Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
«ПИК3» перенаправляется сюда. О финском планере см. ПИК-3 .
Фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназа
PI3kinase.png
Ингибитор PIK-93 (желтый) связывается с гамма-субъединицей PI3K 110. [1]
Идентификаторы
СимволPI3K
PfamPF00454
ИнтерПроIPR000403
УМНАЯSM00146
PROSITEPDOC00710
SCOP23гмм / ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ / СУПФАМ
OPM суперсемейство265
Белок OPM3 мл9
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumрезюме структуры
Фосфоинозитид-3-киназа
Идентификаторы
Номер ЕС2.7.1.137
Количество CAS115926-52-8
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки

Фосфоинозитид-3-киназы ( PI3K ), также называемые фосфатидилинозитол-3-киназами , представляют собой семейство ферментов, участвующих в клеточных функциях, таких как рост, пролиферация, дифференцировка, подвижность, выживание и внутриклеточный перенос клеток, которые, в свою очередь, участвуют в развитии рака.

PI3K представляют собой семейство родственных ферментов, передающих внутриклеточный сигнал, способных фосфорилировать гидроксильную группу в 3 положении инозитолового кольца фосфатидилинозитола (PtdIns). [2] Путь, связанный с онкогеном PIK3CA и геном-супрессором опухолей PTEN , участвует в чувствительности раковых опухолей к инсулину и IGF1 , а также в ограничении калорийности . [3] [4]

Открытие [ править ]

Открытие PI3Ks Льюисом Кэнтли и его коллегами началось с их идентификации ранее неизвестной фосфоинозитидкиназы, связанной со средним Т-белком полиомы . [5] Они наблюдали уникальную субстратную специфичность и хроматографические свойства продуктов липидкиназы, что привело к открытию, что эта фосфоинозитидкиназа обладает беспрецедентной способностью фосфорилировать фосфоинозитиды в 3'-положении инозитолового кольца. [6] Впоследствии Кэнтли и его коллеги продемонстрировали, что in vivo фермент предпочитает PtdIns (4,5) P2 в качестве субстрата, производя новый фосфоинозитид PtdIns (3,4,5) P3 [7], ранее идентифицированный в нейтрофилах [8].

Классы [ править ]

Семейство PI3K делится на четыре различных класса: класс I , класс II , класс III и класс IV. Классификация основана на первичной структуре, регуляции и специфичности липидного субстрата in vitro . [9]

Класс I [ править ]

PI3K класса I катализируют превращение фосфатидилинозитол (4,5) -бисфосфата (PI (4,5) P 2 ) в фосфатидилинозитол (3,4,5) -трифосфат (PI (3,4,5) P 3 ) in vivo. . В то время как in vitro, они также, как было показано, превращают фосфатидилинозитол (PI) в фосфатидилинозитол-3-фосфат (PI3P) и фосфатидилинозитол-4-фосфат (PI4P) в фосфатидилинозитол (3,4) -бисфосфат (PI (3,4) P 2 ). , эти реакции крайне нежелательны in vivo. [10] [11] [12] [13] PI3K активируется рецепторами, связанными с G-белком ирецепторы тирозинкиназы . [9]

PI3K класса I представляют собой гетеродимерные молекулы, состоящие из регуляторной и каталитической субъединицы ; далее они делятся на подмножества IA и IB по сходству последовательностей. PI3K класса IA состоят из гетеродимера между каталитической субъединицей p110 и регуляторной субъединицей p85. [14] Существует пять вариантов регуляторной субъединицы p85, обозначаемых p85α , p55α , p50α , p85β и p55γ . Есть также три варианта каталитической субъединицы p110, обозначенные как каталитическая субъединица p110α, β или δ. Первые три регуляторные субъединицы представляют собой сплайсинговые варианты одного и того же гена ( Pik3r1), а два других экспрессируются другими генами (Pik3r2 и Pik3r3, p85β и p55γ соответственно). Наиболее экспрессируемая регуляторная субъединица - p85α; все три каталитические субъединицы экспрессируются отдельными генами ( Pik3ca , Pik3cb и Pik3cd для p110α , p110β и p110δ соответственно). Первые две изоформы p110 (α и β) экспрессируются во всех клетках, но p110δ экспрессируется в основном в лейкоцитах , и было высказано предположение, что он развивался параллельно с адаптивной иммунной системой. Регуляторная субъединица p101 и каталитическая субъединица p110γ составляют PI3K класса IB и каждый из них кодируются одним геном (Pik3cg для p110γ и Pik3r5 для p101).

