Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Арахидонат-5-липоксигеназа
Идентификаторы
Псевдонимы5-липоксигеназа
Внешние идентификаторыГенные карты : [1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

н / д

н / д

Ансамбль

н / д

н / д

UniProt

н
а

н / д

RefSeq (мРНК)

н / д

н / д

RefSeq (белок)

н / д

н / д

Расположение (UCSC)н / дн / д
PubMed поискн / дн / д
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
арахидонат-5-липоксигеназа
Идентификаторы
ЕС нет.1.13.11.34
№ CAS80619-02-9
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
BRENDABRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmigo / QuickGO
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки

Арахидоната 5-липоксигеназы , также известный как ALOX5 , 5-липоксигеназы , 5-LOX , или 5-LO , является не- гема железосодержащего фермента (ЕС 1.13.11.34) , что в организме человека кодируется ALOX5 гена . [1] Арахидонат-5-липоксигеназа является членом семейства ферментов липоксигеназ . Он превращает субстраты незаменимых жирных кислот ( EFA ) в лейкотриены, а также в широкий спектр других биологически активных продуктов. ALOX5 в настоящее время является мишенью для фармацевтического вмешательства при ряде заболеваний.

Джин [ править ]

Ген ALOX5 , который занимает 71,9 килодальтонных пар оснований (кД) на хромосоме 10 (все другие липоксигеназы человека сгруппированы вместе на 17 хромосоме), состоит из 14 экзонов, разделенных на 13 интронов, кодирующих зрелый белок ALOX5 размером 78 килодальтон (кДа), состоящий из 673 аминокислоты. Область промотора гена ALOX5 содержит 8 блоков GC, но не имеет боксов TATA или CAT-боксов и, таким образом, напоминает промоторы генов типичных генов домашнего хозяйства . Пять из 8 блоков GC расположены в тандеме и распознаются факторами транскрипции Sp1 и Egr-1.. Новый сайт связывания Sp1 находится рядом с основным сайтом начала транскрипции (положение - 65); GC-богатая коровая область, включающая сайты Sp1 / Egr-1, может иметь решающее значение для базальной активности промотора 5-LO. [2]

Выражение [ править ]

Клетки, в первую очередь участвующие в регуляции воспаления , аллергии и других иммунных ответов , например нейтрофилы , эозинофилы , базофилы , моноциты , макрофаги , тучные клетки , дендритные клетки и B-лимфоциты, экспрессируют ALOX5. Тромбоциты , Т-клетки и эритроциты являются ALOX5-отрицательными. В коже клетки Лангерганса сильно экспрессируют ALOX5. Фибробласты , гладкомышечные клетки и эндотелиальные клеткиэкспрессируют низкие уровни ALOX5. [2] [3] Повышающая регуляция ALOX5 может происходить во время созревания лейкоцитов и в нейтрофилах человека, обработанных колониестимулирующим фактором гранулоцитов и макрофагов, а затем стимулированных физиологическими агентами.

Аберрантная экспрессия LOX5 наблюдается в различных типах раковых опухолей человека in vivo, а также в различных типах линий раковых клеток человека in vitro; эти опухоли и клеточные линии включают опухоли поджелудочной железы, простаты и толстой кишки. Продукты ALOX5, в частности 5-гидроксиэйкозатетраеновая кислота и 5-оксо-эйкозатетраеновая кислота , способствуют пролиферации этих линий опухолевых клеток, аберрантно экспрессирующих ALOX5, что позволяет предположить, что ALOX5 действует как фактор злокачественности для них и, как следствие, для их родительских опухолей. [2]

Исследования на культивируемых клетках человека показали, что существует большое количество вариантов сплайсинга мРНК ALOX5 из-за альтернативного сплайсинга . Физиологические и / или патологические последствия этого разреза еще предстоит определить. В одном исследовании, однако, было показано, что опухоли головного мозга человека экспрессируют три варианта сплайсинга мРНК (2,7, 3,1 и 6,4 т.п.н.) в дополнение к полным видам размером 8,6 фунтов; обилие вариантов коррелировало со злокачественностью этих опухолей, предполагая, что они могут играть роль в развитии этих опухолей. [2]

Биохимия [ править ]

Человеческий ALOX5 - это растворимый мономерный белок, состоящий из 673 аминокислот с молекулярной массой ~ 78 кДа . Конструктивно ALOX5 обладает: [3] [4]

  • С-концевой каталитический домен (остатки 126-673)
  • N-концевой С2-подобный домен , который способствует его связывания с лигандом субстратов, Ca 2+ , клеточных мембран, фосфолипидных Coactin-подобный белок ( COL1 ) и Dicer белка
  • Домена PLAT в пределах своей С2-подобный домен; этот домен, по аналогии с другими белками, несущими домен PLAT, может служить подвижной крышкой над сайтом связывания субстрата ALOX5.
  • Аденозинтрифосфат (АТФ) сайт связывания; АТФ имеет решающее значение для метаболической активности ALOX5.
  • Пролин -богатой область (остатки 566-577), иногда называет SH3-связывающий домен, который способствует его связыванию с белками с SH3 доменов , такими как Grb2 и , таким образом , может связать регулирование фермента к рецепторам тирозинкиназе .

Фермент обладает двумя каталитическими активностями, о чем свидетельствует его метаболизм арахидоновой кислоты . Активность диоксигеназы ALOX5 добавляет остаток гидропероксила (т.е. HO 2 ) к арахидоновой кислоте (т.е. 5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z -эйкозатетраеновая кислота) у углерода 5 его 1,4-диеновой группы (т.е. ее 5 Z , 8 Z двойные связи) с образованием 5 (S) -гидроперокси-6 E , 8 Z , 11 Z , 14 Z -эйкозатетраеновой кислоты (т.е. 5 S -HpETE). [5] 5 SПромежуточное соединение -HpETE может затем высвобождаться ферментом и быстро восстанавливаться клеточными глутатионпероксидазами до соответствующего спирта, 5 (S) -гидрокси-6 E , 8 Z , 11 Z , 14 Z -эйкозатетраеновой кислоты (т.е. 5-HETE ), или, альтернативно, дополнительно метаболизируется активностью эпоксидазы ALOX5 (также называемой LTA4-синтазой), которая превращает 5 S -HpETE в его эпоксид , 5 S , 6 S -гидрокси-6 E , 8 Z , 11 Z , 14 Z -эйкозатетраеновую кислоту (т.е. LTA4 ). [6] Затем на LTA4 воздействует отдельный растворимый фермент, лейкотриен-A4 гидролаза , с образованием дигидроксильного продукта, лейкотриена B4 (LTB4, то есть 5 S , 12 R -дигидрокси-5 S , 6 Z , 8 E , 10 E , 12 R 14 Z -eicosatetraenoic кислоты) или с помощью либо LTC4 - синтазы или микросомального глутатион S-трансферазы 2 ( MGST2 ), которые связывают серу цистеина это тио (т.е. SH) остаток в трипептид глутамата - цистеин - глицина к углероду 6 LTA4 тем самым формирование LTC4 (т.е. 5S- гидрокси, 6 R - (S-глутатионил) -7 E , 9 E , 11 Z , 14 Z -эйкозатетраеновая кислота). Остатки Glu и Gly LTC4 могут быть удалены поэтапно с помощью гамма-глутамилтрансферазы и дипептидазы с последовательным образованием LTD4 и LTE4 . [4] [7] В разной степени другие субстраты ПНЖК ALOX5 следуют аналогичным метаболическим путям с образованием аналогичных продуктов.

Ферменты Alox5 субчеловеческих млекопитающих, подобные ферментам грызунов, по-видимому, имеют, по крайней мере, в целом, структуру, распределение, активность и функции, сходные с человеческим ALOX5. Следовательно, модельные исследования Alox5 на грызунах представляются ценными для определения функции ALOX5 у людей (см. Липоксигеназа # Липоксигеназы мыши ).

