Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Связывание кислорода с простетической группой гема.

Гем или гем ( разница в написании ) - это вещество, предшественник гемоглобина , который необходим для связывания кислорода в кровотоке . Гем биосинтезируется как в костном мозге, так и в печени . [1]

С микробиологической точки зрения гем - это координационный комплекс, «состоящий из иона железа, координированного с порфирином, действующим как тетрадентатный лиганд , и с одним или двумя аксиальными лигандами». [2] Определение расплывчатое, и многие изображения опускают аксиальные лиганды. [3] Среди металлопорфиринов, используемых металлопротеинами в качестве простетических групп , гем является одним из наиболее широко используемых [4] и определяет семейство белков, известных как гемопротеины . Гемов наиболее часто признаны в качестве компонентов гемоглобина , красный пигмент в крови, но также обнаруживаются в ряде других биологически важных гемопротеинов, таких как миоглобин , цитохромы , каталазы , гемпероксидаза и эндотелиальная синтаза оксида азота . [5] [6]

Слово haem происходит от греческого αἷμα haima, что означает «кровь».

Модель заполнения пространства субъединицы Fe- протопорфирина IX гема B. Осевые лиганды опущены. Цветовая гамма: серый = железо, синий = азот, черный = углерод, белый = водород, красный = кислород

Функция [ править ]

Гемовая группа сукцинатдегидрогеназы связана с гистидином , переносчиком электронов в митохондриальной цепи переноса электронов . Большая полупрозрачная сфера указывает местонахождение иона железа . Из PDB : 1YQ3 .

Гемопротеины выполняют разнообразные биологические функции, включая транспортировку двухатомных газов, химический катализ , обнаружение двухатомных газов и перенос электронов . Гемовое железо служит источником или стоком электронов во время переноса электронов или окислительно-восстановительной химии. В пероксидазных реакциях молекула порфирина также служит источником электронов, будучи способной делокализовать радикальные электроны в сопряженном кольце. При транспортировке или обнаружении двухатомных газов газ связывается с гемовым железом. Во время обнаружения двухатомных газов связывание газового лиганда с гемовым железом вызывает конформационные изменения.в окружающем белке. [7] В общем, двухатомные газы связываются только с восстановленным гемом, как двухвалентное железо Fe (II), в то время как большинство пероксидаз совершают цикл между Fe (III) и Fe (IV), а гемепротеины участвуют в окислительно-восстановительном, окислительно-восстановительном цикле между Fe ( II) и Fe (III).

Было высказано предположение, что первоначальная эволюционная функция гемопротеинов заключалась в переносе электронов в примитивных путях фотосинтеза на основе серы у предковых организмов, подобных цианобактериям, до появления молекулярного кислорода . [8]

Гемопротеины достигают своего замечательного функционального разнообразия за счет изменения среды макроцикла гема в белковой матрице. [9] Например, способность гемоглобина эффективно доставлять кислород к тканям обусловлена ​​определенными аминокислотными остатками, расположенными рядом с молекулой гема. [10] Гемоглобин обратимо связывается с кислородом в легких при высоком pH и низкой концентрации углекислого газа . Когда ситуация меняется на противоположную (низкий pH и высокая концентрация углекислого газа), гемоглобин выделяет кислород в ткани. Это явление, которое утверждает, что сродство связывания кислорода гемоглобинаявляется обратно пропорциональной как к кислотности и концентрации углекислого газа, известен как эффект Бора . [11] Молекулярный механизм этого эффекта - стерическая организация цепи глобина ; гистидин остаток, расположенный рядом с группой гема, становится положительно заряженным в кислых условиях (которые вызваны растворенными СО 2 в рабочих мышцах и т.д.), выделяя кислород из группы гема. [12]

Типы [ править ]

Основные рубцы [ править ]

Существует несколько биологически важных видов гема:

Гем АHeme BHeme CHeme O
Номер PubChem78881154440984441256323367
Химическая формулаC 49 H 56 O 6 N 4 FeC 34 H 32 O 4 N 4 FeC 34 H 36 O 4 N 4 S 2 FeC 49 H 58 O 5 N 4 Fe
Функциональная группа в C 3–CH (OH) CH 2 Дальний–CH = CH 2–CH ( цистеин- S -ил ) CH 3–CH (OH) CH 2 Дальний
Функциональная группа при C 8–CH = CH 2–CH = CH 2–CH ( цистеин- S -ил ) CH 3–CH = CH 2
Функциональная группа в C 18–CH = O–CH 3–CH 3–CH 3
Структура Fe-порфириновой субъединицы гема B.
Структура Fe-порфириновой субъединицы гема A. [13] Гем A синтезируется из гема B. В двух последовательных реакциях 17-гидроксиэтилфарнезильный фрагмент добавляется в положение 2 и альдегид добавляется в положение 8. [14]

