Дефицит ароматазы

Дефицит ароматазы
Другие названия	Врожденный дефицит эстрогенов ^[1]

AES возникает при нарушении функции ароматазы. Белок ароматазы (на фото) необходим для биосинтеза эстрогенов, таких как эстрадиол, в организме человека.
Специальность	Эндокринология
Осложнения	Вирилизация , высокий рост, первичная аменорея , поликистозные яичники ,
Обычное начало	Совершеннолетие
Продолжительность	Продолжительность жизни
Типы	Эндокринное нарушение
Причины	Генетические мутации CPY19
Диагностический метод	Чрезвычайно низкий уровень эстрогена и повышенный уровень андрогенов
Уход	Трансдермальная заместительная терапия эстрадиолом, заместительная гормональная терапия

Дефицит ароматазы - очень редкое состояние, характеризующееся крайне низкой активностью фермента ароматазы в организме или ее отсутствием . ^[2] Это аутосомно-рецессивное заболевание, возникшее в результате различных мутаций гена CPY19 (P450arom), которые могут приводить к задержке полового созревания у женщин, остеопорозу у мужчин и вирилизации у беременных женщин . По состоянию на 2016 год в медицинской литературе описано всего 35 случаев. ^[3]

Признаки и симптомы [ править ]

Дефицит вызывает вирилизацию ХХ плодов. Начало симптомов обычно проявляется в подростковом или раннем взрослом возрасте. Недостаток эстрогена приводит к первичной аменорее и высокому росту. Более высокий, чем ожидалось, рост происходит потому, что эстроген обычно вызывает слияние эпифизарных пластинок роста в костях, и в его отсутствие пациент будет продолжать расти дольше. Гонадотропины ЛГ и ФСГ будут повышены, и пациенты будут иметь поликистоз яичников . Кроме того, низкий уровень эстрогена предрасполагает людей с этим заболеванием к остеопорозу . ^[2]

Женский [ править ]

После рождения у младенца женского пола обычно наблюдаются неоднозначные гениталии, включая слияние губ и мошонки, клиторомегалию и гениталии фаллической структуры. Гиперандрогения присутствует при рождении наряду с низким уровнем эстрогена в крови. Однако у них нормальные внутренние женские гениталии. ^[4] Другие представленные симптомы помогают правильно диагностировать.
В пубертатном возрасте прогрессирующий признак вирилизации, такой как рост волос на теле, может наблюдаться наряду с нарушением полового созревания из-за отсутствия действия эстрадиола. ^[2] Нарушение оси LHRH-LH / FSH вызывает замедление костного возраста при отсутствии скачка роста.
В зрелом возрасте симптомы включают вирилизацию, отсутствие развития груди, первичную аменорею и бесплодие, а также поликистоз яичников. ^[4]
Другие симптомы включают гипергонадотропный гипогонадизм , поликистоз яичников , гипоплазию яичников и высокий рост. ^[3]

Мужчина [ править ]

Симптомы обычно проявляются в зрелом возрасте:

Высокий рост, остеопения , остеопороз , диабет II типа , гиперинсулинемия , черный акантус, нарушение липидного обмена и нарушение функции печени. ^[4]

Во время беременности [ править ]

Во время вынашивания ребенка с дефицитом ароматазы мать может стать вирилизованной, вызывая сужение голоса, кистозные прыщи, клитеромегалию и гирсутизм . ^[3] У матери также повышен уровень тестостерона в крови. ^[5] Однако симптомы обычно регрессируют после родов. ^[2]

Коморбидность [ править ]

Дефицит ароматазы может сочетаться с аутизмом из- за их взаимосвязи с дефицитом RORA . Это влияет как на мужчин, так и на женщин, однако влияние на мужчин более распространено из-за защитного эффекта женщин . RORA - это ген ароматазы, фермента, преобразующего мужские гормоны в женские. Таким образом, дефицит RORA связан с дефицитом ароматазы, что, в свою очередь, может привести к повышению уровня тестостерона, предполагаемому фактору риска аутизма. ^[6]

Осложнения [ править ]

Беременная мать [ править ]

Ароматаза - это эстроген-синтаза, которая синтезирует эстрон (E1) и эстрадиол (E2) из андростендиона и тестостерона соответственно. ^[7] Во время беременности плацента , представляющая собой ткань плода, синтезирует большое количество промежуточных продуктов в биосинтезе эстрогенов, андростендиона и тестостерона , но не может преобразовать их в эстрогены из-за отсутствия ароматазы. ^[7]Уровни накопленных андрогенов у матери могут в 100 раз превышать нормальные уровни циклической активности, что впоследствии вирилизует как мать, так и плод. У матери появятся кистозные прыщи, огрубение голоса и гирсутизм. ^[2] Однако эти симптомы обычно проходят после родов. ^[2]

Если плод - мужской, у него разовьются нормальные мужские гениталии, он продолжит нормально расти и проявит вторичные мужские половые признаки. ^[8] Если плод женского пола, он родится с неоднозначными гениталиями, включая слияние губной мошонки и сильно увеличенный фаллос . ^[7]

Женский [ править ]

Самки с дефицитом ароматазы не могут синтезировать эстрон или эстрадиол в отсутствие ароматазы. Количество андрогенов будет накапливаться в крови с очень высокой скоростью, нарушая ось LHRH-LH / FSH, что потенциально может привести к поликистозу яичников во взрослом возрасте. ^[4] В отсутствие эстрогена высокий уровень циркулирующих ЛГ и ФСГ может привести к гипергонадотропному гипогонадизму. ^[9]

В то время как у женщин в подростковом возрасте начинается вирилизация и рост волос в различных местах, они не могут менструировать без присутствия эстрадиола, что впоследствии вызывает первичную аменорею, клитормегалию и отсутствие развития груди. ^[2] Когда период полового созревания не наступает, скачок роста отсутствует, а возраст костей замедляется. ^[4] Без лечения скопление чрезмерного количества андрогенов в крови может привести к развитию поликистоза яичников. ^[2]

Мужчина [ править ]

У самцов с дефицитом ароматазы нормальный рост во взрослой жизни. С очень низким уровнем циркулирующего эстрогена (<7 пг / мл), что приводит к более высокому уровню ФСГ и ЛГ в крови. ^[2] Повышенный уровень андрогенов не способствует гармоничному росту скелетных мышц, как эстроген, поэтому пациенты демонстрируют евнухоидный габитус тела. ^[4]

Пациенты, как правило, высокого роста и имеют тенденцию к постоянному линейному росту костей во взрослом возрасте. ^[2]^[7] Без эстрогена эпифизарные пластинки не могут правильно срастаться, что приводит к постоянному росту в высоту. Как необходимый стероид для поддержания гомеостаза костей, низкий уровень эстрогена также приводит к остеопении и остеопорозу поясничного отдела позвоночника и кортикального слоя кости. ^[2]^[4] Также считается, что эстроген связан с аномальным липидным профилем и гиперинсулинемией у мужчин, однако подробный механизм неизвестен. ^[2] Точно так же мужчины с дефицитом ароматазы могут иметь различные степени диабета типа II и черный акантоз. ^{[ необходима цитата ]}

Причина [ править ]

Мутация гена [ править ]

Аутосомно-рецессивный

Дефицит ароматазы - это аутосомно-рецессивное заболевание, при котором большинство мутаций происходит в высококонсервативных областях гена. Как гомозиготные, так и гетерозиготные мутации были идентифицированы по разным участкам экзона гена P450 arom (CYP19), локализованного на хромосоме 15p21.1. ^[8] Кроме того, мутации цитохрома P450 оксидоредуктазы (ПОР), которая необходима для ферментативной активности ароматазы, также могут вызывать дефицит ароматазы. ^[10]

Таблица 1. Сводка известных гомозиготных мутаций в гене P450 arom (CPY19) ^[2] ^[4] ^[9]
Пол	Мутация	Результаты транскрипции	Активность ароматазы (%)
женский	От GT к GC на 5'-конце интрона VI	Дополнительная вставка 87 п.н. между экзоном VI и интроном VI	0,3%
Женщина мужчина	Изменение одного основания 1123 п.о.: C на T в экзоне X	Цистеин транскрибируется вместо аргинина в положении 375 (R375C)	0,2%
женский	Точечная мутация (R457X) в экзоне X	Без транскрипции	-
женский	Мутация валина 370 в метионин в экзоне IX	-	-
женский	Делеция 1600 п.н. в экзоне V	Ароматаза без 59 аминокислот	-
женский	Точечная мутация в экзоне X (R435C)	Миссенс-мутация , приводящая к потере функции	-
женский	Делеция одного остатка фенилаланина в кодоне 234 в экзоне VI	-	-
женский	Вставка 568C в CYP19A1	190 лейцин был заменен на пролин	-
женский	Изменение одного основания 1094 п.о. (с G на A) в экзоне IX	Глутамин вместо аргинина транскрибируется в позиции 365 (R365Q)	0,4
Мужчина	Делеция C-основания в экзоне V	Результатом является стоп-кодон после 21 кодона	0,0
Мужчина	Замена C на A в интроне V, в 3'-акцепторном сайте сплайсинга перед экзоном VI	Кодон преждевременной остановки	-
Мужчина	Вставка 21 п.н. в кодон 353 в экзоне IX	-	-
Мужчина	Изменение одного основания в 628 п.о. (G на A) в последнем нуклеотиде экзона V	Глутаминовая кислота вместо лизина транскрибируется в положении 210 (E210K)	1.0

Таблица 2. Сводка известных гетерозиготных мутаций в гене P450 arom (CPY19) ^[4]
Пол	Мутация	Результаты транскрипции	Активность ароматазы (%)
женский	Изменения одного основания в экзоне X в точке 1303 пар оснований: C на T	Цистеин был транскрибирован вместо аргинина в положении 435 (R435C).	1.1
женский	Изменения одного основания в экзоне X в п.о. 1310: G на A	Тирозин был транскрибирован вместо цистеина в положении 437 (C437Y).	0,0
женский	Точечная мутация (от G к A) в точке сплайсинга между экзоном и интроном III	Без транскрипции	0,0
женский	Делеция пары оснований, происходящая в P408 (CCC) в экзоне IX	Нонсенс-кодон 111 п.н. был транскрибирован в CYP19.	0,0
женский	Точечная мутация (от GAA до AAA) в 628 п.н. в экзоне V	Глутаминовая кислота транскрибируется вместо лизина в положении 210 (E210K)	0,0
женский	Делеция пары оснований, возникающая в E412 в экзоне IX	Транскрибировал стоп-кодон 98 п.н. ниже по течению.	0,0
Мужчина	Точечная мутация (от ATG к AGG) на уровне 380 п.н. в экзоне IV	Метионин был транскрибирован вместо аргинина в позиции 127 (M127R).	-
Мужчина	Точечная мутация (CGC CAC) 1123 п.н. в экзоне IX	2. Аргинин был транскрибирован вместо гистидина в позиции 375 (R375H).	-
Мужчина	Делеция 23 п.н. в экзоне IV	Преждевременный стоп-кодон в экзоне IV	-
Мужчина	Точечная мутация (G в T) в первых п.н. в интроне IX	Альтернативная сварка?	-

Диагноз [ править ]

Можно предсказать, что плод страдает от дефицита ароматазы, когда его беременная мать демонстрирует вирилизацию. Младенцу женского пола можно поставить физический диагноз из-за аномальных половых органов вместе с гормональным анализом крови. ^[4] Чрезмерно низкий уровень эстрогена и повышенный уровень андрогенов являются диагностическими маркерами дефицита ароматазы как у мужчин, так и у женщин. ^[9] Уровень тестостерона в моче может быть нормальным или повышенным. ^[4]

Лечение [ править ]

У мужчин трансдермальная замена эстрадиола обеспечивает закрытие эпифизарных пластинок , увеличивает плотность костей, способствует созреванию скелета, снижает уровень ФСГ и ЛГ до нормального и снижает концентрацию инсулина в крови. ^[4] У молодого человека с высоким ростом из-за расплавленного эпифиза ежедневное лечение эстрогеновой пластырем, возможно, на всю жизнь, решило проблему с дальнейшим ростом и остеопорозом. ^{[ необходима цитата ]}

У женщин заместительная гормональная терапия, такая как циклическая пероральная терапия конъюгированным эстрогеном, приводит к развитию груди, менструациям, пубертатному всплеску роста, разрешению кист яичников, подавлению повышенных уровней ФСГ и ЛГ в крови и правильному росту костей. ^[4] Неоднозначные гениталии, клиторомегалия и кисты яичников можно удалить хирургическим путем. ^[2]

История [ править ]

Дефицит ароматазы впервые был зарегистрирован в литературе в 1991 году Шоузом и его коллегами. ^[11] У беременной матери был низкий уровень эстрогена в сыворотке и высокий уровень андрогенов в третьем триместре наряду с признаками прогрессирующей вирилизации. После родов у младенца проявился псевдогермафродитизм. Ароматазная активность плаценты была примерно в десять раз меньше нормы. ^{[ необходима цитата ]}

См. Также [ править ]

Синдром избытка ароматазы
Врожденный дефицит эстрогенов
Нарушения полового развития
Синдром нечувствительности к эстрогенам
Врожденные нарушения метаболизма стероидов
Дефицит оксидоредуктазы цитохрома P450

Ссылки [ править ]

^ ЗАЩИЩЕНО, INSERM US14-- ВСЕ ПРАВА. «Орфанет: дефицит ароматазы» . www.orpha.net . Проверено 14 апреля 2019 года . CS1 maint: обескураженный параметр ( ссылка )
^ a b c d e f g h i j k l m n Моришима А., Грумбах М. М., Симпсон Э. Р., Фишер С., Цинь К. (декабрь 1995 г.). «Дефицит ароматазы у братьев и сестер мужского и женского пола, вызванный новой мутацией и физиологической ролью эстрогенов». J. Clin. Эндокринол. Метаб . 80 (12): 3689–98. DOI : 10,1210 / jc.80.12.3689 . PMID 8530621 .
^ a b c Акчурин С., Тюрккахраман Д., Ким В.Й., Дурмаз Е., Шин Дж. Г. и Ли С.Дж. (2016). «Новая нулевая мутация НА в гене ароматазы P450 (CYP19A1), связанная с развитием гипоплазии яичников у людей» . J Clin Res Pediatr Endocrinol . 8 (2): 205–10. DOI : 10,4274 / jcrpe.2761 . PMC 5096477 . PMID 27086564 .
^ a b c d e f g h i j k l m Zirilli L, Rochira V, Diazzi C, Caffagni G, Carani C (апрель 2008 г.). «Человеческие модели дефицита ароматазы». J. Steroid Biochem. Мол. Биол . 109 (3–5): 212–8. DOI : 10.1016 / j.jsbmb.2008.03.026 . PMID 18448329 .
↑ Jones ME, Boon WC, McInnes K, Maffei L, Carani C, Simpson ER (май 2007). «Распознавание редких нарушений: дефицит ароматазы». Nat Clin Pract Endocrinol Metab . 3 (5): 414–21. DOI : 10.1038 / ncpendmet0477 . PMID 17452968 .
^ Валери W Hu et al. Исследование половых различий в экспрессии RORA и его транскрипционных мишеней в головном мозге как потенциальных факторов, влияющих на половую предвзятость при аутизме. Молекулярный аутизм, май 2015 г. DOI: 10.1186 / 2040-2392-6-7
^ a b c d Блейкмор Дж, Нафтолин Ф (июль 2016 г.). «Ароматаза: вклад в физиологию и болезни женщин и мужчин» . Физиология . 31 (4): 258–269. DOI : 10.1152 / physiol.00054.2015 . PMID 27252161 .
^ a b Булун, Сердар Э. (2014). «Дефицит рецепторов ароматазы и эстрогена α» . Фертильность и бесплодие . 101 (2): 323–329. DOI : 10.1016 / j.fertnstert.2013.12.022 . ISSN 0015-0282 . PMC 3939057 . PMID 24485503 .
^ a b c Мазен I, Макелриви К., Элайди А., Камель А.К., Абдель-Хамид М.С. (январь 2018 г.). «Дефицит ароматазы из-за гомозиготной мутации CYP19A1 у пациента из Египта 46, XX с неоднозначными гениталиями». Sex Dev . 11 (5–6): 275–279. DOI : 10.1159 / 000485278 . PMID 29324451 .
^ Parween, Shaheena; Фернандес-Кансио, Моника; Бенито-Санс, Сара; Каматс, Нурия; Веласкес, Мария Наталья Рохас; Лопес-Сигуэро, Хуан-Педро; Udhane, Sameer S .; Кагава, Норио; Flück, Christa E .; Ауди, Лаура; Панди, Амит В. (2020). «Молекулярные основы дефицита CYP19A1 у пациента 46, XX с мутацией R550W в POR: расширение фенотипа PORD» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . DOI : 10,1210 / clinem / dgaa076 . PMID 32060549 .
^ Shouzu M, Акасоф K, Харад T, Kubota Y (март 1991). «Новая причина женского псевдогермафродитизма: недостаточность плацентарной ароматазы». J. Clin. Эндокринол. Метаб . 72 (3): 560–566. DOI : 10,1210 / jcem-72-3-560 . PMID 1825497 .

Дальнейшее чтение [ править ]

Булун С.Е. (2014). «Дефицит рецепторов ароматазы и эстрогена α» . Fertil. Стерил . 101 (2): 323–9. DOI : 10.1016 / j.fertnstert.2013.12.022 . PMC 3939057 . PMID 24485503 .

Внешние ссылки [ править ]

Классификация	D МКБ - 10 : E25.8 OMIM : 107910 MeSH : C537436 ЗаболеванияDB : 29906
Внешние ресурсы	Сиротка : 91

[1] ЗАЩИЩЕНО, INSERM US14-- ВСЕ ПРАВА. «Орфанет: дефицит ароматазы» . www.orpha.net . Проверено 14 апреля 2019 года . CS1 maint: обескураженный параметр ( ссылка )

[pmid8530621-2] ^ a b c d e f g h i j k l m n Моришима А., Грумбах М. М., Симпсон Э. Р., Фишер С., Цинь К. (декабрь 1995 г.). «Дефицит ароматазы у братьев и сестер мужского и женского пола, вызванный новой мутацией и физиологической ролью эстрогенов». J. Clin. Эндокринол. Метаб . 80 (12): 3689–98. DOI : 10,1210 / jc.80.12.3689 . PMID 8530621 .

[akcurin-3] Акчурин С., Тюрккахраман Д., Ким В.Й., Дурмаз Е., Шин Дж. Г. и Ли С.Дж. (2016). «Новая нулевая мутация НА в гене ароматазы P450 (CYP19A1), связанная с развитием гипоплазии яичников у людей» . J Clin Res Pediatr Endocrinol . 8 (2): 205–10. DOI : 10,4274 / jcrpe.2761 . PMC 5096477 . PMID 27086564 .

[pmid18448329-4] ^ a b c d e f g h i j k l m Zirilli L, Rochira V, Diazzi C, Caffagni G, Carani C (апрель 2008 г.). «Человеческие модели дефицита ароматазы». J. Steroid Biochem. Мол. Биол . 109 (3–5): 212–8. DOI : 10.1016 / j.jsbmb.2008.03.026 . PMID 18448329 .

[pmid17452968-5] Jones ME, Boon WC, McInnes K, Maffei L, Carani C, Simpson ER (май 2007). «Распознавание редких нарушений: дефицит ароматазы». Nat Clin Pract Endocrinol Metab . 3 (5): 414–21. DOI : 10.1038 / ncpendmet0477 . PMID 17452968 .

[6] Валери W Hu et al. Исследование половых различий в экспрессии RORA и его транскрипционных мишеней в головном мозге как потенциальных факторов, влияющих на половую предвзятость при аутизме. Молекулярный аутизм, май 2015 г. DOI: 10.1186 / 2040-2392-6-7

[Blakemore-7] Блейкмор Дж, Нафтолин Ф (июль 2016 г.). «Ароматаза: вклад в физиологию и болезни женщин и мужчин» . Физиология . 31 (4): 258–269. DOI : 10.1152 / physiol.00054.2015 . PMID 27252161 .

[Bulun2014-8] Булун, Сердар Э. (2014). «Дефицит рецепторов ароматазы и эстрогена α» . Фертильность и бесплодие . 101 (2): 323–329. DOI : 10.1016 / j.fertnstert.2013.12.022 . ISSN 0015-0282 . PMC 3939057 . PMID 24485503 .

[Mazen-9] Мазен I, Макелриви К., Элайди А., Камель А.К., Абдель-Хамид М.С. (январь 2018 г.). «Дефицит ароматазы из-за гомозиготной мутации CYP19A1 у пациента из Египта 46, XX с неоднозначными гениталиями». Sex Dev . 11 (5–6): 275–279. DOI : 10.1159 / 000485278 . PMID 29324451 .

[10] Parween, Shaheena; Фернандес-Кансио, Моника; Бенито-Санс, Сара; Каматс, Нурия; Веласкес, Мария Наталья Рохас; Лопес-Сигуэро, Хуан-Педро; Udhane, Sameer S .; Кагава, Норио; Flück, Christa E .; Ауди, Лаура; Панди, Амит В. (2020). «Молекулярные основы дефицита CYP19A1 у пациента 46, XX с мутацией R550W в POR: расширение фенотипа PORD» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . DOI : 10,1210 / clinem / dgaa076 . PMID 32060549 .

[pmid1825497-11] Shouzu M, Акасоф K, Харад T, Kubota Y (март 1991). «Новая причина женского псевдогермафродитизма: недостаточность плацентарной ароматазы». J. Clin. Эндокринол. