Calcineurin ( может ) представляет собой кальций и кальмодулин зависимой серин / треонин белка фосфатазы (также известный как белок фосфатазы 3, и кальций-зависимой серин-треонин фосфатазы). [2] Он активирует Т-клетки иммунной системы и может быть заблокирован лекарствами. Кальциневрин активирует ядерный фактор цитоплазмы активированных Т-клеток ( NFATc ), фактор транскрипции , дефосфорилируя его. Активированная NFATc затем перемещаются в ядро, где он повышает экспрессию интерлейкина-(ИЛ-2), который, в свою очередь, стимулирует рост и дифференцировку Т-клеточного ответа . Кальциневрин является мишенью для класса препаратов, называемых ингибиторами кальциневрина , который включает циклоспорин , воклоспорин , пимекролимус и такролимус .
Структура [ править ]
Кальциневрин представляет собой гетеродимер связывающей кальмодулин каталитической субъединицы 61 кДа, кальциневрина А и регуляторной субъединицы связывания Са 2+ 19 кДа , кальциневрина В. Существует три изофермента каталитической субъединицы, каждый из которых кодируется отдельным геном ( PPP3CA , PPP3CB и PPP3CC ) и две изоформы регулятора, также кодируемые отдельными генами ( PPP3R1 , PPP3R2 ).
|
|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Механизм действия [ править ]
Когда антигенпрезентирующая клетка взаимодействует с Т-клеточным рецептором на Т-клетках , происходит повышение цитоплазматического уровня кальция, который активирует кальциневрин путем связывания регуляторной субъединицы и активации связывания кальмодулина . [3] Кальциневрин индуцирует факторы транскрипции ( NFAT ), которые важны для транскрипции генов IL-2. IL-2 активирует Т-хелперные лимфоциты и индуцирует продукцию других цитокинов. Таким образом, он регулирует действие цитотоксических лимфоцитов . Считается, что количество IL-2, продуцируемого Т-хелперами, значительно влияет на степень иммунного ответа.
Клиническая значимость [ править ]
Ревматические заболевания [ править ]
Ингибиторы кальциневрина назначают при ревматоидном артрите (РА) взрослых в виде единственного препарата или в комбинации с метотрексатом. Состав микроэмульсии одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для лечения тяжелого активного РА. Он также назначается при псориатическом артрите , псориазе , острой глазной болезни Бехчета , юношеском идиопатическом артрите , полимиозите и дерматомиозите у взрослых и юношей, системной красной волчанке у взрослых и юношей , мембранозном нефрите у взрослых , системном склерозе , апластической анемии., стероидрезистентный нефротический синдром , атопический дерматит , тяжелая кортикостероидная астма , тяжелый язвенный колит , вульгарная пузырчатка , миастения и болезнь сухого глаза , с синдромом Шегрена или без него (вводится в виде офтальмологической эмульсии). [4]
Шизофрения [ править ]
Кальциневрин связан с рецепторами нескольких химических веществ мозга, включая глутамат , дофамин и ГАМК . [5] Эксперимент с генетически измененными мышами, которые не могут продуцировать кальциневрин, показал аналогичные симптомы, как и у людей с шизофренией : нарушение рабочей памяти , дефицит внимания, аберрантное социальное поведение и ряд других аномалий, характерных для шизофрении. [6]
Диабет [ править ]
Кальциневрин вместе с NFAT может улучшить функцию бета-клеток поджелудочной железы диабетиков . [7] [8] Таким образом, такролимус способствует частому развитию нового диабета после трансплантации почки. [9]
Передача сигналов кальциневрина / NFAT необходима для перинатального созревания и функции легких. [10]
Трансплантация органов [ править ]
Ингибиторы кальциневрина, такие как такролимус , используются для подавления иммунной системы у реципиентов аллотрансплантата органов, чтобы предотвратить отторжение трансплантированной ткани. [11]
Гипертония [ править ]
Подавление кальциневрина циклоспорином и FK506 вызывает гипертонию и гипертоническую болезнь сердца. Наблюдается нервный механизм, поскольку повышение артериального давления сопровождается повышенной активностью эфферентного симпатического нерва. [12] Повышенный отток симпатических эфферентов является результатом нервного рефлекса из-за активации почечных и других поддиафрагмальных висцеральных афферентов ингибиторами кальциневрина. [13]Тот факт, что (1) рефлекторная активация эфферентной активности симпатического нерва и повышение артериального давления циклоспорином ослабляются в моделях животных с дефицитом синапсина и (2) синапсины присутствуют в почечных афферентных / сенсорных нервных окончаниях, предполагает, что синапсины являются предполагаемыми субстратами. для кальциневрина. [14]
Взаимодействия [ править ]
Было показано, что кальциневрин взаимодействует с DSCR1 [15] и AKAP5 . [16]
Ссылки [ править ]
- ^ PDB : 1AUI ; Киссинджер К.Р., Пардж Х.Э., Найтон Д.Р., Льюис К.Т., Пеллетье Л.А., Темпчик А., Калиш В.Дж., Такер К.Д., Шоуолтер Р.Э., Мумау Е.В. (декабрь 1995 г.). «Кристаллические структуры человеческого кальциневрина и человеческого комплекса FKBP12-FK506-кальциневрин». Природа . 378 (6557): 641–4. DOI : 10.1038 / 378641a0 . PMID 8524402 . S2CID 4337105 .