Регламент [ править ]

ALOX5 существует в основном в цитоплазме и нуклеоплазме клеток. При стимуляции клеток ALOX5: a) может фосфорилироваться по серину 663, 523 и / или 271 с помощью митоген-активируемых протеинкиназ , киназы S6 , протеинкиназы A (PKA), протеинкиназы C , Cdc2 и / или Ca 2 + / кальмодулин-зависимая протеинкиназа; б) движется для связывания с фосфолипидами в ядерной мембране и, возможно, в мембране эндоплазматического ретикулума ; c) способен принимать субстратные жирные кислоты, представленные ему белком, активирующим 5-липоксигеназу(FLAP), который встроен в эти мембраны; и г) таким образом становится подходящим для высокой метаболической активности. Эти события, наряду с повышением уровней цитозольного Ca 2+ , которые способствуют транслокации ALOX5 из цитоплазмы и нуклеоплазмы к указанным мембранам, вызываются клеточной стимуляцией, например, вызванной хемотаксическими факторами на лейкоцитах. Повышение содержания Ca 2+ в цитозоле, перемещение ALOX5 к мембранам и взаимодействие ALOX5 с FLAP имеют решающее значение для физиологической активации фермента. [3] Фосфорилирование серина 271 и 663, по-видимому, не изменяет активность ALOX5. Фосфорилирование серина 523 (которое осуществляется PKA) полностью инактивирует фермент и предотвращает его ядерную локализацию; стимулы, которые заставляют клетки активировать PKA, могут блокировать выработку метаболитов ALOX5. [4] [8]

Помимо активации, ALOX5 должен получить доступ к своим субстратам полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), которые обычно связаны сложноэфирной связью с sn 2-положением мембранных фосфолипидов (см. Фосфолипиды ), чтобы образовывать биологически активные продукты. Это достигается большим семейством ферментов фосфолипазы A2 (PLA 2 ). Цитозольный набор PLA 2 (т.е. cPLA 2 s) ферментов PLA 2 (cPLA2; см. Фосфолипаза A2 # Цитозольные фосфолипазы A2), в частности, опосредует многие случаи индуцированного стимулом высвобождения ПНЖК в воспалительных клетках. Например, хемотаксические факторы стимулируют нейтрофилы человека повышать уровень цитозольного Ca 2+, который запускает cPLA 2 s, особенно α-изоформу (cPLA 2 α), для перемещения из своего обычного места в цитозоле на клеточные мембраны. Эта стимуляция хемотаксическим фактором одновременно вызывает активацию митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK), которая, в свою очередь, стимулирует активность cPLA 2 α, фосфорилируя ее на ser-505 (другие типы клеток могут активировать эту или другие изоформы cPLA 2 с использованием других киназ, которые фосфорилируют их по разным сериновым остаткам). Эти два события позволяют cPLA 2s для высвобождения ПНЖК, эстерифицированных с мембранными фосфолипидами, в FLAP, который затем представляет их ALOX5 для их метаболизма. [9] [10]

Известно, что другие факторы регулируют активность ALOX5 in vitro, но не полностью интегрированы в его физиологическую активацию во время стимуляции клеток. ALOX5 связывается с F-актин- связывающим белком, коактин-подобным белком. Основываясь на исследованиях in vitro, это связывание с белками служит для стабилизации ALOX5, действуя как шаперон (белок) или каркас, тем самым предотвращая инактивацию фермента и способствуя его метаболической активности; в зависимости от обстоятельств, таких как присутствие фосфолипидов и уровни Ca 2+ в окружающей среде , это связывание также изменяет относительные уровни продуктов гидроперокси по сравнению с эпоксидными (см. раздел арахидоновой кислоты ниже), производимыми ALOX5. [3] [4]Связывание ALOX5 с мембранами, а также его взаимодействие с FLAP аналогичным образом заставляют фермент изменять относительные уровни гидроперокси по сравнению с производством эпоксида, в этих случаях благоприятствуя производству продуктов эпоксида. [4] Присутствие определенных диацилглицеринов, таких как 1-олеоил-2-ацетилглицерин, 1-гексадецил-2-ацетил- sn -глицерин и 1- O- гексадецил-2-ацетил- sn- глицерин, и 1,2- диоктаноил- sn -глицерин, но не 1-стероил-2-арахидонил- sn- глиерол, увеличивают каталитическую активность ALOX5 in vitro. [4]

Субстраты, метаболиты и активность метаболитов [ править ]

ALOX5 метаболизирует различные ПНЖК омега-3 и омега-6 в широкий спектр продуктов с различной, а иногда и противоположной биологической активностью. Список этих субстратов с указанием их основных метаболитов и активности метаболитов следует ниже.

Арахидоновая кислота [ править ]

ALOX5 метаболизирует омега-6 жирную кислоту , арахидоновую кислоту (AA, т.е. 5 Z , 8 Z , 11 Z , 15 Z -эйкозатриеновую кислоту) до 5-гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты ( 5-HpETE ), которая затем быстро превращается в физиологически и патологически важные продукты. Повсеместно распространенные клеточные глутатионпероксидазы (GPX) восстанавливают 5-HpETE до 5-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты ( 5-HETE ); 5-HETE может далее метаболизироваться 5-гидроксиэйкозаноиддегидрогеназой (5-HEDH) до 5-оксо-эйкозатетраеновой кислоты.(5-оксо-ETE). Альтернативно, внутренняя активность ALOX5 может преобразовывать 5-HpETE в его 5,6-эпоксид, лейкотриен A4 LTA4 , который затем быстро превращается в лейкотриен B4 ( LTB4 ) лейкотриен-A4 гидролазой (LTA4H) или в лейкотриен C4 ( LTC4 ). от LTC4 - синтазы (LTC4S); LTC4 покидает свои исходные клетки через транспортер MRP1 (ABCC1) и быстро превращается в LTD4, а затем в LTE4 ) с помощью прикрепленных к клеточной поверхности ферментов гамма-глутамилтрансферазы и дипептидазы-пептидазы. По другому пути ALOX5 может действовать последовательно со вторым ферментом липоксигеназы, ALOX15 , для метаболизма AA в липоксин.A4 (LxA4) и LxB4 (см. Специализированные про-разрешающие медиаторы # Липоксины ). [3] [11] [12] [13] GPX, 5-HEDH, LTA4H, LTC4S, ABCC1 и пептидазы клеточной поверхности могут действовать аналогичным образом на производные ALOX5 метаболиты других ПНЖК.

LTB4, 5-HETE и 5-oxoETE могут вносить вклад в врожденный иммунный ответ в качестве хемотаксических факторов лейкоцитов , т.е. они рекрутируют и дополнительно активируют циркулирующие нейтрофилы и моноциты крови в местах микробной инвазии, повреждения тканей и инородных тел. Однако при их избытке они могут способствовать широкому спектру патологических воспалительных реакций (см. 5-HETE и LTB4 ). 5-Оксо-ETE является особенно мощным хемотаксическим фактором и активатором эозинофилов и, таким образом, может способствовать аллергическим реакциям и заболеваниям на основе эозинофилов (см. 5-оксо-эйкозатетраеновая кислота ). [4] [14]Эти метаболиты также могут способствовать прогрессированию некоторых видов рака, например рака простаты, груди, легких, яичников и поджелудочной железы. ALOX5 может быть сверхэкспрессирован при некоторых из этих видов рака; 5-Oxo-ETE и, в меньшей степени, 5-HETE стимулируют пролиферацию линий клеток человека, полученных из этих раковых образований; и фармакологическое ингибирование ALOX5 в этих линиях клеток человека заставляет их умирать, вступая в апоптоз . [14] [15] [16] [17] [18] ALOX5 и его метаболит LTB4, а также рецепторы этого метаболита BLT 1 и BLT2 также способствуют росту различных типов линий раковых клеток человека в культуре. [19] [20]

LTC4, LTD4 и LTE4 способствуют возникновению аллергических реакций дыхательных путей, таких как астма , некоторые неаллергические реакции гиперчувствительности дыхательных путей и другие заболевания легких, включающие бронхоспазм, за счет сокращения этих дыхательных путей и содействия воспалению в этих дыхательных путях, проницаемости микрососудов и секреции слизи; они также способствуют возникновению различных аллергических и неаллергических реакций, включая ринит , конъюнктивит и крапивницу (см. LTC4 , LTD4 и LTE4 ). [3] Было показано, что некоторые из этих пептид-лейкотриенов способствуют росту культивируемых рака груди человека илинии клеток хронического лимфоцитарного лейкоза, тем самым предполагая, что ALOX5 может способствовать прогрессированию этих заболеваний. [19]

LxA4 и LxB4 являются членами класса специализированных про-разрешающих медиаторов метаболитов полиненасыщенных жирных кислот. Они образуются позже, чем производные ALOX5 хемотаксические факторы при воспалительной реакции, и считается, что они ограничивают или устраняют эти реакции, например, путем ингибирования проникновения циркулирующих лейкоцитов в воспаленные ткани, ингибирования провоспалительного действия лейкоцитов, стимулирования лейкоцитов. для выхода из очагов воспаления и стимуляции апоптоза лейкоцитов (см. специализированные медиаторы , способствующие рассасыванию, и липоксины ). [11]

Медовая кислота [ править ]

Мидовая кислота (то есть 5 Z , 8 Z , 11 Z -эйкозатриеновая кислота) идентична AA, за исключением того, что она имеет одинарную, а не двойную связь между 15-м и 16-м атомами углерода. ALOX5 метаболизирует медовую кислоту до 3-х рядных (т.е. содержащих 3 двойные связи) аналогов его метаболитов 4-й серии АА, а именно 5 ( S) -гидрокси-6E, 8Z, 11Z-эйкозатриеновая кислота (5-HETrE), 5-оксо-6,8,11-эйкозатриеновая кислота (5-оксо-ETrE), LTA3 и LTC3; поскольку LTA3 ингибирует гидролазу LTA, клетки, метаболизирующие кислоту меда, производят относительно мало LTB3 и блокируются от метаболизма арахидоновой кислоты до LTB4. С другой стороны, 5-оксо-ETrE почти так же эффективен, как 5-оксо-ETE, в качестве хемотаксического фактора эозинофилов и, таким образом, может способствовать развитию физиологических и патологических аллергических реакций. [12] Предположительно, те же метаболические пути, которые следуют за ALOX5 в метаболизме арахидоновой кислоты до метаболитов 4-го ряда, также действуют на медовую кислоту с образованием этих продуктов.

Эйкозапентаеновая кислота [ править ]

ALOX5 метаболизирует омега-3 жирную кислоту , эйкозапентаеновую кислоту (EPA, то есть 4 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z , 17 Z -эйосапентаеновую кислоту) до 5-гидроперокси-эйкозапентаеновой кислоты, которая затем превращается в продукты 5-й серии. которые структурно аналогичны их аналогам арахидоновой кислоты, а именно 5-гидрокси-эйкозапентаеновая кислота (5-HEPE), 5-оксо-эйокозапентаеновая кислота (5-оксо-HEPE), LTB5, LTC5, LTD5 и LTE5. [4] [21] Предположительно, те же метаболические пути, которые следуют за ALOX5 в метаболизме арахидоновой кислоты до метаболитов 4-го ряда, также действуют на EPA с образованием этих продуктов 5-го ряда. ALOX5 также взаимодействует с другой липоксигеназой,циклооксигеназа или ферменты цитохрома P450 в последовательных метаболических путях метаболизма EPA в резолвины серии E ( дополнительные сведения об этом метаболизме см. в разделе « Специализированные про-разрешающие медиаторы # резольвины, полученные из EPA» ), а именно резолвин E1 (RvE1) и RvE2. [22] [23]

5-HEPE, 5-oxo-HEPE, LTB5, LTC5, LTD5 и LTE5 обычно менее эффективны в стимуляции клеток и тканей, чем их аналоги, производные арахидоновой кислоты; поскольку их производство связано с уменьшением продукции их аналогов, производных арахидоновой кислоты, они могут косвенно служить для снижения провоспалительной и проаллергической активности их аналогов, производных арахидоновой кислоты. [4] [21] RvE1 и ReV2 являются специализированными медиаторами , способствующими разрешению, которые способствуют разрешению воспаления и других реакций. [23]

Докозагексаеновая кислота [ править ]

ALOX5 действует последовательно с ALOX15 для метаболизма омега-3 жирной кислоты, докозагексаеновой кислоты (DHA, то есть 4 Z , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z , 19 Z -докозагексаеновой кислоты) в резольвины серии D (см. Specialized pro -разрешение медиаторов # Резолвины, полученные из ДГК, для получения дополнительных сведений об этом метаболизме). [23] [24]

Резолвины серии D (например, RvD1, RvD2, RvD3, RvD4, RvD5, RvD6, AT-RVD1, AT-RVD2, AT-RVD3, AT-RVD4, AT-RVD5 и AT-RVD6) являются специализированными посредниками , способствующими разрешению способствуют разрешению воспаления, способствуют заживлению тканей и уменьшают восприятие боли, вызванной воспалением (см. резольвины ). [23] [24]

Трансгенные исследования [ править ]

Исследования на модельных животных системах, которые удаляют или сверхэкспрессируют ген Alox5 , дали, казалось бы, парадоксальные результаты. Например, у мышей сверхэкспрессия Alox5 может уменьшить повреждение, вызванное некоторыми типами, но при этом увеличить повреждение, вызванное другими типами инвазивных патогенов.. Это может быть отражением множества метаболитов, производимых ферментом Alox5, некоторые из которых обладают противоположными действиями, такими как провоспалительные хемотаксические факторы и противовоспалительные специализированные медиаторы, способствующие рассасыванию. Функции Alox5 и предположительно человеческого ALOX5 могут широко варьироваться в зависимости от стимулирующих их агентов и типов метаболитов, которые они образуют; специфические ткани, реагирующие на эти агенты; время (например, раннее или позднее), в которое производятся наблюдения; и, весьма вероятно, различные другие факторы.

Мыши с нокаутом гена Alox5 более восприимчивы к развитию и патологическим осложнениям экспериментальной инфекции Klebsiella pneumoniae , Borrelia burgdorferi и Paracoccidioides brasiliensis . [8] [25] В модели сепсиса, вызванного перфорацией слепой кишки , мыши с нокаутом гена ALOX5 показали снижение количества нейтрофилов и увеличение количества бактерий, которые накапливались в их брюшине . [26] С другой стороны, мыши с нокаутом гена ALOX5 демонстрируют повышенную устойчивость и уменьшение патологии к инфекции Brucella abortus [27]и, по крайней мере, в его острой фазе, инфекция Trypanosoma cruzi . [28] Кроме того, Alox5 -null мышей обнаруживают ухудшили воспалительный компонент, нерешенность связанных с воспалением ответов, и снижение выживаемости в экспериментальных моделях респираторно - синцитиальный вирус болезни, болезни Лайма , токсоплазма болезни и роговицы травмы. Эти исследования показывают, что Alox5 может выполнять защитную функцию, предположительно, путем выработки метаболитов, таких как хемотаксические факторы, которые мобилизуют врожденный иммунитет.система. Тем не менее, подавление воспаления, по-видимому, также является функцией Alox5, предположительно путем внесения вклада в выработку противовоспалительных специализированных медиаторов, способствующих разрешению (SPM), по крайней мере, в некоторых модельных системах на основе воспаления грызунов. Эти генетические исследования позволяют предположить, что ALOX5 вместе с хемотаксическими факторами и SPM, в создание которых они вносят свой вклад, могут играть аналогичные противовоспалительные и противовоспалительные функции у людей. [22] [29]

Мыши с нокаутом гена Alox5 демонстрируют увеличение объема опухоли легкого и метастазирование в печень клеток карциномы легкого Льюиса, которые были непосредственно имплантированы в их легкие; Этот результат отличается от многих исследований in vitro, в которых ALOX5 человека вместе с некоторыми его метаболитами участвовал в стимулировании роста раковых клеток, тем, что было обнаружено, что Alox5 мыши и, возможно, некоторые из его метаболитов ингибируют рост раковых клеток. Исследования на этой модели предполагают, что Alox5, действуя через один или несколько своих метаболитов, снижает рост и прогрессирование карциномы Льюиса, привлекая ингибирующие рак CD4 + Т-хелперные клетки и CD8 + Т- цитотоксические Т-клетки в места имплантации. [30] Это поразительное различие между исследованиями in vitro на людях и in vivo на мышах может отражать видовые различия, различия in vitro по сравнению с in vivo или различия типов раковых клеток в функции ALOX5 / Alox5.