Субъединицы p85 содержат домены SH2 и SH3 ( онлайн-менделевское наследование у человека (OMIM): 171833 ). Домены SH2 предпочтительно связываются с фосфорилированными остатками тирозина в контексте аминокислотной последовательности YXXM. [15] [16]

Классы II и III [ править ]

Обзор путей передачи сигналов, участвующих в апоптозе .

PI3K класса II и III отличаются от класса I своей структурой и функцией. Отличительной особенностью PI3K класса II является C-концевой домен C2. В этом домене отсутствуют критические остатки Asp для координации связывания Ca 2+ , что указывает на то, что PI3K класса II связывают липиды Ca 2+ -независимым образом.

Класс II включает три каталитические изоформы (C2α, C2β и C2γ), но, в отличие от классов I и III, не содержит регуляторных белков. Класс II катализирует образование PI (3) P из PI и PI (3,4) P 2 из PI (4) P; однако мало что известно об их роли в иммунных клетках. PI (3,4) P 2 , однако, как было показано, играют важную роль в фазе инвагинации клатрин-опосредованного эндоцитоза. [17] C2α и C2β экспрессируются в организме, но экспрессия C2γ ограничена гепатоцитами .

PI3K класса III продуцируют только PI (3) P из PI [9], но более похожи на класс I по структуре, поскольку они существуют в виде гетеродимеров каталитической ( Vps34 ) и регуляторной (Vps15 / p150) субъединиц. Класс III, по-видимому, в первую очередь участвует в перемещении белков и пузырьков. Однако есть доказательства того, что они могут способствовать эффективности нескольких процессов, важных для иммунных клеток, не в последнюю очередь фагоцитоза .

Класс IV [ править ]

Группу более отдаленно связанных ферментов иногда называют PI3K класса IV. Он состоит из мутированной атаксии, телеангиэктазии (ATM), атаксии, телеангиэктазии и связанной с Rad3 (ATR), ДНК-зависимой протеинкиназы (DNA-PK) и мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR). Это протеинкиназы серин / треонин.

Гены человека [ править ]

группагенбелокпсевдонимыНомер ЕС
каталитический класс 1PIK3CAPI3K, каталитический, альфа-полипептидp110-α2.7.1.153
PIK3CBPI3K, каталитический, бета-полипептидp110-β
PIK3CGPI3K, каталитический, гамма-полипептидp110-γ
PIK3CDPI3K, каталитический, дельта-полипептидp110-δ
регулирующий класс 1ПИК3Р1PI3K, регуляторная субъединица 1 (альфа)p85-αНет данных
ПИК3Р2PI3K, регуляторная субъединица 2 (бета)p85-β
ПИК3Р3PI3K, регуляторная субъединица 3 (гамма)p55-γ
ПИК3Р4PI3K, регуляторная субъединица 4p150
ПИК3Р5PI3K, регуляторная субъединица 5p101
ПИК3Р6PI3K, регуляторная субъединица 6стр. 87
2 классPIK3C2API3K, класс 2, альфа-полипептидPI3K-C2α2.7.1.154
PIK3C2BPI3K, класс 2, бета-полипептидPI3K-C2β
PIK3C2GPI3K, класс 2, гамма-полипептидPI3K-C2γ
3 классPIK3C3PI3K, класс 3Vps342.7.1.137

Механизм [ править ]

Различные 3-фосфорилированные фосфоинозитиды , которые продуцируются PI3K ( PtdIns3P , PtdIns (3,4) P2 , PtdIns (3,5) P2 и PtdIns (3,4,5) P3 ), действуют по механизму, с помощью которого различные группы сигнальных белков, содержащий PX домены , pleckstrin гомологии доменов (PH домены), FYVE доменов или других фосфоинозитидного-связывающих доменов, рекрутируются в различные клеточные мембраны.