- Перейти ↑ Liu L, Zhang J, Yuan J, Dang Y, Yang C, Chen X, Xu J, Yu L (март 2005). «Характеристика регуляторной субъединицы гена протеинфосфатазы 3 (PPP3RL) человека, специфически экспрессируемой в семенниках». Мол. Биол. Rep . 32 (1): 41–5. DOI : 10.1007 / s11033-004-4250-4 . PMID 15865209 . S2CID 43848098 .
- ^ Ямашит М, Кацумат М, Iwashima М, М Кимуры, Симидзу С, Камат Т, Т Шин, Секите N, S Сузуки, Танигучите М, Накаям Т (июнь 2000 г.). «Активация кальциневрина, индуцированная Т-клеточным рецептором, регулирует развитие Т-хелперных клеток 2 типа путем модификации сигнального комплекса рецептора интерлейкина 4» . J. Exp. Med . 191 (11): 1869–79. DOI : 10.1084 / jem.191.11.1869 . PMC 2213529 . PMID 10839803 .
- ^ «Фармакология и побочные эффекты циклоспорина и такролимуса» . UpToDate . 2014-04-10.
- ^ Баннаи Н, С Леви, Schweizer С, Иноуэ Т, Т Launey, Racine В, Sibarita JB, Mikoshiba К, Triller А (2009). «Активно-зависимая настройка тормозной нейротрансмиссии на основе динамики диффузии ГАМКАР». Нейрон . 62 (5): 670–82. DOI : 10.1016 / j.neuron.2009.04.023 . PMID 19524526 . S2CID 18512241 .
- ^ Миякава T, Лейтер LM, Gerber DJ, Гайнетдинов RR, Сотникова TD, Цзэн H, Caron MG, Тонегава S (июль 2003). «Мыши с условным нокаутом кальциневрина демонстрируют множественное ненормальное поведение, связанное с шизофренией» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 100 (15): 8987–92. DOI : 10.1073 / pnas.1432926100 . PMC 166425 . PMID 12851457 .
- ^ Heit JJ, Apelqvist AA, Gu X, Уинслоу MM, Нелсон JR, Кребтри GR, Ким SK (сентябрь 2006). «Передача сигналов кальциневрина / NFAT регулирует рост и функцию бета-клеток поджелудочной железы». Природа . 443 (7109): 345–9. DOI : 10,1038 / природа05097 . PMID 16988714 . S2CID 4397036 .
- ^ Heit JJ (октябрь 2007). «Передача сигналов кальциневрина / NFAT в бета-клетках: от диабета к новой терапии». BioEssays . 29 (10): 1011–21. DOI : 10.1002 / bies.20644 . PMID 17876792 . S2CID 21027866 .
- ^ Crutchlow MF, Bloom RD (2007). «Гипергликемия, связанная с трансплантатом: новый взгляд на старую проблему» . Clin J Am Soc Nephrol . 2 (2): 343–55. DOI : 10,2215 / CJN.03671106 . PMID 17699434 .
- ^ ДЭЙВ В, Чилдс Т, У Сего, Ikegami М, Besnard В, Маэде Y, Верт SE, Неилсон JR, Кребтрите GR, Уитсетт JA (октябрь 2006 г.). «Передача сигналов кальциневрина / Nfat необходима для перинатального созревания и функции легких» . J. Clin. Инвестируйте . 116 (10): 2597–609. DOI : 10.1172 / JCI27331 . PMC 1570374 . PMID 16998587 .
- ^ «Такролимус» . Новозеландский формуляр v81 . 1 марта 2019.
- ↑ Scherrer U, Vissing SF, Morgan BJ, Rollins JA, Tindall RS, Ring S, Hanson P, Mohanty PK, Victor RG (сентябрь 1990 г.). «Циклоспорин-индуцированная активация симпатической нервной системы и гипертензия после трансплантации сердца» . N Engl J Med . 323 (11): 693–9. DOI : 10.1056 / NEJM199009133231101 . PMID 23886670 .
- ↑ Zhang W, Victor RG (сентябрь 2000 г.). «Ингибиторы кальциневрина вызывают активацию афферентов почек у крыс: новый механизм гипертензии, вызванной циклоспорином» . Am J Hypertens . 13 (9): 999–1004. DOI : 10.1016 / s0895-7061 (00) 00288-0 . PMID 10981550 .
- Перейти ↑ Zhang W, Li JL, Hosaka M, Janz R, Shelton JM, Albright GM, Richardson JA, Südhof TC, Victor RG (август 2000 г.). «Вызванная циклоспорином А гипертензия включает синапсин в окончаниях почечных чувствительных нервов» . Proc Natl Acad Sci USA . 97 (17): 9765–70. DOI : 10.1073 / pnas.170160397 . PMC 16939 . PMID 10920204 .
- ^ Fuentes JJ, Genescà L, Kingsbury TJ, Cunningham KW, Переса-Риба M, Estivill X, де - ла - Луна S (июль 2000). «DSCR1, сверхэкспрессируемый при синдроме Дауна, является ингибитором сигнальных путей, опосредованных кальциневрином» . Гм. Мол. Genet . 9 (11): 1681–90. DOI : 10.1093 / HMG / 9.11.1681 . PMID 10861295 .
- ^ Kashishian A, Howard M, Лох C, Gallatin WM, Хоекстра MF, Lai Y (октябрь 1998). «AKAP79 ингибирует кальциневрин через сайт, отличный от области связывания иммунофилина» . J. Biol. Chem . 273 (42): 27412–9. DOI : 10.1074 / jbc.273.42.27412 . PMID 9765270 .
Дальнейшее чтение [ править ]
- Коттрелл Дж. Р., Левенсон Дж. М., Ким Ш., Гибсон Х. Э., Ричардсон К. А., Сивула М., Ли Б., Эшфорд С. Дж., Хайндл К. А., Бэбкок Р. Дж., Роуз Д. М., Хемпель К. М., Виг К. А., Лаенг П., Левин М. Е., Райан Т. А., Гербер Д. (Июль 2013). «Нарушение рабочей памяти у мышей с нокаутом кальциневрина связано с изменениями цикла синаптических пузырьков и нарушением высокочастотной синаптической и сетевой активности в префронтальной коре» . J. Neurosci . 33 (27): 10938–49. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.5362-12.2013 . PMC 3718364 . PMID 23825400 .
- Крэбтри Г.Р. (1999). «Общие сигналы и конкретные результаты: передача сигналов через Ca2 +, кальциневрин и NF-AT». Cell . 96 (5): 611–4. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80571-1 . PMID 10089876 . S2CID 8817053 .
- Гири П.Р., Хигучи С., Кинкейд Р.Л. (1991). «Хромосомное картирование генов человека для каталитической субъединицы кальмодулин-зависимой протеинфосфатазы (кальциневрин)». Биохим. Биофиз. Res. Commun . 181 (1): 252–8. DOI : 10.1016 / S0006-291X (05) 81410-X . PMID 1659808 .
- Кинкейд Р.Л., Гири П.Р., Хигучи С., Тамура Дж., Диксон С.К., Мариетта, Калифорния, Аморезе Д.А., Мартин Б.М. (1990). «Клонирование и характеристика молекулярных изоформ каталитической субъединицы кальциневрина с использованием неизотопных методов». J. Biol. Chem . 265 (19): 11312–9. PMID 2162844 .
- Guerini D, Klee CB (1989). «Клонирование человеческого кальциневрина А: доказательства двух изоферментов и идентификация структурного домена полипролина» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 86 (23): 9183–7. DOI : 10.1073 / pnas.86.23.9183 . PMC 298458 . PMID 2556704 .
- Кинкейд Р.Л., Соловей М.С., Мартин Б.М. (1988). «Характеристика клона кДНК, кодирующего кальмодулин-связывающий домен кальциневрина мозга мыши» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 85 (23): 8983–7. DOI : 10.1073 / pnas.85.23.8983 . PMC 282646 . PMID 2848250 .
- Коглан В.М., Перрино Б.А., Ховард М., Лангеберг Л.К., Хикс Дж. Б., Галлатин В. М., Скотт Дж. Д. (1995). «Ассоциация протеинкиназы А и протеинфосфатазы 2В с общим якорным белком». Наука . 267 (5194): 108–11. DOI : 10.1126 / science.7528941 . PMID 7528941 .
- Гриффит Дж. П., Ким Дж. Л., Ким Е. Е., Синтчак, М. Д., Томсон, Дж. А., Фицгиббон, М. Дж., Флеминг, М. А., Карон, ПР, Сяо К., Navia MA (1995). «Рентгеновская структура кальциневрина ингибируется комплексом иммунофилин-иммунодепрессант FKBP12-FK506». Cell . 82 (3): 507–22. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (95) 90439-5 . PMID 7543369 . S2CID 15502270 .