Клиническое значение [ править ]

Воспаление [ править ]

Исследования показывают, что ALOX5 вносит вклад в врожденный иммунитет , внося вклад в усиление воспалительных реакций в широком диапазоне острых состояний (например, инвазия патогенов , травмы и ожоги [см. Причины воспаления ); однако ALOX5 также способствует развитию и прогрессированию чрезмерных и хронических воспалительных реакций, таких как ревматоидный артрит , атеросклероз , воспалительное заболевание кишечника и аутоиммунные заболевания (см. Воспаление # Воспалительные расстройства ). Эти двойные функции , вероятно , отражают способность ALOX5 к Сформируйте: а)мощный хемотаксический фактор, LTB4, и, возможно, также более слабый хемотаксический фактор, 5 S -HETE, которые служат для привлечения и иным образом активации вызывающих воспаление клеток, таких как циркулирующие лейкоциты, тканевые макрофаги и дендритные клетки, и б) подсемейство липоксина и резолвина SPM, которые имеют тенденцию для подавления этих клеток, а также общих воспалительных реакций. [8] [31] [32]

Аллергия [ править ]

ALOX5 способствует развитию и прогрессированию аллергических и аллергических воспалительных реакций и заболеваний, таких как аллергический ринит , конъюнктивит , астма , сыпь и экзема (см. Раздел «Оповещение», «Признаки и симптомы» ). Эта активность отражает образование a) LTC4, LTD4 и LTE4, которые способствуют проницаемости сосудов, сокращают гладкие мышцы дыхательных путей и иным образом нарушают эти ткани, и b) LTB4 и, возможно, 5-оксо-ETE, которые являются хемотаксическими факторами и активаторами, тип клеток, способствующих таким реакциям, - эозинофил . [8][14] 5-Oxo-ETE и, в меньшей степени, 5 S -HETE, также действуют синергетически с другим проаллергическим медиатором, фактором активации тромбоцитов , для стимуляции и активации эозинофилов. [14] [33] [34] [35]

Реакции гиперчувствительности [ править ]

ALOX5 способствует возникновению неаллергических реакций дыхательной системы и кожи, таких как аспириновая астма , реакции гиперчувствительности к НПВП, неаллергический ринит , вызванный НПВП, неаллергический конъюнктивит , вызванный НПВП, ангионевротический отек , вызванный НПВП, или крапивница, вызванная НПВП ; он также может способствовать гиперчувствительности дыхательной системы к холодному воздуху и, возможно, даже к алкогольным напиткам. Эти патологические реакции, вероятно, включают те же метаболиты, образующиеся в ALOX5, что и те, которые вызывают аллергические реакции. [13] [8] [36]

Препараты, ингибирующие ALOX5 [ править ]

Основная статья: ингибитор арахидонат-5-липоксигеназы

Вышеупомянутые генетические исследования тканей, животных и человека, а также генетические исследования на животных и людях указывают на причастность ALOX5 к широкому спектру заболеваний: а) чрезмерные воспалительные реакции на патогены , травмы, ожоги и другие формы повреждения тканей [см. Причины воспаления ]; б) хронические воспалительные состояния, такие как ревматоидный артрит , атеросклероз , воспалительное заболевание кишечника , аутоиммунные заболевания и болезнь Альцгеймера (см. « Воспаление # Воспалительные расстройства» ); в) аллергия и аллергические воспалительные реакции, например, аллергическаяринит , конъюнктивит , астма , сыпь и экзема ; г) вызванные НПВП острые неаллергические реакции, такие как астма, ринит, конъюнктивит, ангионевротический отек и крапивница ; и e) прогрессирование некоторых видов рака, таких как рак простаты и поджелудочной железы. Однако клиническое использование лекарств, ингибирующих ALOX5, для лечения любого из этих заболеваний было успешным только с Zileuton вместе с его препаратом с контролируемым высвобождением, Zileuton CR.

Зилеутон одобрен в США для профилактики и лечения хронической аллергической астмы; он также используется для лечения хронических неаллергических реакций, таких как неаллергические реакции легких, носа и конъюнктивы, вызванные НПВП, а также астма, вызванная физической нагрузкой. Зилеутон показал некоторые положительные эффекты в клинических испытаниях при лечении ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника и псориаза. [8] [37] Зилеутон в настоящее время проходит исследование фазы II для лечения обыкновенных угрей (воспалительные прыщи на лице от легкой до умеренной степени) и исследование фазы I (см. № фазы клинического испытания ), в котором он сочетается с иматинибом для лечения хронического миелоида. лейкоз . [38] [39]Зилейтон и зилеутон CR вызывают повышение ферментов печени у 2% пациентов; Таким образом, эти два препарата противопоказаны пациентам с активным заболеванием печени или стойким повышением уровня печеночных ферментов, превышающим верхний предел нормы более чем в три раза. Функцию печени следует оценивать до начала приема любого из этих препаратов, ежемесячно в течение первых 3 месяцев, каждые 2–3 месяца в течение оставшейся части первого года и периодически в дальнейшем; Зилеутон также имеет довольно неблагоприятный фармакологический профиль (см. Зилеутон № Противопоказания и предупреждения ). [38] Учитывая эти недостатки, другие препараты, нацеленные на ALOX5, находятся в стадии изучения.

Флавококсид - это запатентованная смесь очищенных биофлавоноидов растительного происхождения, включая байкалин и катехины . Он ингибирует ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ALOX5 in vitro и в моделях на животных. Флавококсид был одобрен для использования в качестве лечебного питания в Соединенных Штатах с 2004 года и доступен по рецепту для использования при хроническом остеоартрите в таблетках по 500 мг под коммерческим названием Limbrel. Однако в клинических испытаниях повышение уровня ферментов печени в сыворотке наблюдалось у 10% пациентов, получавших терапию флавококсидом, хотя повышение уровня выше верхней границы нормы в 3 раза наблюдалось только у 1-2% реципиентов. Однако с момента его выпуска появилось несколько сообщений о клинически очевидных острых повреждениях печени, связанных с флавококсидом. [40]

Setileuton (MK-0633) завершил клинические испытания фазы II для лечения астмы, хронического обструктивного заболевания легких и атеросклероза (NCT00404313, NCT00418613 и NCT00421278 соответственно). [38] [41] PF-4191834 [42] завершила фазу II исследований по лечению астмы (NCT00723021). [38]

Гиперфорин , активный компонент травы зверобоя ,в микромолярных концентрациях активен в ингибировании ALOX5. [43] Индирубин-3'-моноксим, производное природного алкалоида индирубина , также описывается как селективный ингибитор ALOX5, эффективный в ряде бесклеточных и клеточных модельных систем. [44] Кроме того, куркумин , входящий в состав куркумы , является ингибитором 5-LO, как было определено в исследованиях этого фермента in vitro . [45]

