Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Апратоксин А
Апратоксин A.svg
Имена
Название ИЮПАК
(2S, 3S, 5S, 7S, 10S, 16S, 19S, 22S, 25E, 27S) -16 - [(2S) -бутан-2-ил] -7-трет-бутил-3-гидрокси-22- (4 -метоксибензил) -2,5,17,19,20,25-гексаметил-8-окса-29-тиа-14,17,20,23,30-пентаазатрицикло [25.2.1.010,14] триаконта-1 (30) , 25-диен-9,15,18,21,24-пентон
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
  • InChI = 1S / C45H69N5O8S / c1-13-27 (3) 38-43 (55) 50-20-14-15-35 (50) 44 (56) 58-37 (45 (7,8) 9) 22- 26 (2) 21-36 (51) 29 (5) 40-46-32 (25-59-40) 23-28 (4) 39 (52) 47-34 (24-31-16-18-33 ( 57-12) 19-17-31) 42 (54) 48 (10) 30 (6) 41 (53) 49 (38) 11 / ч 16-19,23,26-27,29-30,32,34- 38,51H, 13-15,20-22,24-25H2,1-12H3, (H, 47,52) / b28-23 + / t26-, 27-, 29-, 30-, 32-, 34- , 35-, 36-, 37-, 38- / м0 / с1 контрольныйY
    Ключ: KXUJXPZXILTXDA-CKIYSKEDSA-N контрольныйY
  • InChI = 1 / C45H69N5O8S / c1-13-27 (3) 38-43 (55) 50-20-14-15-35 (50) 44 (56) 58-37 (45 (7,8) 9) 22- 26 (2) 21-36 (51) 29 (5) 40-46-32 (25-59-40) 23-28 (4) 39 (52) 47-34 (24-31-16-18-33 ( 57-12) 19-17-31) 42 (54) 48 (10) 30 (6) 41 (53) 49 (38) 11 / ч 16-19,23,26-27,29-30,32,34- 38,51H, 13-15,20-22,24-25H2,1-12H3, (H, 47,52) / b28-23 + / t26-, 27-, 29-, 30-, 32-, 34- , 35-, 36-, 37-, 38- / м0 / с1
    Ключ: KXUJXPZXILTXDA-CKIYSKEDBN
  • [H] N1 [C @@ H] (Cc2ccc (OC) cc2) C (= O) N (C) [C @@ H] (C) C (= O) N (C) [C @@ H] ([C @@ H] (C) CC) C (= O) N2CCC [C @ H] 2C (= O) O [C @@ H] (C [C @@ H] (C) C [C @ H] (O) [C @ H] (C) C2 = N [C @ H] (CS2) \ C = C (C) \ C1 = O) C (C) (C) C
Характеристики
С 45 H 69 N 5 O 8 S
Молярная масса840,12426 г / моль
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить  ( что есть   ?)контрольныйY☒N
Ссылки на инфобоксы

Апратоксин А - вторичный метаболит цианобактерий, известный как мощный цитотоксический морской природный продукт . [1] [2] [3] [4] [5] [6] Это производное семейства цитотоксинов Apratoxin. [2] Смешанный пептид-поликетидный природный продукт происходит из пути поликетидсинтазы / нерибосомной пептидсинтазы (PKS / NRPS). Известно, что этот цитотоксин вызывает остановку клеточного цикла в G1-фазе и апоптоз . [5] Активность этого натурального продукта сделала его популярной мишенью для разработки противоопухолевых производных.

Структурные характеристики и определение [ править ]

Апратоксин A представляет собой смешанную пептидно-поликетидную циклическую структуру, как показано выше. Он имеет тиазолиновое кольцо, фланкированное поликетидными сегментами, один из которых имеет необычный паттерн метилирования. Структура была выяснена с помощью спектрального анализа, включая несколько методов 2D ЯМР. Абсолютную конфигурацию аминокислотных сегментов определяли с помощью анализа хиральной ВЭЖХ . [5]

Биосинтез [ править ]

Апратоксин А происходит по пути биосинтеза апратоксина. [2] На рисунке 1 описан предлагаемый биосинтетический путь апратоксинов. Путь биосинтеза апратоксина представляет собой организацию модульной смешанной поликетидсинтазы / нерибосомальной пептидной синтазы типа I (PKS / NRPS). Генетически кластер биосинтетических генов размером 58kb состоит из 12 открытых рамок считывания (ORF), как показано на рисунке 1.