Функция [ править ]

PI3K связаны с чрезвычайно разнообразной группой клеточных функций, включая рост, пролиферацию, дифференцировку, подвижность, выживание и внутриклеточный трафик. Многие из этих функций связаны со способностью PI3K класса I активировать протеинкиназу B (PKB, также известную как Akt), как в пути PI3K / AKT / mTOR . В p110δ и p110γ изоформы регулируют различные аспекты иммунного ответа. PI3K также являются ключевым компонентом сигнального пути инсулина . Следовательно, существует большой интерес к роли передачи сигналов PI3K при сахарном диабете .

Механизм [ править ]

Домен pleckstrin гомологии из AKT соединяется непосредственно с PtdIns (3,4,5) P3 и PtdIns (3,4) Р2 , которые производятся активированной PI3Ks. [18] Поскольку PtdIns (3,4,5) P3 и PtdIns (3,4) P2 ограничены плазматической мембраной, это приводит к перемещению AKT на плазматическую мембрану. Аналогичным образом, фосфоинозитид-зависимая киназа-1(PDK1 или, что редко называют PDPK1) также содержит домен гомологии плекстрина, который непосредственно связывается с PtdIns (3,4,5) P3 и PtdIns (3,4) P2, заставляя его также перемещаться на плазматическую мембрану при активации PI3K. . Взаимодействие активированных PDK1 и AKT позволяет AKT фосфорилироваться PDK1 по треонину 308, что приводит к частичной активации AKT. Полная активация AKT происходит при фосфорилировании серина 473 комплексом TORC2 протеинкиназы mTOR .

PI3K / AKT путь было показано, что требуется для чрезвычайно разнообразных клеточных процессов - в первую очередь клеточной пролиферации и выживания. Например, было показано, что он участвует в защите астроцитов от апоптоза, индуцированного церамидами. [19]

Было идентифицировано множество других белков, которые регулируются PtdIns (3,4,5) P3, включая тирозинкиназу Брутона (BTK), общий рецептор фосфоинозитидов-1 (GRP1) и O-связанный N-ацетилглюкозамин (O-GlcNAc ) трансфераза .

PtdIns (3,4,5) P3 также активирует факторы гуанин-нуклеотидного обмена (GEFs), которые активируют GTPase Rac1 [20], что приводит к полимеризации актина и перестройке цитоскелета. [21]

Раки [ править ]

Класса IA PI3K p110α мутируют во многих видов рака. Многие из этих мутаций повышают активность киназы. Это единственная наиболее мутированная киназа в глиобластоме, наиболее злокачественной первичной опухоли головного мозга. [22] PtdIns (3,4,5) P 3 фосфатаза PTEN, которая противодействует передаче сигналов PI3K, отсутствует во многих опухолях. Кроме того, рецептор эпидермального фактора роста EGFR, который функционирует выше PI3K, мутационно активируется или сверхэкспрессируется при раке. [22] [23] Следовательно, активность PI3K вносит значительный вклад в клеточную трансформацию и развитие рака .