- Шибасаки Ф., Маккеон Ф. (1995). «Кальциневрин выполняет функцию Ca (2 +) - активированной гибели клеток в клетках млекопитающих» . J. Cell Biol . 131 (3): 735–43. DOI : 10,1083 / jcb.131.3.735 . PMC 2120616 . PMID 7593193 .
- Мурамацу Т., Кинкейд Р.Л. (1993). «Молекулярное клонирование полноразмерной кДНК, кодирующей каталитическую субъединицу кальмодулин-зависимой протеинфосфатазы (кальциневрин А альфа)» . Биохим. Биофиз. Acta . 1178 (1): 117–20. DOI : 10.1016 / 0167-4889 (93) 90117-8 . PMID 8392375 .
- Кэмерон А.М., Штайнер Дж. П., Роскамс А.Дж., Али С.М., Роннетт Г.В., Снайдер С.Х. (1995). «Кальциневрин, связанный с комплексом инозитол-1,4,5-трифосфатный рецептор-FKBP12, модулирует поток Ca2 +». Cell . 83 (3): 463–72. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (95) 90124-8 . PMID 8521476 . S2CID 11594556 .
- Киссинджер К.Р., Пардж Х.Э., Найтон Д.Р., Льюис К.Т., Пеллетье Л.А., Темпчик А., Калиш В.Дж., Такер К.Д., Шоуолтер Р.Э., Мумау Е. «Кристаллические структуры человеческого кальциневрина и человеческого комплекса FKBP12-FK506-кальциневрин». Природа . 378 (6557): 641–4. DOI : 10.1038 / 378641a0 . PMID 8524402 . S2CID 4337105 .
- Ван М.Г., Йи Х., Герини Д., Кли CB, МакБрайд О.В. (1996). «Кальциневрин А альфа (PPP3CA), кальциневрин А бета (PPP3CB) и кальциневрин B (PPP3R1) расположены на хромосомах человека 4, 10q21 -> q22 и 2p16 -> p15 соответственно» . Cytogenet. Cell Genet . 72 (2–3): 236–41. DOI : 10.1159 / 000134198 . PMID 8978785 .
- Шибасаки Ф, Кондо Э, Акаги Т, МакКеон Ф (1997). «Подавление передачи сигналов через фактор транскрипции NF-AT посредством взаимодействий между кальциневрином и Bcl-2». Природа . 386 (6626): 728–31. DOI : 10.1038 / 386728a0 . PMID 9109491 . S2CID 4277216 .
- Кашишян А., Ховард М., Ло С., Галлатин В.М., Хокстра М.Ф., Лай И. (1998). «AKAP79 ингибирует кальциневрин через сайт, отличный от области связывания иммунофилина» . J. Biol. Chem . 273 (42): 27412–9. DOI : 10.1074 / jbc.273.42.27412 . PMID 9765270 .
- Ван Х.Г., Патан Н., Этель И.М., Краевски С., Ямагути Й., Шибасаки Ф., МакКеон Ф., Бобо Т., Франке Т.Ф., Рид Дж.С. (1999). «Ca2 + -индуцированный апоптоз через дефосфорилирование BAD кальциневрином». Наука . 284 (5412): 339–43. DOI : 10.1126 / science.284.5412.339 . PMID 10195903 .
- Fuentes JJ, Genescà L, Kingsbury TJ, Cunningham KW, Pérez-Riba M, Estivill X, de la Luna S (2000). «DSCR1, сверхэкспрессируемый при синдроме Дауна, является ингибитором сигнальных путей, опосредованных кальциневрином» . Гм. Мол. Genet . 9 (11): 1681–90. DOI : 10.1093 / HMG / 9.11.1681 . PMID 10861295 .
- Хартли Дж. Л., Темпл Г. Ф., Браш Массачусетс (2000). «Клонирование ДНК с использованием сайт-специфической рекомбинации in vitro» . Genome Res . 10 (11): 1788–95. DOI : 10.1101 / gr.143000 . PMC 310948 . PMID 11076863 .
- Фрей Н., Ричардсон Дж. А., Олсон Е. Н. (2000). «Кальсарцины, новое семейство саркомерных белков, связывающих кальциневрин» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 97 (26): 14632–7. DOI : 10.1073 / pnas.260501097 . PMC 18970 . PMID 11114196 .
- Сиддик А., Миядзаки Т., Такагиси Ю., Кану И., Хаясака С., Иноуэ М., Со Х., Мурата Ю. (2001). «Экспрессия рибонуклеиновой кислоты ZAKI-4 в мозге во время развития крыс и эффект гипотиреоза» . Эндокринология . 142 (5): 1752–9. DOI : 10.1210 / en.142.5.1752 . PMID 11316738 .
Внешние ссылки [ править ]
- Кальциневрин в Национальной медицинской библиотеке США по предметным заголовкам по медицинским предметам (MeSH)
