Анергия - это термин в иммунобиологии, который описывает отсутствие реакции защитных механизмов организма на чужеродные вещества и заключается в прямой индукции толерантности периферических лимфоцитов . Человек в состоянии анергии часто указывает на то, что иммунная система неспособна создать нормальный иммунный ответ против определенного антигена , обычно аутоантигена. Лимфоциты считаются анергическими, когда они не реагируют на свой специфический антиген. Анергия - это один из трех процессов, которые вызывают толерантность, модифицируя иммунную систему для предотвращения самоуничтожения (другие - клональная делеция и иммунорегуляция ). [1]
Механизм
Это явление было впервые описано в В-лимфоцитах Густавом Носсалем и названо «клональной анергией ». Клоны В-лимфоцитов в этом случае все еще могут быть найдены живыми в кровотоке, но они неэффективны для усиления иммунных ответов. Позже Рональд Шварц и Марк Дженкинс описали аналогичный процесс, действующий в Т-лимфоците. Многие вирусы ( ВИЧ является наиболее ярким примером), похоже, используют использование иммунной системой индукции толерантности для обхода иммунной системы, хотя подавление определенных антигенов осуществляется меньшим количеством патогенов (особенно Mycobacterium leprae ). [2]
На клеточном уровне «анергия» - это неспособность иммунной клетки вызвать полный ответ против своей цели. В иммунной системе циркулирующие клетки, называемые лимфоцитами, образуют основную армию, которая защищает организм от патогенных вирусов , бактерий и паразитов . Есть два основных типа лимфоцитов - Т-лимфоциты и В-лимфоциты . Среди миллионов лимфоцитов в организме человека лишь несколько действительно специфичны для того или иного инфекционного агента. Во время заражения эти несколько клеток должны быть задействованы и позволят быстро размножиться. Этот процесс, называемый «клональной экспансией», позволяет телу быстро мобилизовать армию клонов, когда это необходимо. Такой иммунный ответ является упреждающим, и его специфичность обеспечивается уже существующими клонами лимфоцитов, которые размножаются в ответ на специфический антиген (процесс, называемый « клональным отбором »). Затем эта специфическая армия клонов борется с патогеном до тех пор, пока организм не освободится от инфекции. После излечения инфекции клоны, которые больше не нужны, умирают естественным путем.
Однако небольшое количество лимфоцитов в организме способны реагировать с белками, которые обычно присутствуют в здоровом организме. Клональная экспансия этих клеток может привести к аутоиммунным заболеваниям , при которых организм атакует сам себя. Чтобы предотвратить этот процесс, лимфоциты обладают внутренним механизмом контроля качества. Этот механизм отключает способность лимфоцитов расширяться, если триггером расширения оказывается собственный белок организма. Анергия Т-клеток может возникнуть, когда Т-клетка не получает соответствующей костимуляции в присутствии специфического распознавания антигена. [2] Анергия В-клеток может быть вызвана воздействием растворимого циркулирующего антигена и часто характеризуется подавлением поверхностной экспрессии IgM и частичной блокадой внутриклеточных сигнальных путей. [2]
Молекулярный механизм индукции анергии в Т-лимфоцитах
Стимуляция Т - клеточного рецептора (TCR) , наряду с костимуляторных рецепторами Т - лимфоцитов триггеров , уравновешенных активацию всех Т-клеточных путей передачи сигналов с»(полная стимуляции Т-клеток). В этом случае, помимо других путей, кальций-зависимое плечо передачи сигналов лимфоцитов активируется TCR . Это приводит к повышению внутриклеточной концентрации Ca + II . В этих условиях кальцийзависимая фосфатаза кальциневрин удаляет фосфаты из фактора транскрипции NFAT , который, в свою очередь, перемещается в ядро.