Обучение и память [ править ]

PI3Ks также участвуют в долговременной потенциации (ДП). Вопрос о том, необходимы ли они для экспрессии или индукции LTP, все еще обсуждается. В нейронах CA1 гиппокампа мышей некоторые PI3K образуют комплексы с рецепторами AMPA и компартментализируются при постсинаптической плотности глутаматергических синапсов. [24] PI3K фосфорилируются в соответствии с зависимой от рецептора NMDA активностью CaMKII, [25] и затем это способствует встраиванию субъединиц AMPA-R GluR1 в плазматическую мембрану. Это говорит о том, что PI3K необходимы для экспрессии LTP. Кроме того, ингибиторы PI3K отменяют экспрессию LTP в CA1 гиппокампа крысы, но не влияют на ее индукцию. [26]Примечательно, что зависимость экспрессии LTP на поздней фазе от PI3Ks, по-видимому, снижается со временем. [27]

Однако другое исследование показало, что ингибиторы PI3K подавляют индукцию, но не экспрессию LTP в CA1 гиппокампа мыши. [28] Путь PI3K также задействует многие другие белки, расположенные ниже по течению, включая mTOR , [29] GSK3β , [30] и PSD-95 . [29] Путь PI3K-mTOR ведет к фосфорилированию p70S6K , киназы, которая способствует трансляционной активности, [31] [32], что также указывает на то, что PI3K необходимы для фазы синтеза белка для индукции LTP.

PI3K взаимодействуют с субстратом рецептора инсулина (IRS) для регулирования поглощения глюкозы посредством серии событий фосфорилирования.

PI 3-киназы как протеинкиназы [ править ]

Многие PI3K, по-видимому, обладают активностью серин / треонинкиназы in vitro ; однако неясно, играет ли это какую-либо роль in vivo . [ необходима цитата ]

Запрещение [ править ]

Все PI3Ks подавляются Фармакологическое вортманнином и LY294002 , хотя некоторые члены класса II PI3K семьи показывают пониженную чувствительность. Вортманнин демонстрирует лучшую эффективность, чем LY294002, в отношении горячих точек мутации (GLU542, GLU545 и HIS1047) [33] [34]

Ингибиторы PI3K как терапевтические средства [ править ]

Основная статья: ингибитор PI3K

Как вортманнин и LY294002 широких дальности ингибиторы PI3Ks и ряд неродственных белков при более высоких концентрациях, они являются слишком токсичными , чтобы быть использована в качестве терапевтических средств . [ необходима цитата ] Таким образом, ряд фармацевтических компаний разработали ингибиторы, специфичные для изоформы PI3K. По состоянию на январь 2019 года FDA одобрило три ингибитора PI3K для рутинного клинического применения у людей: ингибитор PIK3CD иделалисиб (июль 2014 г., NDA 206545 ), двойной ингибитор PIK3CA и PIK3CD копанлисиб (сентябрь 2017 г., NDA 209936 ) и двойной ингибитор. Дувелисиб, ингибитор PIK3CD и PIK3CG(Сентябрь 2018 г., NDA 211155 ). Совместное ингибирование этого пути с другими путями, такими как MAPK или PIM, было выделено как многообещающая противораковая терапевтическая стратегия, которая может дать преимущество перед монотерапевтическим подходом за счет обхода компенсаторной передачи сигналов, замедления развития резистентности и потенциально позволяющего уменьшить дозирование. [35] [36] [37] [38] [39] [40]

См. Также [ править ]

  • Путь PI3K / AKT / mTOR

Ссылки [ править ]

