . PMID 24986359 .  
  6. ^ a b c d e Silva CH, Silva M, Iulek J, Thiemann OH (июнь 2008 г.). «Структурные комплексы аденинфосфорибозилтрансферазы человека раскрывают новые особенности каталитического механизма APRT». Журнал биомолекулярной структуры и динамики . 25 (6): 589–97. DOI : 10.1080 / 07391102.2008.10507205 . PMID 18399692 . S2CID 40788077 .  
  7. ^ Sarver AE, Ван CC (октябрь 2002). «Аденинфосфорибозилтрансфераза из Giardia lamblia имеет уникальный механизм реакции и необычные свойства связывания субстрата» . Журнал биологической химии . 277 (42): 39973–80. DOI : 10.1074 / jbc.M205595200 . PMID 12171924 . 
  8. ^ а б Ши В., Танака К.С., Кротер Т.Р., Тейлор М.В., Альмо СК, Шрамм В.Л. (сентябрь 2001 г.). «Структурный анализ аденинфосфорибозилтрансферазы из Saccharomyces cerevisiae». Биохимия . 40 (36): 10800–9. DOI : 10.1021 / bi010465h . PMID 11535055 . 
  9. ^ Б Башор С, Denu Ю.М., Бреннан Р., Ульман В (март 2002). «Кинетический механизм аденинфосфорибозилтрансферазы из Leishmania donovani». Биохимия . 41 (12): 4020–31. DOI : 10.1021 / bi0158730 . PMID 11900545 . 
  10. ^ a b c d Сильва М., Сильва С.Х., Юлек Дж., Тиманн Огайо (июнь 2004 г.). «Трехмерная структура аденинфосфорибозилтрансферазы человека и ее связь с DHA-мочекаменной болезнью». Биохимия . 43 (24): 7663–71. DOI : 10.1021 / bi0360758 . PMID 15196008 . 
  11. ↑ Shi W, Sarver AE, Wang CC, Tanaka KS, Almo SC, Schramm VL (октябрь 2002 г.). «Комплексы с закрытым сайтом аденинфосфорибозилтрансферазы из Giardia lamblia раскрывают механизм миграции рибозила» . Журнал биологической химии . 277 (42): 39981–8. DOI : 10.1074 / jbc.M205596200 . PMID 12171925 . 
  12. ^ a b Аллен М., Цинь В., Моро Ф., Моффат Б. (май 2002 г.). «Изоформы аденинфосфорибозилтрансферазы Arabidopsis и их потенциальный вклад в метаболизм аденина и цитокининов». Physiologia Plantarum . 115 (1): 56–68. DOI : 10,1034 / j.1399-3054.2002.1150106.x . PMID 12010467 . 
  13. ^ Лю Q, Хиро S, Moriguchi I (август 1990). «Количественные отношения структура-активность для ингибиторов кальмодулина» . Химико-фармацевтический бюллетень . 38 (8): 2184–9. DOI : 10,1248 / cpb.38.2184 . PMID 2279281 . 
  14. ^ Б Кассиди МДж, Маккалок Т, Фэрбенкс Л.Д., Симмондс HA (март 2004). «Диагностика дефицита аденинфосфорибозилтрансферазы как основной причины почечной недостаточности у реципиента почечного трансплантата» . Нефрология, Диализ, Трансплантация . 19 (3): 736–8. DOI : 10,1093 / NDT / gfg562 . PMID 14767036 . 
  15. ^ Bollee G, J Harambat, Бенсман А, Knebelmann В, Daudon М, Ceballos-Пико I (сентябрь 2012). «Дефицит аденинфосфорибозилтрансферазы» . Клинический журнал Американского общества нефрологов . 7 (9): 1521–7. DOI : 10,2215 / CJN.02320312 . PMID 22700886 . 
  16. ^ Kamatani N, Hakoda М, Отсука S, Ёшикава Н, Кашивазаки S (июль 1992). «Только три мутации объясняют почти все дефектные аллели, вызывающие дефицит аденинфосфорибозилтрансферазы у японских пациентов» . Журнал клинических исследований . 90 (1): 130–5. DOI : 10.1172 / JCI115825 . PMC 443071 . PMID 1353080 .  