Было обнаружено, что ацетил-кето-бета-босвеллиевая кислота (AKBA) , одна из биоактивных босвеллиевых кислот, обнаруженных в Boswellia serrata (индийский ладан), ингибирует 5-липоксигеназу. Босвеллия уменьшает отек мозга у пациентов, облученных по поводу опухоли головного мозга, и считается, что это происходит из-за ингибирования 5-липоксигеназы. [46] [47]

В то время как только одно лекарство, ингибирующее ALOX5, оказалось полезным для лечения заболеваний человека, другие лекарственные средства, которые действуют ниже по цепочке, инициированной ALOX5, находятся в клиническом применении. Монтелукасто , Зафирлукасто и пранлукасто являются антагонистами рецептора для лейкотриен рецептора 1 Цистеиниловых что способствует опосредованию действия LTC4, LTD4 и LTE4. Эти препараты широко используются для профилактики и хронического лечения аллергической и неаллергической астмы и заболеваний ринита [3], а также могут быть полезны для лечения приобретенного апноэ во сне у детей, вызванного гипертрофией аденотонзилляра (см. Приобретенная невоспалительная миопатия # Диета и травма Индуцированная миопатия). [48]

Однако на сегодняшний день ни ингибиторы синтеза LTB4 (т.е. блокаторы ALOX5 или LTA4 гидролазы), ни ингибиторы рецепторов LTB4 (BLT1 и BLT2) не оказались эффективными противовоспалительными препаратами. Кроме того, блокаторы синтеза LTC4, LTD4 и LTE4 (т.е. ингибиторы ALOX5), а также антагонисты рецепторов LTC4 и LTD4 оказались менее эффективными по сравнению с кортикостероидами в качестве единственного лекарственного средства для лечения хронической астмы, особенно у пациентов с обструкцией дыхательных путей. В качестве второго препарата, добавляемого к кортикостероидам, ингибиторы лейкотриена уступают в лечении астме препаратам -агонистам бета2-адренорецепторов . [49]

Генетика человека [ править ]

ALOX5 способствует образованию метаболитов ПНЖК, которые могут способствовать (например, лейкотриенов, 5-оксо-ETE), а также метаболитов, которые ингибируют (например, липоксины, резольвины) заболеваний. Следовательно, данное нарушение экспрессии или активности ALOX5 из-за вариаций его гена может способствовать или подавлять воспаление в зависимости от относительной роли этих противоположных метаболитов в регуляции конкретного типа исследуемой реакции. Более того, на изученные на сегодняшний день тканевые реакции, связанные с ALOX5, влияют множественные генетические, средовые и связанные с развитием переменные, которые могут влиять на последствия аномалий экспрессии или функции ALOX5. Следовательно, аномалии гена ALOX5 могут варьироваться в зависимости от исследуемой популяции и индивидуумов.

Аллергическая астма [ править ]

Промотор, расположенный выше в гене ALOX5 человека, обычно содержит пять повторов GGGCCGG, которые связывают фактор транскрипции Sp1 и тем самым увеличивают транскрипцию гена ALOX5. Гомозиготные варианты для этой области с пятью повторами промотора в исследовании 624 детей-астматиков в Анкаре, Турция, имели гораздо более высокую вероятность тяжелой астмы . Эти варианты связаны с пониженным уровнем ALOX5, а также снижением продукции LTC4 в их эозинофилах. [50] Эти данные предполагают, что ALOX5 может способствовать снижению тяжести астмы, возможно, путем метаболизма ПНЖК до специализированных медиаторов, способствующих рассасыванию . [51] Различия в однонуклеотидном полиморфизме генов, которые способствуют активности ALOX5 (т.е. протеина, активирующего 5-липоксигеназу ), метаболизируют исходный продукт ALOX5, 5 S -HpETE в LTB4 (т.е. гидролазу лейкотриен-A4 ), или являются клеточными рецепторами, ответственными за опосредование клеточных ответов на последующие продукты ALOX LTC4 и LTD4 (т.е. CYSLTR1 и CYSLTR2 ) были связаны с наличием астмы в исследованиях отдельных популяций. Эти исследования показывают, что генетические варианты могут играть роль, хотя и относительно небольшую, в общей предрасположенности к аллергической астме. [50]

Неаллергические реакции, вызванные НПВП [ править ]

Аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут вызывать заболевания, обостряемые НПВП (N-ERD). Они были недавно разделены на 5 групп, 3 из которых не вызваны классическим иммунным механизмом и имеют отношение к функции ALOX5: 1) НПВП-обострение респираторного заболевания (НЭРБ), то есть симптомы обструкции бронхиальных дыхательных путей, одышка , и / или заложенность носа / ринорея, возникающие вскоре после приема НПВП у пациентов с астмой и / или риносинуситом в анамнезе ; 2) кожное заболевание, обостренное приемом НПВП (NECD), т.е. волдыри и / илиангионевротический отек, возникающий вскоре после приема НПВП у пациентов с хронической крапивницей в анамнезе ; и 3) крапивница / ангионевротический отек, вызванная НПВП (т.е. волдыри и / или симптомы ангионевротического отека, возникающие вскоре после приема НПВП у пациентов без хронической крапивницы в анамнезе ). [52] генетический полиморфизм с одним нуклеотидного полиморфизма (SNP) , вариант в ALOX5 гена, ALOX5 -1708 G> А связан с НПВС-индуцированной астмы у корейских пациентов и три SNP ALOX5 варианты, rs4948672, [53] rs1565096, [54 ] и rs7894352, [55]связаны с кожными реакциями, вызванными НПВП, у испанских пациентов. [33]

Атеросклероз [ править ]

Носители двух вариантов преобладающего мотива связывания Sp1 с пятью тандемными повторами (GGGCCGG) промотора гена ALOX5 у 470 субъектов (неиспаноязычные белые, 55,1%; латиноамериканцы, 29,6%; жители азиатских или тихоокеанских островов, 7,7 и афроамериканцы, 5,3 % и другие 2,3%) были положительно связаны с тяжестью атеросклероза , судя по измерениям толщины интима-медиа сонных артерий. Вариантные аллели включали делеции (одна или две) или добавления (один, два или три) мотивов Sp1 к аллелю пяти тандемных мотивов. [56]

См. Также [ править ]

Ингибитор арахидонат-5-липоксигеназы

Ссылки [ править ]

  1. ^ Funk CD, Hoshiko S, Мацумото Т, Rdmark О, Самуэлссон Б (апрель 1989). «Характеристика гена 5-липоксигеназы человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (8): 2587–91. Bibcode : 1989PNAS ... 86.2587F . DOI : 10.1073 / pnas.86.8.2587 . PMC  286962 . PMID  2565035 .
  2. ^ а б в г Охс MJ, Suess B, Steinhilber D (2014). «МРНК 5-липоксигеназы и изоформы белка». Фундаментальная и клиническая фармакология и токсикология . 114 (1): 78–82. DOI : 10.1111 / bcpt.12115 . PMID 24020397 . 
  3. ^ Б с д е е г Анвара Y, Сабир JS, Куреши М.И., Saini KS (2014). «5-липоксигеназа: перспективный лекарственный препарат-мишень против воспалительных заболеваний - биохимическая и фармакологическая регуляция». Текущие цели в отношении лекарств . 15 (4): 410–22. DOI : 10,2174 / 1389450114666131209110745 . PMID 24313690 . 
  4. ^ a b c d e f g h i Rådmark O, Werz O, Steinhilber D, Samuelsson B (2015). «5-липоксигеназа, ключевой фермент биосинтеза лейкотриенов при здоровье и болезнях». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 331–9. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2014.08.012 . PMID 25152163 . 
  5. ^ Реакция R01595 в базе данных KEGG Pathway.
  6. ^ Реакция R03058 в базе данных KEGG Pathway.
  7. ^ Ахмад С, Туласингам М, Паломбо I, Дейли Д.О., Джонсон К.А., Моргенштерн Р., Хеггстрем JZ, Ринальдо-Маттис А (2015). «Тримерная микросомальная глутатионтрансфераза 2 демонстрирует одну треть реакционной способности сайтов». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1854 (10 баллов A): 1365–71. DOI : 10.1016 / j.bbapap.2015.06.003 . PMID 26066610 . 
  8. ^ Б с д е е Haeggström JZ, Funk CD (2011). «Липоксигеназные и лейкотриеновые пути: биохимия, биология и роль в болезнях» . Химические обзоры . 111 (10): 5866–98. DOI : 10.1021 / cr200246d . PMID 21936577 . 
  9. ^ Wykle RL, Wijkander Дж, Никсон А.Б., Дэниел ЛМ, О'Флахерти JT (1996). «Активация 85 кДа PLA2 эйкозаноидами в нейтрофилах и эозинофилах человека». Успехи экспериментальной медицины и биологии . 416 : 327–31. DOI : 10.1007 / 978-1-4899-0179-8_52 . ISBN 978-1-4899-0181-1. PMID  9131168 .
  10. ^ Burke JE, Деннис EA (2009). «Биохимия фосфолипазы А2» . Сердечно-сосудистые препараты и терапия . 23 (1): 49–59. DOI : 10.1007 / s10557-008-6132-9 . PMC 2823292 . PMID 18931897 .  
  11. ^ а б Романо М, Чианчи Э, Симиеле Ф, Реккиути А (2015). «Липоксины и липоксины, вызываемые аспирином в разрешении воспаления». Европейский журнал фармакологии . 760 : 49–63. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2015.03.083 . PMID 25895638 . 
  12. ^ а б Пауэлл WS, Рокач Дж (2015). «Биосинтез, биологические эффекты и рецепторы гидроксиэйкозатетраеновых кислот (HETE) и оксоэйкозатетраеновых кислот (оксо-ETE), полученных из арахидоновой кислоты» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 340–55. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2014.10.008 . PMC 5710736 . PMID 25449650 .  
  13. ^ а б Лю М., Йокомидзо Т. (2015). «Роль лейкотриенов при аллергических заболеваниях» . Международная аллергология . 64 (1): 17–26. DOI : 10.1016 / j.alit.2014.09.001 . PMID 25572555 . 
  14. ^ а б в г Пауэлл WS, Рокач Дж (2013). «Хемоаттрактант эозинофилов 5-оксо-ETE и рецептор OXE» . Прогресс в исследованиях липидов . 52 (4): 651–65. DOI : 10.1016 / j.plipres.2013.09.001 . PMC 5710732 . PMID 24056189 .  
  15. ^ О'Флахерти JT, Роджерс LC, Paumi CM, Hantgan RR, Томас LR, Клей CE, High K, Чэнь Уо, Виллингхэм MC, Smitherman PK, Kute TE, Рао A, Cramer SD, Morrow CS (октябрь 2005). «Аналоги 5-Oxo-ETE и пролиферация раковых клеток». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1736 (3): 228–36. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2005.08.009 . PMID 16154383 . 
  16. ^ Avis IM, Jett M, Boyle T, Vos MD, Moody T, Treston AM, Martínez A, Mulshine JL (февраль 1996). «Контроль роста рака легких путем прерывания передачи сигналов фактора роста, опосредованного 5-липоксигеназой» . Журнал клинических исследований . 97 (3): 806–13. DOI : 10.1172 / JCI118480 . PMC 507119 . PMID 8609238 .  
  17. ^ Дин XZ, Tong WG, Адриан TE (2003). «Множественные сигнальные пути вовлечены в митогенный эффект 5 (S) -HETE при раке поджелудочной железы человека». Онкология . 65 (4): 285–94. DOI : 10.1159 / 000074640 . PMID 14707447 . S2CID 22159108 .  
  18. ^ Ху Y, Ли S (2016). «Регуляция выживаемости стволовых клеток лейкемии». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 73 (5): 1039–50. DOI : 10.1007 / s00018-015-2108-7 . PMID 26686687 . S2CID 2744344 .  
  19. ^ а б Бэк М., Пауэлл В.С., Далин С.Е., Дразен Дж. М., Эванс Дж. Ф., Серхан К. Н., Шимицу Т., Йокомизо Т., Ровати Г.Э. (2014). «Обновленная информация о лейкотриеновых, липоксиновых и оксоэйкозаноидных рецепторах: IUPHAR Review 7» . Британский журнал фармакологии . 171 (15): 3551–74. DOI : 10.1111 / bph.12665 . PMC 4128057 . PMID 24588652 .  
  20. ^ Cho NK, Joo YC, Вэй JD, Парк JI, Ким JH (2013). «BLT2 является про-онкогенным медиатором во время прогрессирования рака и терапевтической мишенью для разработки противораковых лекарств» . Американский журнал исследований рака . 3 (4): 347–55. PMC 3744015 . PMID 23977445 .  
  21. ^ a b Maaløe T, Schmidt EB, Svensson M, Aardestrup IV, Christensen JH (июль 2011 г.). «Влияние полиненасыщенных жирных кислот n-3 на продукцию лейкотриена B 4 и лейкотриена B 5 из стимулированных нейтрофильных гранулоцитов у пациентов с хронической болезнью почек». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты . 85 (1): 37–41. DOI : 10.1016 / j.plefa.2011.04.004 . PMID 21530211 . 
  22. ^ а б Серхан CN, Чианг Н., Далли Дж. (2015). «Код разрешения острого воспаления: новые способствующие разрешению липидные медиаторы в разрешении» . Семинары по иммунологии . 27 (3): 200–15. DOI : 10.1016 / j.smim.2015.03.004 . PMC 4515371 . PMID 25857211 .  
  23. ^ а б в г Цюй Q, Сюань В., Фан Г. Х. (2015). «Роль резолвинов в разрешении острого воспаления». Cell Biology International . 39 (1): 3–22. DOI : 10.1002 / cbin.10345 . PMID 25052386 . S2CID 10160642 .  
  24. ^ a b Barden AE, Mas E, Mori TA (2016). «Добавки n-3 жирных кислот и пролонгированные медиаторы воспаления» . Текущее мнение в липидологии . 27 (1): 26–32AT – RVD1. DOI : 10,1097 / MOL.0000000000000262 . PMID 26655290 . S2CID 45820130 .  
  25. ^ Сантос PC, Сантос DA, Ribeiro LS, Fagundes CT де Паула TP, Avila TV, Балтазар LDE M, Madeira MM, Cruz ПСИ C, Dias AC, Мачадо FS, Тейшейра MM, Cisalpino PS, Souza DG (2013). «Ключевая роль LTB4, производного от 5-липоксигеназы, в борьбе с легочным паракокцидиоидомикозом» . PLOS «Забытые тропические болезни» . 7 (8): e2390. DOI : 10.1371 / journal.pntd.0002390 . PMC 3749973 . PMID 23991239 .  
  26. ^ «Alox5 - арахидонат 5-липоксигеназа» . WikiGenes .
  27. ^ Fáhel JS, де Соуза MB, Gomes MT, Корсетти PP, Carvalho Н.Б., Marinho Ф.А., де Альмейда Л.А., Caliari М.В., Мачадо FS, Оливейра SC (2015). «5-липоксигеназа отрицательно регулирует ответ Th1 во время инфекции Brucella abortus у мышей» . Инфекция и иммунитет . 83 (3): 1210–6. DOI : 10.1128 / IAI.02592-14 . PMC 4333460 . PMID 25583526 .  
  28. ^ Canavaci AM, Sorgi CA, Martins В.П., Мораиш FR, де Соуза Ev, Триндади BC, Кунья FQ, Росси MA, Aronoff DM, Faccioli LH, Nomizo A (2014). «Острая фаза инфекции Trypanosoma cruzi ослаблена у мышей с дефицитом 5-липоксигеназы» . Медиаторы воспаления . 2014 : 893634. дои : 10,1155 / 2014/893634 . PMC 4137569 . PMID 25165415 .  
  29. ^ Serhan , CN, Чан N, Далли Дж, Леви BD (2015). «Липидные медиаторы в разрешении воспаления» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 7 (2): a016311. DOI : 10.1101 / cshperspect.a016311 . PMC 4315926 . PMID 25359497 .  
  30. ^ Почобут JM, Нгуен ТТ, Hanson Д, Ли Н, Sippel TR, Уэйзер-Эванс МС, Гихон М, Мерфи RC, Nemenoff Р.А. (2016). «Делеция 5-липоксигеназы в микросреде опухоли способствует прогрессированию и метастазированию рака легких посредством регулирования рекрутирования Т-клеток» . Журнал иммунологии . 196 (2): 891–901. DOI : 10.4049 / jimmunol.1501648 . PMC 4705594 . PMID 26663781 .  
  31. Перейти ↑ Rossi AG, O'Flaherty JT (1991). «Биоактивность 5-гидроксикозатетраеноата и его взаимодействие с фактором активации тромбоцитов». Липиды . 26 (12): 1184–8. DOI : 10.1007 / bf02536528 . PMID 1668115 . S2CID 3964822 .  
  32. Перейти ↑ Basil MC, Levy BD (2016). «Специализированные про-рассасывающиеся медиаторы: эндогенные регуляторы инфекции и воспаления» . Обзоры природы. Иммунология . 16 (1): 51–67. DOI : 10.1038 / nri.2015.4 . PMC 5242505 . PMID 26688348 .  
  33. ^ a b Oussalah A, Mayorga C, Blanca M, Barbaud A, Nakonechna A, Cernadas J, Gotua M, Brockow K, Caubet JC, Bircher A, Atanaskovic M, Demoly P, K Tanno L, Terreehorst I, Laguna JJ, Romano А, Геан Ж. Л. (2016). «Генетические варианты, связанные с реакциями немедленной гиперчувствительности, вызванными лекарствами: систематический обзор в соответствии с PRISMA» . Аллергия . 71 (4): 443–62. DOI : 10.1111 / all.12821 . PMID 26678823 . 
  34. ^ О'Флахерти JT, Куроки М, Никсон А.Б., Wijkander Дж, Yee Е, Ли SL, Smitherman ПК, Wykle RL, Daniel ЛМ (1996). «5-Оксо-эйкозатетраеноат является широко активным, селективным к эозинофилам стимулом для гранулоцитов человека». Журнал иммунологии . 157 (1): 336–42. PMID 8683135 . 
  35. ^ Шаубергер Е, Peinhaupt М, Касарес Т, Линдсли AW (2016). «Липидные медиаторы аллергических заболеваний: пути, методы лечения и новые терапевтические цели» . Текущие отчеты об аллергии и астме . 16 (7): 48. DOI : 10.1007 / s11882-016-0628-3 . PMC 5515624 . PMID 27333777 .  
  36. Перейти ↑ Barros R, Moreira A, Padrão P, Teixeira VH, Carvalho P, Delgado L, Lopes C, Severo M, Moreira P (2015). «Диетические модели и распространенность, заболеваемость и контроль астмы». Клиническая и экспериментальная аллергия . 45 (11): 1673–80. DOI : 10.1111 / cea.12544 . PMID 25818037 . S2CID 32499209 .  
  37. Перейти ↑ Fanning LB, Boyce JA (2013). «Липидные медиаторы и аллергические заболевания» . Анналы аллергии, астмы и иммунологии . 111 (3): 155–62. DOI : 10.1016 / j.anai.2013.06.031 . PMC 4088989 . PMID 23987187 .  
  38. ^ a b c d Steinhilber D, Hofmann B (2014). «Последние достижения в поиске новых ингибиторов 5-липоксигеназы» . Фундаментальная и клиническая фармакология и токсикология . 114 (1): 70–7. DOI : 10.1111 / bcpt.12114 . PMID 23953428 . 
  39. ^ Cingi С, Мулук Н. Б., IPCI К, Шахин Е (2015). «Антилейкотриены при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей». Текущие отчеты об аллергии и астме . 15 (11): 64. DOI : 10.1007 / s11882-015-0564-7 . PMID 26385352 . S2CID 38854822 .  
  40. ^ "Отчет о наркотиках флавококсида" . LiverTox . Национальная медицинская библиотека США.
  41. ^ Номер клинического испытания NCT00404313 "Эффект MK0633 у пациентов с хронической астмой" на ClinicalTrials.gov
  42. ^ "PF-4191834" . MedKoo Biosciences, Inc.
  43. ^ Альберт D, Zündorf I, Dingermann T, Мюллер WE, Steinhilber D, Werz O (декабрь 2002). «Гиперфорин - двойной ингибитор циклооксигеназы-1 и 5-липоксигеназы». Биохимическая фармакология . 64 (12): 1767–75. DOI : 10.1016 / s0006-2952 (02) 01387-4 . PMID 12445866 . 
  44. ^ Блажевич Т, Schaible А.М., Weinhäupl К, Шахнер Д, Nikels Ж, Weinigel С, D Barz, Атанасов А.Г., Пергола С, Werz О, Dirsch В.М., Хейсс EH (март 2014). «Индирубин-3'-моноксим проявляет двойной режим ингибирования в отношении лейкотриен-опосредованной миграции клеток гладких мышц сосудов» . Сердечно-сосудистые исследования . 101 (3): 522–32. DOI : 10.1093 / CVR / cvt339 . PMC 3928003 . PMID 24368834 .  
  45. ^ Bishayee K, Худа-Bukhsh AR (сентябрь 2013). «Терапия антагонистами 5-липоксигеназы: новый подход к таргетной химиотерапии рака» . Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 45 (9): 709–19. DOI : 10,1093 / Abbs / gmt064 . PMID 23752617 . 
  46. ^ Кирст S (2009). Antiödematöse Wirkung von Boswellia serrata auf das Strahlentherapie-assoziierte Hirnödem [ Противоотечный эффект Boswellia serrata на отек мозга, связанный с лучевой терапией ] (докторская диссертация) (на немецком языке). Брайсгау, Германия: Университет Фрайбурга.
  47. ^ Кирсте S, Treier M, Wehrle SJ, Becker G, Abdel-Tawab M, Gerbeth K и др. (Август 2011 г.). «Boswellia serrata действует на отек мозга у пациентов, облученных по поводу опухолей головного мозга: проспективное, рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое пилотное исследование» . Рак . 117 (16): 3788–95. DOI : 10.1002 / cncr.25945 . PMID 21287538 . S2CID 11283379 .  
  48. ^ Кар М, Altıntoprak Н, Мулук Н.Б., Улусая S, Bafaqeeh С.А., Cingi С (2016). «Антилейкотриены при аденотонзиллярной гипертрофии: обзор литературы». Европейский архив оторино-ларингологии . 273 (12): 4111–4117. DOI : 10.1007 / s00405-016-3983-8 . PMID 26980339 . S2CID 31311115 .  
  49. ^ Куна Н, Banthiya S, ван Лаен К (2015). «Липоксигеназы млекопитающих и их биологическое значение» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 308–30. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2014.10.002 . PMC 4370320 . PMID 25316652 .  
  50. ^ a b Тантисира К.Г., Дражен Дж. М. (2009). «Генетика и фармакогенетика лейкотриенового пути» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 124 (3): 422–7. DOI : 10.1016 / j.jaci.2009.06.035 . PMC 2794036 . PMID 19665766 .  
  51. Перейти ↑ Duvall MG, Levy BD (2016). «Резольвины, протектины и марезины, полученные из DHA и EPA при воспалении дыхательных путей» . Европейский журнал фармакологии . 785 : 144–55. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2015.11.001 . PMC 4854800 . PMID 26546247 .  
  52. ^ Ковальский ML, Asero R, Bavbek S, Blanca M, Blanca-Lopez N, Bochenek G, Brockow K, Campo P, Celik G, Cernadas J, Cortellini G, Gomes E, Niankowska-Mogilnicka E, Romano A, Szczeklik A, Testi S, Torres MJ, Wöhrl S, Makowska J (2013). «Классификация и практический подход к диагностике и лечению гиперчувствительности к нестероидным противовоспалительным средствам». Аллергия . 68 (10): 1219–32. DOI : 10.1111 / all.12260 . PMID 24117484 . S2CID 32169451 .  
  53. ^ «Отчет кластера эталонного SNP (refSNP): rs4948672» . NCBI dbSNP .
  54. ^ «Отчет кластера эталонного SNP (refSNP): rs1565096» . NCBI dbSNP .
  55. ^ «Отчет кластера эталонного SNP (refSNP): rs7894352» . NCBI dbSNP .
  56. ^ Dwyer JH, Allayee H, Dwyer KM, Fan J, Wu H, Mar R, Lusis AJ, Mehrabian M (2004). «Генотип промотора арахидонат-5-липоксигеназы, диетическая арахидоновая кислота и атеросклероз». Медицинский журнал Новой Англии . 350 (1): 29–37. DOI : 10.1056 / NEJMoa025079 . PMID 14702425 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Rådmark OP (2000). «Молекулярная биология и регуляция 5-липоксигеназы». Являюсь. J. Respir. Крит. Care Med . 161 (2 балла 2): S11–5. DOI : 10,1164 / ajrccm.161.supplement_1.ltta-3 . PMID  10673219 .
  • Хаммарберг Т., Редди К.В., Перссон Б., Родмарк О. (2002). «Связывание кальция с 5-липоксигеназой». Adv. Exp. Med. Биол . Успехи экспериментальной медицины и биологии. 507 : 117–21. DOI : 10.1007 / 978-1-4615-0193-0_19 . ISBN 978-0-306-47283-1. PMID  12664574 .
  • Исии С., Ногучи М., Мияно М., Мацумото Т., Нома М. (1992). «Исследования мутагенеза аминокислотных остатков, участвующих в связывании железа и активности человеческой 5-липоксигеназы». Биохим. Биофиз. Res. Commun . 182 (3): 1482–90. DOI : 10.1016 / 0006-291X (92) 91901-2 . PMID  1540191 .
  • Нгуен Т., Фальгейрет Дж. П., Абрамовиц М., Риендо Д. (1991). «Оценка роли консервативных остатков His и Met среди липоксигеназ с помощью сайт-направленного мутагенеза рекомбинантной 5-липоксигеназы человека». J. Biol. Chem . 266 (32): 22057–62. PMID  1939225 .
  • Хошико С., Родмарк О, Самуэльссон Б. (1990). «Характеристика промотора гена 5-липоксигеназы человека» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 87 (23): 9073–7. Bibcode : 1990PNAS ... 87.9073H . DOI : 10.1073 / pnas.87.23.9073 . PMC  55106 . PMID  2251250 .
  • Мацумото Т., Funk CD, Rådmark O, Höög JO, Jörnvall H, Samuelsson B (1988). «Молекулярное клонирование и аминокислотная последовательность человеческой 5-липоксигеназы» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 85 (1): 26–30. Bibcode : 1988PNAS ... 85 ... 26M . DOI : 10.1073 / pnas.85.1.26 . PMC  279474 . PMID  2829172 .
  • Rouzer CA, Kargman S (1988). «Транслокация 5-липоксигеназы на мембрану лейкоцитов человека, зараженных ионофором A23187». J. Biol. Chem . 263 (22): 10980–8. PMID  3134355 .
  • Диксон Р.А., Джонс Р.Э., Дил Р.Э., Беннетт С.Д., Каргман С., Роузер Калифорния (1988). «Клонирование кДНК 5-липоксигеназы человека» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 85 (2): 416–20. Bibcode : 1988PNAS ... 85..416D . DOI : 10.1073 / pnas.85.2.416 . PMC  279559 . PMID  3422434 .
  • Якобссон П.Дж., Шаскин П., Ларссон П., Фельтенмарк С., Одландер Б., Агилар-Сантелизес М., Джондал М., Биберфельд П., Клаессон Х.Э. (1995). «Исследования по регуляции и локализации 5-липоксигеназы в B-лимфоцитах человека» . Евро. J. Biochem . 232 (1): 37–46. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1995.tb20778.x . PMID  7556168 .
  • Янссен-Тиммен У., Викерс П.Дж., Виттиг У., Леманн В.Д., Старк Х.Дж., Фузениг Н.Е., Розенбах Т., Родмарк О., Самуэльссон Б., Хабенихт А.Дж. (1995). «Экспрессия 5-липоксигеназы в дифференцировке кератиноцитов кожи человека» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 92 (15): 6966–70. Bibcode : 1995PNAS ... 92.6966J . DOI : 10.1073 / pnas.92.15.6966 . PMC  41452 . PMID  7624354 .
  • Лепли Р.А., Фицпатрик Ф.А. (1994). «5-Липоксигеназа содержит функциональный мотив связывания 3 гомологии Src, который взаимодействует с доменом 3 гомологии Src Grb2 и белками цитоскелета». J. Biol. Chem . 269 (39): 24163–8. PMID  7929073 .
  • Шоу К.Дж., Нг Ц., Ковач Б.В. (1994). «Экспрессия гена циклооксигеназы в эндометрии и децидуальной оболочке человека». Простагландины лейкот. Ессент. Жирные кислоты . 50 (5): 239–43. DOI : 10.1016 / 0952-3278 (94) 90160-0 . PMID  8066098 .
  • Маруяма К., Сугано С. (1994). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Джин . 138 (1–2): 171–4. DOI : 10.1016 / 0378-1119 (94) 90802-8 . PMID  8125298 .
  • Вудс Дж. У., Эванс Дж. Ф., Этье Д., Скотт С., Викерс П. Дж., Хирн Л., Хейбейн Дж. А., Чарльсон С., Зингер II (1993). «5-липоксигеназа и белок, активирующий 5-липоксигеназу, локализованы в ядерной оболочке активированных лейкоцитов человека» . J. Exp. Med . 178 (6): 1935–46. DOI : 10,1084 / jem.178.6.1935 . PMC  2191287 . PMID  8245774 .
  • Манчини Дж. А., Ли С., Викерс П. Дж. (1993). «Активность 5-липоксигеназы в поджелудочной железе человека». J Lipid Mediat . 8 (3): 145–50. PMID  8268460 .
  • ВандерНут В.А., Фицпатрик Ф.А. (1995). «Анализ конкурентного связывания взаимодействий домена 3 гомологии src между 5-липоксигеназой и белком 2, связывающим рецептор фактора роста». Анальный. Биохим . 230 (1): 108–14. DOI : 10.1006 / abio.1995.1444 . PMID  8585605 .
  • Брок Т.Г., Макниш Р.В., Бейли М.Б., Петерс-Голден М (1997). «Быстрый импорт цитозольной 5-липоксигеназы в ядро ​​нейтрофилов после набора in vivo и присоединения in vitro» . J. Biol. Chem . 272 (13): 8276–80. DOI : 10.1074 / jbc.272.13.8276 . PMID  9079648 .
  • Нассар Г.М., Монтеро А., Фукунага М., Бадр К.Ф. (1997). «Противопоставление эффектов провоспалительных и Т-хелперных лимфоцитов субпопуляции 2 цитокинов на путь 5-липоксигеназы в моноцитах». Kidney Int . 51 (5): 1520–8. DOI : 10.1038 / ki.1997.209 . PMID  9150468 .
  • Судзуки Ю., Ёситомо-Накагава К., Маруяма К., Суяма А., Сугано С. (1997). «Создание и характеристика полноразмерной библиотеки кДНК, обогащенной по 5'-концу». Джин . 200 (1–2): 149–56. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3 . PMID  9373149 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Арахидонат + 5-липоксигеназа в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • Расположение генома человека ALOX5 и страница сведений о гене ALOX5 в браузере генома UCSC .