  1. ^ PDB : 2chz ; Knight ZA, Gonzalez B, Feldman ME, Zunder ER, Goldenberg DD, Williams O, et al. (Май 2006 г.). «Фармакологическая карта семейства PI3-K определяет роль p110alpha в передаче сигналов инсулина» . Cell . 125 (4): 733–47. DOI : 10.1016 / j.cell.2006.03.035 . PMC  2946820 . PMID  16647110 .
  2. ^ «мио-инозитол» . Архивировано из оригинала на 2011-08-06 . Проверено 28 января 2006 .
  3. Перейти ↑ Giese N (2009). «Перегрузка клеточного пути предотвращает реакцию рака на ограничение питания» . PhysOrg.com . Проверено 22 апреля 2009 .
  4. ^ Kalaany NY, Сабатини DM (апрель 2009). «Опухоли с активацией PI3K устойчивы к диетическим ограничениям» . Природа . 458 (7239): 725–31. Bibcode : 2009Natur.458..725K . DOI : 10,1038 / природа07782 . PMC 2692085 . PMID 19279572 .  
  5. ^ Whitman M, Kaplan DR, Schaffhausen B, Cantley L, Roberts TM (1985). «Ассоциация активности фосфатидилинозитол киназы с полиомой мидд-Т, компетентной для трансформации». Природа . 315 (6016): 239–42. Bibcode : 1985Natur.315..239W . DOI : 10.1038 / 315239a0 . PMID 2987699 . 
  6. ↑ Whitman M, Downes CP, Keeler M, Keller T, Cantley L (апрель 1988 г.). «Фосфатидилинозитолкиназа типа I производит новый инозитолфолипид, фосфатидилинозитол-3-фосфат». Природа . 332 (6165): 644–6. Bibcode : 1988Natur.332..644W . DOI : 10.1038 / 332644a0 . PMID 2833705 . 
  7. ^ Оже KR, Serunian LA, Soltoff SP, Либби P, Cantley LC (апрель 1989). «PDGF-зависимое фосфорилирование тирозина стимулирует продукцию новых полифосфоинозитидов в интактных клетках». Cell . 57 (1): 167–75. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (89) 90182-7 . PMID 2467744 . 
  8. Перейти ↑ Traynor-Kaplan AE, Harris AL, Thompson BL, Taylor P, Sklar LA (июль 1988 г.). «Инозитолтетракисфосфат-содержащий фосфолипид в активированных нейтрофилах». Природа . 334 (6180): 353–6. Bibcode : 1988Natur.334..353T . DOI : 10.1038 / 334353a0 . PMID 3393226 . 
  9. ^ a b c Leevers SJ, Vanhaesebroeck B, Waterfield MD (апрель 1999 г.). «Передача сигналов через фосфоинозитид-3-киназы: липиды в центре внимания». Текущее мнение в клеточной биологии . 11 (2): 219–25. DOI : 10.1016 / S0955-0674 (99) 80029-5 . PMID 10209156 . 
  10. ^ Fruman Д.А., Чиу Н, Хопкинс BD, Bagrodia S, Cantley LC, Авраам RT (август 2017 г.). «Путь PI3K в человеческих заболеваниях» . Cell . 170 (4): 605–635. DOI : 10.1016 / j.cell.2017.07.029 . PMC 5726441 . PMID 28802037 .  
  11. ↑ Jean S, Kiger AA (март 2014 г.). «Классы фосфоинозитид-3-киназ с первого взгляда» . Журнал клеточной науки . 127 (Pt 5): 923–8. DOI : 10,1242 / jcs.093773 . PMC 3937771 . PMID 24587488 .  
  12. ^ Vanhaesebroeck B, L Stephens, Hawkins P (февраль 2012). «Сигнализация PI3K: путь к открытию и пониманию». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология . 13 (3): 195–203. DOI : 10.1038 / nrm3290 . PMID 22358332 . 
  13. ^ Okkenhaug K (январь 2013). «Передача сигналов семейством фосфоинозитид-3-киназы в иммунных клетках» . Ежегодный обзор иммунологии . 31 (2): 675–704. DOI : 10,1146 / annurev-Immunol-032712-095946 . PMC 4516760 . PMID 23330955 .  