  17. ^ a b c Bollée G, Dollinger C, Boutaud L, Guillemot D, Bensman A, Harambat J, Deteix P, Daudon M, Knebelmann B, Ceballos-Picot I (апрель 2010 г.). «Фенотип и характеристика генотипа недостаточности аденинфосфорибозилтрансферазы» . Журнал Американского общества нефрологов . 21 (4): 679–88. DOI : 10,1681 / ASN.2009080808 . PMC 2844298 . PMID 20150536 .  
  18. ^ Edvardsson ВО, Пальссон R, Sahota А (1993). Пагон Р.А., Адам М.П., ​​Ардингер Х.Х., Уоллес С.Е., Амемия А., Бин Л.Дж., Берд Т.Д., Фонг С.Т., Меффорд ХК, Смит Р.Дж., Стивенс К. (ред.). «Дефицит аденинфосфорибозилтрансферазы». SourceGeneReviews . PMID 22934314 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Тишфилд Дж. А., Энгл С. Дж., Гупта П. К., Бай С., Бояджиев С., Шао С., О'Нил П., Альбертини Р. Дж., Стамбрук П. Дж., Сахота А. С. (1995). «Зародышевые и соматические мутации в локусе APRT мышей и человека». Успехи экспериментальной медицины и биологии . 370 : 661–4. DOI : 10.1007 / 978-1-4615-2584-4_137 . ISBN 978-1-4613-6105-3. PMID  7660991 .
  • Такеучи Х., Канеко Й., Фудзита Дж., Йошида О. (апрель 1993 г.). «Случай сложной гетерозиготы при недостаточности аденинфосфорибозилтрансферазы (APRT * J / APRT * Q0), приводящей к 2,8-дигидроксиадениновой мочекаменной болезни: обзор зарегистрированных случаев с 2,8-дигидроксиадениновыми камнями в Японии». Журнал урологии . 149 (4): 824–6. DOI : 10.1016 / s0022-5347 (17) 36222-5 . PMID  8455250 .
  • Людвиг Х., Кузьмиц Р., Пичманн Х., Мюллер М.М. (ноябрь 1979 г.). «Ферменты системы взаимопревращения пуринов при хроническом лимфатическом лейкозе: снижение активности пуриновой нуклеозидфосфорилазы и аденозиндезаминазы». Блат . 39 (5): 309–15. DOI : 10.1007 / BF01014193 . PMID  116697 . S2CID  6283377 .
  • Джонсон Л.А., Гордон Р.Б., Эммерсон Б.Т. (апрель 1977 г.). «Аденинфосфорибозилтрансфераза: простой спектрофотометрический анализ и частота мутаций в нормальной популяции». Биохимическая генетика . 15 (3–4): 265–72. DOI : 10.1007 / BF00484458 . PMID  869896 . S2CID  41264715 .
  • Каматани Н., Хакода М., Оцука С., Йошикава Х., Кашивадзаки С. (июль 1992 г.). «Только три мутации объясняют почти все дефектные аллели, вызывающие дефицит аденинфосфорибозилтрансферазы у японских пациентов» . Журнал клинических исследований . 90 (1): 130–5. DOI : 10.1172 / JCI115825 . PMC  443071 . PMID  1353080 .
  • Чен Дж., Сахота А., Лаксдал Т., Скрин М., Боуман С., Цуй С., Стамбрук П. Дж., Тишфилд Дж. А. (декабрь 1991 г.). «Идентификация единственной миссенс-мутации в гене аденинфосфорибозилтрансферазы (APRT) у пяти исландских пациентов и одного британского пациента» . Американский журнал генетики человека . 49 (6): 1306–11. PMC  1686459 . PMID  1746557 .
  • Мимори А., Хидака Ю., Ву В.К., Тарле С.А., Каматани Н., Келли В.Н., Паллела Т.Д. (январь 1991 г.). «Мутантный аллель, общий для дефицита аденинфосфорибозилтрансферазы I типа у японцев» . Американский журнал генетики человека . 48 (1): 103–7. PMC  1682758 . PMID  1985452 .
  • Чен Дж., Сахота А., Стамбрук П. Дж., Тишфилд Дж. А. (июль 1991 г.). «Амплификация полимеразной цепной реакции и анализ последовательности генов мутантной аденинфосфорибозилтрансферазы человека: природа и частота ошибок, вызванных ДНК-полимеразой Taq». Мутационные исследования . 249 (1): 169–76. DOI : 10.1016 / 0027-5107 (91) 90143-C . PMID  2067530 .
  • Gathof BS, Sahota A, Gresser U, Chen J, Stambrook PJ, Tischfield JA, Zöllner N (декабрь 1990 г.). «Идентификация мутации сплайсинга в локусе аденинфосфорибозилтрансферазы в немецкой семье». Klinische Wochenschrift . 69 (24): 1152–5. DOI : 10.1007 / BF01815434 . PMID  2135300 . S2CID  11791868 .
  • Каматани Н., Куросима С., Хакода М., Палелла Т.Д., Хидака И. (октябрь 1990 г.). «Кроссоверы в короткой последовательности ДНК указывают на долгую эволюционную историю мутации APRT * J» (PDF) . Генетика человека . 85 (6): 600–4. DOI : 10.1007 / BF00193582 . ЛВП : 2027,42 / 47628 . PMID  2227951 . S2CID  10595601 .
  • Каматани Н., Куросима С., Тераи С., Хидака И., Палелла Т.Д., Нисиока К. (август 1989 г.). «Обнаружение аминокислотной замены в мутантном ферменте для особого типа дефицита аденинфосфорибозилтрансферазы (APRT) путем расщепления специфичного для последовательности белка» . Американский журнал генетики человека . 45 (2): 325–31. PMC  1683345 . PMID  2502918 .
  • Хидака Ю., Тарле С.А., Фухимори С., Каматани Н., Келли В.Н., Палелла Т.Д. (март 1988 г.). «Дефицит аденинфосфорибозилтрансферазы человека. Демонстрация единственного мутантного аллеля, общего для японцев» . Журнал клинических исследований . 81 (3): 945–50. DOI : 10.1172 / JCI113408 . PMC  442550 . PMID  3343350 .
  • Уилсон Дж. М., О'Тул Т. Э., Аргос П., Шевах Д. С., Даддона П. Е., Келли В. Н. (октябрь 1986 г.). «Аденинфосфорибозилтрансфераза человека. Полная аминокислотная последовательность фермента эритроцитов». Журнал биологической химии . 261 (29): 13677–83. PMID  3531209 .
  • Broderick TP, Schaff DA, Bertino AM, Dush MK, Tischfield JA, Stambrook PJ (май 1987 г.). «Сравнительная анатомия человеческого гена и фермента APRT: дивергенция нуклеотидной последовательности и сохранение неслучайного динуклеотидного расположения CpG» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 84 (10): 3349–53. DOI : 10.1073 / pnas.84.10.3349 . PMC  304867 . PMID  3554238 .
  • Хидака Ю., Палелла Т. Д., О'Тул Т. Е., Тарле С. А., Келли В. Н. (ноябрь 1987 г.). «Аденинфосфорибозилтрансфераза человека. Идентификация аллельных мутаций на нуклеотидном уровне как причина полного дефицита фермента» . Журнал клинических исследований . 80 (5): 1409–15. DOI : 10.1172 / JCI113219 . PMC  442397 . PMID  3680503 .
  • Хидака Ю., Тарле С.А., О'Тул Т.Э., Келли В.Н., Палелла Т.Д. (ноябрь 1987 г.). «Нуклеотидная последовательность гена APRT человека» . Исследования нуклеиновых кислот . 15 (21): 9086. DOI : 10,1093 / NAR / 15.21.9086 . PMC  306432 . PMID  3684585 .
  • Чен Дж., Сахота А., Мартин Г. Ф., Хакода М., Каматани Н., Стамбрук П. Дж., Тишфилд Дж. А. (июнь 1993 г.). «Анализ зародышевой линии и соматических мутаций in vivo в гене аденинфосфорибозилтрансферазы человека: горячие точки мутаций в донорском сайте сплайсинга интрона 4 и в кодоне 87». Мутационные исследования . 287 (2): 217–25. DOI : 10.1016 / 0027-5107 (93) 90014-7 . PMID  7685481 .
  • Сахота А., Чен Дж., Бояджиев С.А., Голт М.Х., Тишфилд Дж. А. (май 1994 г.). «Миссенс-мутация в гене аденинфосфорибозилтрансферазы, вызывающая уролитиаз 2,8-дигидроксиаденин». Молекулярная генетика человека . 3 (5): 817–8. DOI : 10.1093 / HMG / 3.5.817 . PMID  7915931 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Аденин + фосфорибозилтрансфераза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • Человек Aprt место генома и Aprt ген подробно страницу в браузере УСК генома .