Модули и домены [ править ]

Каждый поликетид-синтазный модуль типа I состоит из нескольких доменов с определенной функцией, разделенных короткими спейсерами. Нерибосомные пептиды синтезируются множеством специализированных ферментов NRPS. Из-за структурного и механического сходства между поликетидным и нерибосомным биосинтезом апратоксин А включает модули обоих путей биосинтеза.

Для биосинтеза апратоксина А предлагаются следующие домены:

  • AR - регион адаптера
  • GNAT - ацилтрансфераза GCN3
  • GNMT - Глицин-N-метилтрансфераза
  • MT - метилтрансфераза
  • KS - Кето-синтаза
  • AT - Ацилтрансфераза
  • KR - Кеторедуктаза
  • ER - Эноилредуктаза
  • ACP - Ацильный белок-носитель
  • HCS - HMG-CoA Synthase
  • ECH - Enoyl-CoA Hydratase
  • C - Конденсация
  • А - Аденилирование
  • PCP - Пептидил-несущий белок
  • CY - Циклаза
Рис. 1. Предлагаемый биосинтез апратоксина А. [2]

Этапы [ править ]

Растущая цепь, показанная на рисунке 1, передается от одной тиоловой группы к другой посредством транс-ацилирования и высвобождается в конце за счет циклизации, стимулированной ферментом циклазы. В АСР загружают трет-бутилтиоэфир. Сегмент удлиняется и обрабатывается KR на первом карбонильном сегменте. Происходит другое удлинение ацетил-SCoA, и ACP переносит поликетидную часть, которая должна быть модифицирована в бета-гидроксильном положении, соответствующем тиоэфиру, в метилкарбоновую кислоту. Происходит обезвоживание и декарбоксилирование. В конце концов, модификация пост-пути метилирует бета-гидроксильное положение, создавая стереоцентры для другого метила (из сегмента метил-малонилСоА) и двух других гидроксилов. Поликетидный сегмент транс-ацилируется в следующий модуль для NRPS. Во время NRPS,тиоазолин образуется до загрузки каких-либо пептидных сегментов. Конечная структура циклизуется по механизму типа "добавление-исключение". Стереохимия пептидных сегментов определяется активным участком субстрата на каждой ферментативной стадии.

Фармакологическая значимость [ править ]

Метаболиты цианобактерий обычно полезны при лечении рака. В частности, было обнаружено, что апартоксин А является мощным цитотоксином раковых клеток. Было обнаружено, что он чрезвычайно цитотоксичен как в исследованиях in vitro, так и in vivo. [5] Апартоксин А вызывает остановку клеточного цикла в фазе G1 и апоптоз. [4] Хотя была проделана большая работа для понимания механизма действия этого цитотоксина, нет четкого понимания того, как апратоксин А опосредует противоопухолевую активность в клетке. [2] [3] [4] [5] Кроме того, апратоксин А не обладает необходимой селективностью, чтобы быть потенциальным противоопухолевым агентом, хотя многочисленные отчеты показали дифференциальную цитотоксичность в 60 линиях опухолевых клеток. [2]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Doi, T .; Numajiri, Y .; Munakata, A .; Takahashi, T .; Орг. Lett., 2006, 8, 531-534
  2. ^ a b c d e е Гриндберг, Р. В.; Ishoey, T .; Brinza, D .; Esquenazi, E .; Коутс, RC; Liu, W .; Gerwick, L .; Dorrestein, PG; Певзнер, П .; Lasken, R .; Гервик, WH; PLOS ONE, 2011, 6, 1–12
  3. ^ a b Liu, Y .; Закон, BK; Luesch, H .; Мол. Фарм., 2009, 76, 91-104
  4. ^ a b c Luesch, H .; Чанда, СК; Рая, РМ; Де Хесус, PD; Орт, AP; Уокер, младший; Бельмонте, JCI; Шульц, П.Г .; Nat. Chem. Биография, 2006, 2, 158-167
  5. ^ a b c d e Luesch, H .; Йошида, Вайоминг; Мур, RE; Пол, VJ; Корбетт, штат TH; Варенье. Chem. Soc., 2001, 123, 5418-5423
  6. ^ Магарвей, штат Северная Каролина; Бек, ZQ; Голакоти, Т .; Ding, Y .; Huber, U .; Hemscheidt, TK; Abelson, D .; Мур, RE; Шерман, Д.Х .; ACS Chem. Bio., 2006, 1, 766-779.

Внешние ссылки [ править ]

  • Информация о структуре апратоксина А - EMBL-EBI