  14. ^ Карпентер CL, Дакворта БК, Оже КР, Коэн В, Schaffhausen БС, Cantley LC (ноябрь 1990). «Очистка и характеристика фосфоинозитид-3-киназы из печени крысы». Журнал биологической химии . 265 (32): 19704–11. PMID 2174051 . 
  15. ^ Songyang Z, Shoelson С.Е., Чоудхури М, Gish G, Поусон Т, Хасер РГ, и др. (Март 1993 г.). «Домены SH2 распознают специфические фосфопептидные последовательности» . Cell . 72 (5): 767–78. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (93) 90404-E . PMID 7680959 . 
  16. ^ Йоаким М, Хоу Вт, Songyang Z, Y Лю, Cantley л, Schaffhausen В (сентябрь 1994 года). «Генетический анализ домена SH2 фосфатидилинозитол-3-киназы выявляет детерминанты специфичности» . Молекулярная и клеточная биология . 14 (9): 5929–38. DOI : 10,1128 / MCB.14.9.5929 . PMC 359119 . PMID 8065326 .  
  17. ^ Posor Y, Эйхгорн-Grünig М, Haucke V (июнь 2015). «Фосфоинозитиды в эндоцитозе». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (6): 794–804. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2014.09.014 . PMID 25264171 . 
  18. ↑ Franke TF, Kaplan DR, Cantley LC, Toker A (январь 1997 г.). «Прямая регуляция продукта протоонкогена Akt фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфатом». Наука . 275 (5300): 665–8. DOI : 10.1126 / science.275.5300.665 . PMID 9005852 . 
  19. ↑ Gómez Del Pulgar T, De Ceballos ML, Guzmán M, Velasco G (сентябрь 2002 г.). «Каннабиноиды защищают астроциты от апоптоза, вызванного церамидами, через путь фосфатидилинозитол-3-киназы / протеинкиназы B» . Журнал биологической химии . 277 (39): 36527–33. DOI : 10.1074 / jbc.M205797200 . PMID 12133838 . 
  20. ^ Welch HC, Coadwell WJ, Stephens LR, Hawkins PT (июль 2003). «Фосфоинозитид-3-киназа-зависимая активация Rac» . Письма FEBS . 546 (1): 93–7. DOI : 10.1016 / s0014-5793 (03) 00454-х . PMID 12829242 . 
  21. Перейти ↑ Jaffe AB, Hall A (2005). «Rho GTPases: биохимия и биология». Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития . 21 : 247–69. DOI : 10.1146 / annurev.cellbio.21.020604.150721 . PMID 16212495 . 
  22. ^ a b Bleeker FE, Lamba S, Zanon C, Molenaar RJ, Hulsebos TJ, Troost D, et al. (Сентябрь 2014 г.). «Мутационное профилирование киназ в глиобластоме» . BMC Рак . 14 : 718. DOI : 10.1186 / 1471-2407-14-718 . PMC 4192443 . PMID 25256166 .  
  23. ^ Bleeker FE, Molenaar RJ, Leenstra S (май 2012). «Последние достижения в молекулярном понимании глиобластомы» . Журнал нейроонкологии . 108 (1): 11–27. DOI : 10.1007 / s11060-011-0793-0 . PMC 3337398 . PMID 22270850 .  
  24. ↑ Man HY, Wang Q, Lu WY, Ju W, Ahmadian G, Liu L и др. (Май 2003 г.). «Активация PI3-киназы необходима для вставки рецептора AMPA во время LTP mEPSCs в культивируемых нейронах гиппокампа». Нейрон . 38 (4): 611–24. DOI : 10.1016 / S0896-6273 (03) 00228-9 . PMID 12765612 . 
  25. ^ Joyal JL, Burks DJ, Pons S, Matter WF, Влахос CJ, White MF, Сакс DB (ноябрь 1997). «Кальмодулин активирует фосфатидилинозитол-3-киназу» . Журнал биологической химии . 272 (45): 28183–6. DOI : 10.1074 / jbc.272.45.28183 . PMID 9353264 . 