Кроме того, во время полной стимуляции Т-клеток костимулирующий рецептор CD28 активирует PI3K или другие пути, которые в конечном итоге приводят к увеличению ядерных уровней rel , NF-κB и AP-1 (факторов транскрипции) гораздо больше, чем просто за счет активации TCR. [3] AP-1 , гетеродимер fos / jun , дополнительно гетеродимеризуется с NFAT, образуя транскрипционный комплекс, который способствует транскрипции генов, связанных с продуктивным ответом Т-клеток . [4] Это, например, IL-2 и его рецептор . [4]
Напротив, передача сигналов TCR без костимулирующих рецепторов в достаточной степени активирует только кальциевое плечо передачи сигналов, что приводит только к активации NFAT . Однако без необходимой индукции AP-1 другими путями активированный NFAT не может образовывать транскрипционный комплекс с AP-1 , как это происходит во время полной активации Т-клеток (продуктивный ответ). В этом случае NFAT гомодимеризуется (образует комплексы с самим собой), работая как фактор транскрипции, который вместо этого вызывает анергию в лимфоцитах. [5]
Гомодимеры NFAT непосредственно ответственны за экспрессию генов, связанных с анергией, таких как убиквитинлигаза GRAIL или протеаза каспаза 3 . [5] Более того, уровни экспрессии IL-2 , а также, например, TNFα и IFNγ , типичные для продуктивного ответа, активно снижаются в анергизированной клетке. [3] Анергированные клетки вместо этого вырабатывают противовоспалительный IL-10 . [4] В Т-клетке есть 3 белка NFAT , NFAT1, NFAT2 и NFAT4, и они, по-видимому, в некоторой степени избыточны. [5]
Таким образом , когда антиген должным образом представлен Т - лимфоциты с помощью антиген - представляющей клетки (APC), который отображает антиген на его МНС II комплекса и который активирует Т - клеточные костимулирующие рецепторы, в Т - лимфоциты подвергаются продуктивному ответу. Однако, когда Т-клетки взаимодействуют с антигеном, не представленным APC , очень вероятно, что это не тот антиген, против которого должен сдерживаться иммунный ответ, Т-клетка подвергается анергии. Также было показано, что определенные антигены, должным образом презентируемые APC, вызывают активацию Т-клеток лишь в слабой степени. Эти слабые стимулы все еще в достаточной степени активируют NFAT, а AP-1 - нет, поэтому анергетический ответ имеет место даже при костимуляции. [5] Сильная стимуляция Т-клетки , либо с помощью IL-2 или с помощью TCR / костимуляторные рецепторы могут привести к поломке анергии. [3] [4]
Клиническое значение
Anergy можно использовать в терапевтических целях. Иммунный ответ на пересадку пересаженных органов и тканей можно было бы минимизировать без ослабления всей иммунной системы - побочный эффект иммунодепрессантов, таких как циклоспорин . Анергия также может использоваться для того, чтобы активированные лимфоциты перестали реагировать на аутоиммунные заболевания, такие как сахарный диабет , рассеянный склероз и ревматоидный артрит . [1] Точно так же предотвращение анергии в ответ на опухолевый рост может помочь в противоопухолевых ответах. [6] Его также можно использовать для иммунотерапевтического лечения аллергии. [7]
Доминирующая толерантность
Доминирующая и рецессивная толерантность являются формами периферической толерантности (другая толерантность, кроме периферической, является центральной толерантностью ). Когда так называемая рецессивная толерантность связана с анергизированными лимфоцитами, как описано выше, в доминантной форме толерантности из наивных Т-лимфоцитов развиваются специализированные T-reg клетки, которые активно подавляют иммунный ответ . Подобно рецессивной толерантности, беспрепятственная передача сигналов NFAT также важна для индукции T-reg . В этом случае путь NFAT активирует другой фактор транскрипции - FOXP3 [8], который является маркером T-reg и участвует в их генетической программе. [4] [9]
Тестирование
Система «Multitest Mérieux» или «CMI Multitest» (Multitest IMC, Istituto Merieux Italia, Рим, Италия) использовалась в качестве общего теста уровня клеточного иммунитета . Это внутрикожный тест на реактивность кожи (аналогичный туберкулиновым тестам ), в котором используется контроль ( глицерин ) с семью антигенами бактериального или грибкового происхождения ( столбнячный анатоксин , туберкулин , дифтерия , стрептококк , кандида , трихофитон и протей ). В этом тесте реакции классифицируются в соответствии с количеством антигенов, провоцирующих ответ, и суммарной степенью кожного ответа на все семь антигенов. Здесь анергия определяется как область реактивности кожи 0–1 мм, гипоергия как реакция 2–9 мм в ответ менее чем на три антигена, нормергическая реакция как реакция 10–39 мм или на три или более антигенов, и гиперергия при реакции 40 мм и более. [10] [11] [12]
Экспериментальные подходы к изучению анергии
Для изучения анергии можно использовать различные химические вещества, индуцирующие / ингибирующие описанные пути передачи сигналов Т-лимфоцитов. Анергия в Т-клетках может быть вызвана иономицином , ионофором, способным искусственно повышать внутриклеточную концентрацию ионов кальция .
И наоборот, хелаторы Ca + II, такие как EGTA, могут связывать ионы кальция, что делает их неспособными вызывать анергию. Блокирование пути, ведущего к анергии, также может быть осуществлено циклоспорином А , который способен ингибировать кальциневрин - фосфатазу, ответственную за дефосфорилирование NFAT, инициируя его активацию.