Самый распространенный тип - гем В ; другие важные типы включают гем A и гем C . Изолированные гемы обычно обозначаются заглавными буквами, а гемы, связанные с белками, обозначаются строчными буквами. Цитохром а относится к гему А в особой комбинации с мембранным белком, образующим часть цитохром с оксидазы . [15]

Другие темы [ править ]

Следующая система углеродной нумерации порфиринов является более старой системой нумерации, используемой биохимиками, а не системой нумерации 1-24, рекомендованной IUPAC, которая показана в таблице выше.
  • Гем л является производной гема B , который ковалентно присоединен к белку лактопероксидазе , эозинофилы пероксидазы , и щитовидная пероксидаза . Добавление пероксида к глутамил- 375 и аспартил- 225 лактопероксидазы образует сложноэфирные связи между этими аминокислотными остатками и 1- и 5-метильными группами гема соответственно. [16] Считается, что аналогичные сложноэфирные связи с этими двумя метильными группами образуются в эозинофильных и тироидных пероксидазах. Heme lявляется одной из важных характеристик пероксидаз животных; пероксидазы растений включают гем B. Лактопероксидаза и пероксидаза эозинофилов являются защитными ферментами, ответственными за уничтожение вторгающихся бактерий и вирусов. Пероксидаза щитовидной железы - это фермент, катализирующий биосинтез важных гормонов щитовидной железы. Поскольку лактопероксидаза уничтожает вторгшиеся в легкие и экскременты организмы, считается, что она является важным защитным ферментом. [17]
  • Гем m представляет собой производное гема B, ковалентно связанное с активным центром миелопероксидазы . Гем m содержит две сложноэфирные связи в 1- и 5-метильных группах гема, которые также присутствуют в геме 1 пероксидаз других млекопитающих, таких как лактопероксидаза и пероксидаза эозинофилов. Кроме того, образуется уникальная сульфонамидная ионная связь между серой метиониламинокислотного остатка и гем-2-винильной группой, что придает этому ферменту уникальную способность легко окислять хлорид- и бромид- ионы до гипохлорита и гипобромита. Миелопероксидаза присутствует в нейтрофилах млекопитающих.и отвечает за уничтожение вторгшихся бактерий и вирусных агентов. Возможно , он «по ошибке» синтезирует гипобромит . И гипохлорит, и гипобромит являются очень реактивными веществами, ответственными за образование галогенированных нуклеозидов, которые являются мутагенными соединениями. [18] [19]
  • Гем D является другим производным гема B, но в котором боковая цепь пропионовой кислоты при атоме углерода в положении 6, который также гидроксилирован, образует -спиролактон . Кольцо III также гидроксилировано в положении 5 в конформации, трансформированной в новую лактоновую группу. [20] Heme D является местом восстановления кислорода в воде многих видов бактерий при низком давлении кислорода. [21]
  • Гем S связан с гемом B, имея формальную группу в положении 2 вместо 2-винильной группы. Гем S содержится в гемоглобине нескольких видов морских червей. Правильные структуры гема B и гема S были впервые выяснены немецким химиком Гансом Фишером . [22]

Имена цитохромов , как правило (но не всегда) отражают виды гемов , которые они содержат: цитохром а содержит гем А, цитохром с содержит гем C, и т.д. Это соглашение может быть сначала введено с публикацией структуры гема A .