  26. ↑ Sanna PP, Cammalleri M, Berton F, Simpson C, Lutjens R, Bloom FE, Francesconi W (май 2002 г.). «Фосфатидилинозитол-3-киназа необходима для экспрессии, но не для индукции или поддержания долгосрочной потенциации в области СА1 гиппокампа» . Журнал неврологии . 22 (9): 3359–65. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.22-09-03359.2002 . PMC 6758361 . PMID 11978812 .  
  27. ^ Карпова А, Санна П.П., Бехниш Т (февраль 2006 г.). «Вовлечение нескольких зависимых от фосфатидилинозитол 3-киназы путей в сохранении поздней фазы долгосрочной потенциации экспрессии». Неврология . 137 (3): 833–41. DOI : 10.1016 / j.neuroscience.2005.10.012 . PMID 16326012 . 
  28. ^ Opazo P, Watabe AM, Грант SG, О'Делл TJ (май 2003). «Фосфатидилинозитол-3-киназа регулирует индукцию долговременной потенциации посредством внеклеточных сигналов, связанных с независимыми от киназы механизмами» . Журнал неврологии . 23 (9): 3679–88. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.23-09-03679.2003 . PMC 6742185 . PMID 12736339 .  
  29. ^ a b Ян ПК, Ян Ч., Хуанг СС, Сюй К.С. (февраль 2008 г.). «Активация фосфатидилинозитол-3-киназы необходима для индуцированной стресс-протоколом модификации синаптической пластичности гиппокампа» . Журнал биологической химии . 283 (5): 2631–43. DOI : 10.1074 / jbc.M706954200 . PMID 18057005 . 
  30. ^ Peineau S, Taghibiglou С, Брэдли С, Вонг Т.П., Лю L, Лу Дж, и др. (Март 2007 г.). «LTP ингибирует LTD в гиппокампе посредством регуляции GSK3beta» . Нейрон . 53 (5): 703–17. DOI : 10.1016 / j.neuron.2007.01.029 . PMID 17329210 . 
  31. ^ Toker A, Cantley LC (июнь 1997). «Передача сигналов через липидные продукты фосфоинозитид-3-ОН киназы». Природа . 387 (6634): 673–6. Bibcode : 1997Natur.387..673T . DOI : 10,1038 / 42648 . PMID 9192891 . 
  32. ^ Cammalleri M, Лютьенс R, Berton F, король AR, Симпсон C, Francesconi W, Санна PP (ноябрь 2003). «Ограниченная по времени роль дендритной активации пути mTOR-p70S6K в индукции поздней фазы долгосрочной потенциации в CA1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (24): 14368–73. Bibcode : 2003PNAS..10014368C . DOI : 10.1073 / pnas.2336098100 . PMC 283598 . PMID 14623952 .  
  33. ^ Кумар DT, Doss CG (2016-01-01). Изучение ингибирующего эффекта вортманнина в мутации горячей точки на кодоне 1047 киназного домена PIK3CA: молекулярный докинг и подход молекулярной динамики . Достижения в химии белков и структурной биологии . 102 . С. 267–97. DOI : 10.1016 / bs.apcsb.2015.09.008 . ISBN 9780128047958. PMID  26827608 .
  34. ^ Sudhakar N, Прийя Досс CG, Thirumal Кумар Д, Чакраборти С, Ананд К, М Суреш (2016-01-02). «Расшифровка влияния соматических мутаций в экзоне 20 и экзоне 9 гена PIK3CA на опухоли груди среди индийских женщин с помощью метода молекулярной динамики». Журнал биомолекулярной структуры и динамики . 34 (1): 29–41. DOI : 10.1080 / 07391102.2015.1007483 . PMID 25679319 . 
  35. ^ Мэлоун Т., Шефер Л., Саймон Н., Хиви С., Кафф С., Финн С. и др. (Март 2020 г.). «Текущие перспективы нацеливания на киназы PIM для преодоления механизмов лекарственной устойчивости и уклонения от иммунитета при раке». Фармакология и терапия . 207 : 107454. дои : 10.1016 / j.pharmthera.2019.107454 . PMID 31836451 . 
  36. ^ Luszczak S, Кумар C, Sathyadevan В.К., Simpson Б.С., Gately KA, Whitaker HC, Heavey S (2020). «Ингибирование киназы PIM: совместные терапевтические подходы при раке простаты» . Передача сигналов и таргетная терапия . 5 : 7. doi : 10.1038 / s41392-020-0109-y . PMC 6992635 . PMID 32025342 .  
  37. ^ Хиви С., Доулинг П., Мур Г., Барр М. П., Келли Н., Махер С. Г. и др. (Январь 2018). «Разработка и характеристика панели фосфатидилинозитид-3-киназы - млекопитающих-мишеней устойчивых к ингибитору рапамицина линий клеток рака легких» . Научные отчеты . 8 (1): 1652. DOI : 10.1038 / s41598-018-19688-1 . PMC 5786033 . PMID 29374181 .  
  38. ^ Heavey S, Cuffe S, S Финны, Янг В, Райан R, Николсон С, и др. (Ноябрь 2016 г.). «В поисках синергизма: исследование стратегии совместного ингибирования PI3K / mTOR / MEK при НМРЛ» . Oncotarget . 7 (48): 79526–79543. DOI : 10.18632 / oncotarget.12755 . PMC 5346733 . PMID 27765909 .  
  39. ^ Хиви С., Годвин П., Бэрд А.М., Барр М.П., ​​Умедзава К., Кафф С. и др. (Октябрь 2014 г.). «Стратегическое нацеливание оси PI3K-NFκB в цисплатин-резистентном НМРЛ» . Биология и терапия рака . 15 (10): 1367–77. DOI : 10,4161 / cbt.29841 . PMC 4130730 . PMID 25025901 .  
  40. ^ Heavey S, О'бирн KJ, Gately K (апрель 2014). «Стратегии совместного нацеливания пути PI3K / AKT / mTOR в NSCLC». Обзоры лечения рака . 40 (3): 445–56. DOI : 10.1016 / j.ctrv.2013.08.006 . PMID 24055012 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Ванхаэсбрук Б., Ливерс С.Дж., Ахмади К., Тиммс Дж., Катсо Р., Дрисколл П.С. и др. (2001). «Синтез и функция 3-фосфорилированных липидов инозита». Ежегодный обзор биохимии . 70 : 535–602. DOI : 10.1146 / annurev.biochem.70.1.535 . PMID  11395417 . [1]
  • Шильд С., Вирт М., Райхерт М., Шмид Р.М., Заур Д., Шнайдер Г. (декабрь 2009 г.). «Передача сигналов PI3K поддерживает экспрессию c-myc для регулирования транскрипции E2F1 в клетках рака поджелудочной железы». Молекулярный канцерогенез . 48 (12): 1149–58. DOI : 10.1002 / mc.20569 . PMID  19603422 .
  • Уильямс Р., Берндт А., Миллер С., Хон В. К., Чжан Х (август 2009 г.). «Форма и гибкость фосфоинозитид-3-киназ». Сделки Биохимического Общества . 37 (Pt 4): 615–26. DOI : 10.1042 / BST0370615 . PMID  19614567 .
  • Куарежма А.Дж., Сиверт Р., Никерсон Дж. А. (апрель 2013 г.). «Регулирование экспорта мРНК с помощью пути передачи сигнала киназы PI3 / AKT» . Молекулярная биология клетки . 24 (8): 1208–21. DOI : 10,1091 / mbc.E12-06-0450 . PMC  3623641 . PMID  23427269 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Класс ресурса мотивов Eukaryotic Linear Motif MOD_PIKK_1
  • Proteopedia Phosphoinositide_3-Kinases для изучения структуры в интерактивном 3D
  • PI-3 + киназа в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)
  • Сигнальный путь PI3K / Akt