PMA , форбол 12-миристат 13-ацетат, наряду с иономицином , используется для индукции полной активации Т-клеток путем имитации сигналов, естественным образом обеспечиваемых активацией TCR / костимулирующих рецепторов. [3]
Рекомендации
- ^ a b Шварц, Рональд Х. (1993). «T Cell Anergy». Scientific American . 269 (2): 61–71.
- ^ а б в Джейнвей, Чарльз ; Трэверс, Пол; Уолпорт, Марк; Шломчик, Марк (2001). Иммунобиология; Пятое издание . Нью-Йорк и Лондон: Наука о гирляндах. ISBN 0-8153-4101-6.
- ^ а б в г Macián, Fernando; Гарсия-Козар, Франсиско; Im, Sin-Hyeog .; Хортон, Хайди Ф .; Бирн, Майкл С .; Рао, Анджана (2002). «Транскрипционные механизмы, лежащие в основе толерантности к лимфоцитам». Cell . 109 (6): 719–731. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (02) 00767-5 . PMID 12086671 .
- ^ а б в г д Руденский, Александр Юрьевич; Гэвин, Марк; Чжэн, Е (2006). «FOXP3 и NFAT: партнеры по толерантности» . Cell . 126 (2): 253–256. DOI : 10.1016 / j.cell.2006.07.005 . PMID 16873058 .
- ^ а б в г Сото-Ньевес, Ноэми; Пуга, Ирэн; Эйб, Брайан Т .; Bandyopadhyay, Sanmay; Бейн, Ян; Рао, Анджана; Macián, Фернандо (2009). «Комплексы транскрипции, образованные димерами NFAT, регулируют индукцию толерантности Т-клеток» . J. Exp. Med . 206 (4): 867–876. DOI : 10,1084 / jem.20082731 . PMC 2715123 . PMID 19307325 .
- ^ Saibil, Samuel D .; Диник, Элисса К .; Охаши, Памела С. (2007). «Звук тишины: модулирующая анергия в Т-лимфоцитах». Текущее мнение в иммунологии . 19 (6): 658–664. DOI : 10.1016 / j.coi.2007.08.005 . PMID 17949964 .
- ^ Роллан, Дж; О'Хехир, Р. (декабрь 1998 г.). «Иммунотерапия аллергии: анергия, делеция и иммунное отклонение». Curr Opin Immunol . 10 (6): 640–5. DOI : 10.1016 / s0952-7915 (98) 80082-4 .
- ^ Тон, Юкико; Фуруучи, Кейджи; Кодзима, Ёсицугу; Тыкоцински, Марк Л .; Грин, Марк I .; Тон, Масахиде (2008). «Smad3 и NFAT взаимодействуют, чтобы вызвать экспрессию Foxp3 через его энхансер». Иммунология природы . 9 (2): 194–202. DOI : 10.1038 / ni1549 . PMID 18157133 .
- ^ Kleaiter N, Hermann; Байер, Готфрид (2010). «NFAT дергает за нити во время выполнения эффекторных функций CD4 + Т-хелперных клеток» . Кровь . 115 (15): 2989–97. DOI : 10.1182 / кровь-2009-10-233585 . PMID 20103781 .
- ^ Мюллер, Николь; Шнайдер, Th; Zeitz, M; Март, Т (2001). «Болезнь Уиппла: новые аспекты патогенеза и диагностики» (PDF) . Acta Endoscopica . 31 : 243–253.
- ^ Spornraft, P .; Fröschl, M .; Ring, J .; Meurer, M .; Goebel, F.-D .; Ziegler-Heitbrock, HWL; Riethmüller, G .; Браун-Фалько, О. (1988). «Отношение Т4 / Т8 и абсолютное количество клеток Т4 на различных клинических стадиях саркомы Капоши при СПИДе» (PDF) . Британский журнал дерматологии . 119 : 1–9. DOI : 10.1111 / j.1365-2133.1988.tb07095.x . Архивировано из оригинального (PDF) 11.06.2011.
- ^ De Flora, S .; Grassi, C .; Карати, Л. (1997). «Ослабление гриппоподобной симптоматики и улучшение клеточного иммунитета с помощью длительного лечения N-ацетилцистеином» (PDF) . Eur J Respir . 10 (7): 1535–1541. DOI : 10.1183 / 09031936.97.10071535 . PMID 9230243 .
дальнейшее чтение
- Дженкинс, Марк К. (февраль 1992 г.). «Роль деления клеток в индукции клональной анергии». Иммунология сегодня . 13 (2): 69–73. DOI : 10.1016 / 0167-5699 (92) 90137-V . PMID 1349483 .
Внешние ссылки
- Clonal + anergy в Национальной медицинской библиотеке США по предметным рубрикам по медицинским предметам (MeSH)