Использование заглавных букв для обозначения типа гема [ править ]

Практика обозначения гема заглавными буквами была формализована в сноске в статье Пуустинена и Викстрома [23], в которой объясняется, при каких условиях следует использовать заглавную букву: «мы предпочитаем использование заглавных букв для описания структуры гема как Затем строчные буквы можно свободно использовать для цитохромов и ферментов, а также для описания отдельных связанных с белками гемовых групп (например, комплексов цитохрома bc и aa3, цитохрома b 5 , гема c 1 комплекса bc 1 , гема а 3 из аа 3комплекс и т. д.) ». Другими словами, химическое соединение будет обозначаться заглавной буквой, а конкретные примеры в структурах - строчными буквами. Таким образом, цитохромоксидаза, которая имеет два гема А (гем а и гем а 3 ) в своей структуре, содержит два моля гема А на моль белка. Цитохром bc 1 с гемами b H , b L и c 1, содержит гем B и гем C в соотношении 2: 1. Эта практика, по-видимому, зародилась в статье Коуги и Йорка, в которой продукт новой процедуры выделения гема цитохрома аа3 был обозначен как гем А, чтобы отличить его от предыдущих препаратов: «Наш продукт не во всех отношениях идентичен гему цитохрома аа3. гем А, полученный в растворе другими исследователями путем восстановления гемина А, выделенного ранее (2). По этой причине мы будем обозначать наш продукт гем А до тех пор, пока очевидные различия не будут объяснены ». [24] В более поздней статье [25] группа Коши использует заглавные буквы для обозначения изолированного гема B и C, а также A.

Синтез [ править ]

Основная статья: Порфирин § Синтез
Дополнительная информация: Биосинтез кобаламина
Синтез гема в цитоплазме и митохондрии

Ферментативный процесс, который производит гем, правильно называется синтезом порфирина , поскольку все промежуточные соединения представляют собой тетрапирролы , которые химически классифицируются как порфирины. Этот процесс очень консервативен в биологии. У людей этот путь служит почти исключительно для образования гема. В бактериях он также производит более сложные вещества, такие как кофактор F430 и кобаламин ( витамин B 12 ). [26]

Путь инициируется синтезом δ-аминолевулиновой кислоты (dALA или δALA) из аминокислоты глицина и сукцинил-КоА из цикла лимонной кислоты (цикл Кребса). Ограничивающий скорость фермент, ответственный за эту реакцию, АЛК-синтаза , негативно регулируется концентрацией глюкозы и гема. Механизм ингибирования ALA гемом или гемином заключается в снижении стабильности синтеза мРНК и уменьшении поступления мРНК в митохондрии. Этот механизм имеет терапевтическое значение: инфузия гема аргината или гематина и глюкозы может купировать приступы острой перемежающейся порфирии у пациентов сврожденная ошибка метаболизма этого процесса за счет снижения транскрипции АЛК-синтазы. [27]

Органами, в основном участвующими в синтезе гема, являются печень (в которой скорость синтеза сильно варьируется в зависимости от системного пула гема) и костный мозг (в котором скорость синтеза гема относительно постоянна и зависит от производства глобина. цепь), хотя для правильного функционирования каждой клетке необходим гем. Однако из-за своих токсических свойств белки, такие как гемопексин (Hx), необходимы для поддержания физиологических запасов железа, чтобы их можно было использовать в синтезе. [28] Гем рассматривается как промежуточная молекула в катаболизме гемоглобина в процессе метаболизма билирубина.. Дефекты различных ферментов в синтезе гема могут привести к группе расстройств, называемых порфириями, к ним относятся острая перемежающаяся порфирия , врожденная эритропоэтическая порфирия , поздняя кожная порфирия , наследственная копропорфирия , разнообразная порфирия , эритропоэтическая протопорфирия . [29] [ необходима ссылка ]

Синтез для еды [ править ]

Impossible Foods , производители заменителей мяса на растительной основе , используют ускоренный процесс синтеза гема с участием леггемоглобина из корня сои и дрожжей , добавляя полученный гем в такие продукты, как постные ( веганские ) котлеты для гамбургеров Impossible. ДНК для производства леггемоглобина экстрагировали из клубеньков корня сои и экспрессировали в дрожжевых клетках, чтобы получить избыточное образование гема для использования в бургерах без мяса. [30] Этот процесс утверждает, что в получаемых продуктах создается мясной привкус. [31] [32]

Деградация [ править ]

Распад гема

Распад начинается внутри макрофагов селезенки , которые удаляют старые и поврежденные эритроциты из кровотока. На первом этапе гем преобразуется в биливердин ферментом гемоксигеназой (HO). [33] НАДФН используется в качестве восстановителя, молекулярный кислород вступает в реакцию, образуется монооксид углерода (СО), а железо высвобождается из молекулы в виде иона двухвалентного железа (Fe 2+ ). [34] CO действует как клеточный посредник и участвует в расширении сосудов. [35]

Кроме того, деградация гема, по-видимому, является эволюционно консервативной реакцией на окислительный стресс . Вкратце, когда клетки подвергаются действию свободных радикалов , происходит быстрая индукция экспрессии стресс-чувствительного изофермента гемоксигеназы-1 (HMOX1), который катаболизирует гем (см. Ниже). [36] Причина, по которой клетки должны экспоненциально увеличивать свою способность разлагать гем в ответ на окислительный стресс, остается неясной, но, по-видимому, это часть цитопротекторного ответа, который позволяет избежать вредного воздействия свободного гема. Когда накапливается большое количество свободного гема, системы детоксикации / деградации гема перегружаются, что позволяет гему оказывать свое разрушительное действие. [28]

гемгемоксигеназа-1биливердин + Fe 2+
 
Н + + НАДФН + O 2НАДФ + + CO
 
 

Во второй реакции биливердин превращается в билирубин с помощью биливердинредуктазы (BVR): [37]

биливердинбиливердин редуктазабилирубин
 
H + + НАДФННАДФ +
 
 

Билирубин транспортируется в печень путем облегченной диффузии, связываясь с белком ( сывороточным альбумином ), где он соединяется с глюкуроновой кислотой, чтобы стать более водорастворимым. Реакция катализируется ферментом UDP- глюкуронозилтрансферазой . [38]

билирубинUDP- глюкуронозилтрансферазабилирубин диглюкуронид
 
2 UDP-глюкуронид2 UMP + 2 P i
 
 

Эта форма билирубина выводится из печени с желчью . Экскреция билирубина из печени в желчевыводящие каналы - активный, энергозависимый и ограничивающий скорость процесс. В кишечных бактериях deconjugate билирубина diglucuronide и преобразовать билирубин urobilinogens . Некоторое количество уробилиногена абсорбируется клетками кишечника, транспортируется в почки и выводится с мочой ( уробилин , который является продуктом окисления уробилиногена и отвечает за желтый цвет мочи). Остаток проходит по пищеварительному тракту и превращается в стеркобилиноген . Он окисляется до стеркобилина., который выводится из организма и отвечает за коричневый цвет кала . [39]

В здоровье и болезни [ править ]

В условиях гомеостаза реактивность гема контролируется его внедрением в «гемовые карманы» гемопротеинов. [ необходима цитата ] Однако при окислительном стрессе некоторые гемопротеины, например гемоглобин, могут высвобождать свои гем-простетические группы. [40] [41] Не связанный с белками (свободный) гем, полученный таким образом, становится очень цитотоксичным, скорее всего, из-за атома железа, содержащегося в его кольце протопорфирина IX, которое может действовать как реагент Фентона для катализа в свободном пространстве. способ производства свободных радикалов. [42]Он катализирует окисление и агрегацию белка, образование цитотоксической перекиси липидов посредством перекисного окисления липидов и повреждает ДНК из-за окислительного стресса. Благодаря своим липофильным свойствам он нарушает липидные бислои в органеллах, таких как митохондрии и ядра. [43] Эти свойства свободного гема могут повышать чувствительность различных типов клеток к запрограммированной гибели клеток в ответ на провоспалительные агонисты, что является пагубным эффектом, который играет важную роль в патогенезе некоторых воспалительных заболеваний, таких как малярия [44] и сепсис . [45] Существует связь между высоким потреблением гемового железа, полученного из мяса, и повышенным риском рака толстой кишки .[46] Содержание гема в красном мясе в 10 раз выше, чем в белом мясе, таком как курица. [47]

Гены [ править ]

Следующие гены являются частью химического пути образования гема:

  • ALAD : аминолевулиновая кислота, δ-, дегидратаза (дефицит вызывает порфирию с дефицитом ала-дегидратазы) [48]
  • ALAS1 : аминолевулинат, δ-, синтаза 1
  • ALAS2 : аминолевулинат, δ-, синтаза 2 (дефицит вызывает сидеробластную / гипохромную анемию)
  • CPOX : coproporphyrinogen оксидазы (недостаток вызывает наследственная копропорфирия) [49]
  • FECH : феррохелатаза (дефицит вызывает эритропоэтическую протопорфирию )
  • HMBS : гидроксиметилбилан синтазы (недостаток вызывает острой перемежающейся порфирии) [50]
  • PPOX : протопорфириноген - оксидаза (недостаток вызывает Разнообразить порфирий) [51]
  • UROD : уропорфириноген декарбоксилаза (дефицит вызывает позднюю кожную порфирию) [52]
  • UROS : синтаза уропорфириноген III(дефицит вызывает врожденную эритропоэтическую порфирию)

Примечания и ссылки [ править ]

  1. ^ Блумер, Джозеф Р. (1998). «Печеночный метаболизм порфиринов и гема». Журнал гастроэнтерологии и гепатологии . 13 (3): 324–329. DOI : 10.1111 / j.1440-1746.1998.01548.x . PMID  9570250 . S2CID  25224821 .
  2. ^ Химия, Международный союз теоретических и прикладных наук (2009). «Гемы (производные гема)» . Сборник химической терминологии ИЮПАК . iupac.org . ИЮПАК. DOI : 10.1351 / goldbook.H02773 . ISBN 978-0-9678550-9-7. Архивировано 22 августа 2017 года . Проверено 28 апреля 2018 .
  3. ↑ Стандартный текст по биохимии определяет гем как «железопорфириновую простетическую группу гемовых белков» (Nelson, DL; Cox, MM «Lehninger, Principles of Biochemistry», 3-е изд. Стоит опубликовать : Нью-Йорк, 2000. ISBN 1-57259- 153-6 .) 
  4. ^ Поулос, Томас Л. (2014-04-09). «Структура и функция гемового фермента» . Химические обзоры . 114 (7): 3919–3962. DOI : 10.1021 / cr400415k . ISSN 0009-2665 . PMC 3981943 . PMID 24400737 .   
  5. Перейти ↑ Paoli, M. (2002). «Структурно-функциональные отношения в гем-белках» (PDF) . ДНК Cell Biol . 21 (4): 271–280. DOI : 10,1089 / 104454902753759690 . PMID 12042067 .  
  6. ^ Alderton, WK (2001). «Синтазы оксида азота: структура, функции и ингибирование» . Биохим. Дж . 357 (3): 593–615. DOI : 10.1042 / bj3570593 . PMC 1221991 . PMID 11463332 .  
  7. ^ Милани, М. (2005). «Структурные основы связывания гема и распознавания двухатомных лигандов в усеченных гемоглобинах». J. Inorg. Биохим . 99 (1): 97–109. DOI : 10.1016 / j.jinorgbio.2004.10.035 . PMID 15598494 . 
  8. ^ Хардисон, R. (1999). «Эволюция гемоглобина: исследования очень древнего белка показывают, что изменения в регуляции генов являются важной частью эволюционной истории». Американский ученый . 87 (2): 126. DOI : 10,1511 / 1999.20.809 .
  9. ^ Поулос, Т. (2014). «Структура и функция гемового фермента» . Chem. Ред . 114 (7): 3919–3962. DOI : 10.1021 / cr400415k . PMC 3981943 . PMID 24400737 .  
  10. Перейти ↑ Thom, CS (2013). «Варианты гемоглобина: биохимические свойства и клинические корреляты» . Харб Холодного источника. Перспектива. Med . 3 (3): a011858. DOI : 10.1101 / cshperspect.a011858 . PMC 3579210 . PMID 23388674 .  
  11. ^ Бор; Hasselbalch, Krogh. «О биологически важной взаимосвязи - влиянии содержания углекислого газа в крови на ее связывание с кислородом» . Архивировано 18 апреля 2017 года. Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  12. ^ Ackers, GK; Холт, Дж. М. (2006). «Асимметричная кооперативность в симметричном тетрамере: гемоглобин человека» . J. Biol. Chem . 281 (17): 11441–3. DOI : 10,1074 / jbc.r500019200 . PMID 16423822 . S2CID 6696041 .  
  13. ^ Caughey, WS; Смайт, GE; О'Киф, DH; Маскаски, JE; Смит, ML (1975). «Гем A цитохром с оксидазы: структура и свойства: сравнение с гемами B, C и S и производными». J. Biol. Chem . 250 (19): 7602–7622. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (19) 40860-0 . PMID 170266 . 
  14. ^ Хегг, Эрик Л. (2004). «Гем А-синтаза не включает молекулярный кислород в формильную группу гема А». Биохимия . 43 (27): 8616–8624. DOI : 10.1021 / bi049056m . PMID 15236569 . 
  15. Перейти ↑ Yoshikawa, S. (2012). «Структурные исследования цитохром с оксидазы сердца крупного рогатого скота» . Биохим. Биофиз. Acta . 1817 (4): 579–589. DOI : 10.1016 / j.bbabio.2011.12.012 . PMID 22236806 . 
  16. ^ Rae, T .; Гофф, Х. (1998). «Гем-простетическая группа лактопероксидазы. Структурные характеристики гема I и гем-I-пептидов» . Журнал биологической химии . 273 (43): 27968–27977. DOI : 10.1074 / jbc.273.43.27968 . PMID 9774411 . S2CID 25780396 .  
  17. Перейти ↑ Purdy, MA (1983). «Влияние фазы роста и структуры клеточной оболочки на восприимчивость триумфальных сальмонелл к системе лактопероксидаза-тиоцианат-перекись водорода» . Заразить. Иммун . 39 (3): 1187–95. DOI : 10.1128 / IAI.39.3.1187-1195.1983 . PMC 348082 . PMID 6341231 .  
  18. ^ Ohshima, H. (2003). «Химические основы канцерогенеза, вызванного воспалением». Arch. Биохим. Биофиз . 417 (1): 3–11. DOI : 10.1016 / s0003-9861 (03) 00283-2 . PMID 12921773 . 
  19. ^ Хендерсон, JP (2003). «Фагоциты продуцируют 5-хлороурацил и 5-бромурацил, два мутагенных продукта миелопероксидазы, в воспалительной ткани человека» . J. Biol. Chem . 278 (26): 23522–8. DOI : 10,1074 / jbc.m303928200 . PMID 12707270 . S2CID 19631565 .  
  20. ^ Муршудов, Г .; Гребенко, А .; Барынин, В .; Dauter, Z .; Wilson, K .; Вайнштейн, Б .; Мелик-Адамян, З .; Браво, Дж .; Ferrán, J .; Феррер, JC; Switala, J .; Loewen, PC; Фита, И. (1996). «Структура гема д из Penicillium Vitale и кишечной палочки каталазы» (PDF) . Журнал биологической химии . 271 (15): 8863–8868. DOI : 10.1074 / jbc.271.15.8863 . PMID 8621527 .  
  21. ↑ Белевич, И. (2005). «Оксигенированный комплекс цитохрома bd из Escherichia coli: стабильность и фотолабильность». Письма FEBS . 579 (21): 4567–70. DOI : 10.1016 / j.febslet.2005.07.011 . PMID 16087180 . S2CID 36465802 .  
  22. ^ Фишер, H .; Орт, Х. (1934). Die Chemie des Pyrrols . Лиепциг: Ischemia Verlagsgesellschaft .
  23. ^ Пуустинен А, Викстрёй М. (1991). «Гемовые группы цитохрома o из Escherichia coli» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 88 (14): 6122–6. Bibcode : 1991PNAS ... 88.6122P . DOI : 10.1073 / pnas.88.14.6122 . PMC 52034 . PMID 2068092 .  
  24. ^ Кои WS, York JL (1962). «Выделение и некоторые свойства зеленого гема цитохромоксидазы из сердечной мышцы говядины». J. Biol. Chem . 237 (7): 2414–6. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (19) 63456-3 . PMID 13877421 . 
  25. ^ Кои WS, Смайт GA, О'Киф DH, Maskasky JE, Смит Л. (1975). «Гем А цитохром с оксидазы. Структура и свойства: сравнение с гемами В, С, S и производными». J. Biol. Chem . 250 (19): 7602–22. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (19) 40860-0 . PMID 170266 . 
  26. ^ Баттерсби, Алан Р. (2000). «Тетрапирролы: пигменты жизни». Отчеты о натуральных продуктах . 17 (6): 507–526. DOI : 10.1039 / B002635M . PMID 11152419 . 
  27. ^ Sridevi, Kolluri (28 апреля 2018). Повышающая регуляция фермента пути гема АЛК-синтаза-1 глутетимидом и 4,6-диоксогептановой кислотой и понижающая регуляция глюкозой и гемом: Диссертация . EScholarship @ UMMS (Диссертация). Медицинская школа Массачусетского университета. DOI : 10,13028 / yyrz-qa79 . Архивировано 8 августа 2016 года . Проверено 28 апреля 2018 .
  28. ^ а б Кумар, Санджай; Bandyopadhyay, Удай (июль 2005 г.). «Токсичность свободного гема и системы его детоксикации у человека». Письма токсикологии . 157 (3): 175–188. DOI : 10.1016 / j.toxlet.2005.03.004 . PMID 15917143 . 
  29. ^ Пюи, Эрве; Гуя, Лоран; Дейбах, Жан-Шарль (март 2010 г.). «Порфирии» . Ланцет . 375 (9718): 924–937. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (09) 61925-5 . PMID 20226990 . S2CID 208791867 .  
  30. ^ Фрейзер, Рэйчел З .; Шиту, Митхила; Агравал, пуджа; Мендес, Одете; Клапхольц, Сью (2018-04-11). «Оценка безопасности препарата соевого леггемоглобина, полученного из Pichia pastoris, предназначенного для использования в качестве катализатора вкуса в мясе на растительной основе» . Международный журнал токсикологии . 37 (3): 241–262. DOI : 10.1177 / 1091581818766318 . ISSN 1091-5818 . PMC 5956568 . PMID 29642729 .   
  31. ^ «Внутри странной науки о фальшивом мясе, которое« кровоточит » » . Проводной . 2017-09-20. Архивировано 24 марта 2018 года . Проверено 28 апреля 2018 .
  32. ^ "Кремниевая долина пробуждает вкус к еде" . Экономист . 2015-03-05. ISSN 0013-0613 . Проверено 8 апреля 2019 . 
  33. ^ Maines, Mahin Д. (июль 1988). «Гемоксигеназа: функция, множественность, регуляторные механизмы и клиническое применение» . Журнал FASEB . 2 (10): 2557–2568. DOI : 10.1096 / fasebj.2.10.3290025 . ISSN 0892-6638 . PMID 3290025 .  
  34. ^ Принципы биохимии Ленингера (5-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. 2008. С.  876 . ISBN 978-0-7167-7108-1.
  35. ^ ХАНАФИ, К. (2013). «Угарный газ и мозг: время переосмыслить догму» . Curr. Pharm. Des . 19 (15): 2771–5. DOI : 10.2174 / 1381612811319150013 . PMC 3672861 . PMID 23092321 .  
  36. ^ Авраам, Н.Г .; Каппас, А. (2008). «Фармакологические и клинические аспекты гемоксигеназы» . Pharmacol. Ред . 60 (1): 79–127. DOI : 10,1124 / pr.107.07104 . PMID 18323402 . S2CID 12792155 .  
  37. ^ Флорчик, УМ; Jozkowicz, A .; Дулак, Дж. (Январь – февраль 2008 г.). «Биливердинредуктаза: новые свойства старого фермента и его потенциальное терапевтическое значение» . Фармакологические отчеты . 60 (1): 38–48. PMC 5536200 . PMID 18276984 .  
  38. ^ Король, C .; Rios, G .; Грин, М .; Тефли Т. (2000). «УДФ-глюкуронозилтрансферазы». Текущий метаболизм лекарств . 1 (2): 143–161. DOI : 10.2174 / 1389200003339171 . PMID 11465080 . 
  39. ^ Helmenstine, Анн - Мари. «Химические вещества, отвечающие за цвет мочи и кала» . ThoughtCo . Проверено 24 января 2020 .
  40. ^ Банн, HF; Jandl, JH (сентябрь 1966 г.). «Обмен гема между молекулами гемоглобина» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 56 (3): 974–978. Полномочный код : 1966PNAS ... 56..974B . DOI : 10.1073 / pnas.56.3.974 . PMC 219955 . PMID 5230192 .  
  41. ^ Смит, ML; Paul, J .; Ohlsson, PI; Hjortsberg, K .; Пол, KG (февраль 1991 г.). «Деление гем-белка в неденатурирующих условиях» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 88 (3): 882–886. Bibcode : 1991PNAS ... 88..882S . DOI : 10.1073 / pnas.88.3.882 . PMC 50918 . PMID 1846966 .  
  42. ^ Everse, J .; Ся, Н. (1197). «Токсичность нативных и модифицированных гемоглобинов». Свободная радикальная биология и медицина . 22 (6): 1075–1099. DOI : 10.1016 / S0891-5849 (96) 00499-6 . PMID 9034247 . 
  43. ^ Кумар, Санджай; Bandyopadhyay, Удай (июль 2005 г.). «Токсичность свободного гема и его системы детоксикации у человека». Письма токсикологии . 157 (3): 175–188. DOI : 10.1016 / j.toxlet.2005.03.004 . PMID 15917143 . 
  44. ^ Памплона, А .; Ferreira, A .; Balla, J .; Джени, В .; Balla, G .; Epiphanio, S .; Chora, A .; Родригес, CD; Грегуар, ИП; Cunha-Rodrigues, M .; Португалия, S .; Соареш, депутат; Мота, ММ (июнь 2007 г.). «Гемоксигеназа-1 и окись углерода подавляют патогенез экспериментальной церебральной малярии». Природная медицина . 13 (6): 703–710. DOI : 10.1038 / nm1586 . PMID 17496899 . S2CID 20675040 .  
  45. ^ Ларсен, R .; Gozzelino, R .; Джени, В .; Tokaji, L .; Bozza, FA; Japiassú, AM; Бонапарт, Д .; Кавальканте, ММ; Chora, A .; Ferreira, A .; Маргути, I .; Cardoso, S .; Sepúlveda, N .; Smith, A .; Соареш, депутат (2010). «Центральная роль свободного гема в патогенезе тяжелого сепсиса» . Трансляционная медицина науки . 2 (51): 51ra71. DOI : 10.1126 / scitranslmed.3001118 . PMID 20881280 . S2CID 423446 .  
  46. ^ Бастид, Нью-Мексико; Pierre, FH; Corpet, DE (2011). «Гемовое железо из мяса и риск колоректального рака: метаанализ и обзор задействованных механизмов» (PDF) . Рак Пред. Res . 4 (2): 177–184. DOI : 10.1158 / 1940-6207.CAPR-10-0113 . PMID 21209396 . S2CID 4951579 . Архивировано (PDF) из оригинала 25 сентября 2015 года.   
  47. ^ Bastide, Nadia M .; Пьер, Фабрис HF; Корпет, Денис Э. (1 февраля 2011 г.). «Гемовое железо из мяса и риск колоректального рака: метаанализ и обзор задействованных механизмов» . Исследования по профилактике рака . 4 (2): 177–184. DOI : 10.1158 / 1940-6207.CAPR-10-0113 . PMID 21209396 . S2CID 4951579 . Архивировано 11 октября 2017 года . Проверено 28 апреля 2018 г. - с сайта Cancepreventionresearch.aacrjournals.org.  
  48. ^ Плевинска, Магдалена; Тунелл, Стиг; Холмберг, Ларс; Ветмур, Джеймс; Десник, Роберт (1991). «Порфирия с дефицитом дельта-аминолевулинатдегидратазы: идентификация молекулярных повреждений в сильно пораженной гомозиготе» . Американский журнал генетики человека . 49 (1): 167–174. PMC 1683193 . PMID 2063868 .  
  49. ^ Aurizi, C .; Lupia Palmieri, G .; Barbieri, L .; Macri, A .; Sorge, F .; Usai, G .; Биолкати, Г. (февраль 2009 г.). «Четыре новые мутации гена оксидазы копропорфириноген III». Клеточная и молекулярная биология . 55 (1): 8–15. PMID 19267996 . 
  50. ^ Бустад, HJ; Vorland, M .; Ronneseth, E .; Sandberg, S .; Martinez, A .; Тоска, К. (8 августа 2013 г.). «Конформационная стабильность и анализ активности двух мутантов гидроксиметилбилансинтазы, K132N и V215E, с различными фенотипическими ассоциациями с острой перемежающейся порфирией» . Отчеты по биологии . 33 (4): 617–626. DOI : 10.1042 / BSR20130045 . PMC 3738108 . PMID 23815679 .  
  51. ^ Мартинес ди Монтемурос, Ф .; Di Pierro, E .; Patti, E .; Tavazzi, D .; Даниелли, MG; Biolcati, G .; Rocchi, E .; Капплини, Мэриленд (декабрь 2002 г.). «Молекулярная характеристика порфирий в Италии: диагностическая блок-схема». 48 (8): 867–876. Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  52. ^ Баденас, C .; Фигерасу, Дж .; Филлипс, JD; Варби, Калифорния; Muñoz, C .; Эрреро, К. (апрель 2009 г.). «Идентификация и характеристика новых мутаций гена уропорфириногендекарбоксилазы в большой серии пациентов и родственников поздней кожной порфирии» . Клиническая генетика . 75 (4): 346–353. DOI : 10.1111 / j.1399-0004.2009.01153.x . PMC 3804340 . PMID 19419417 .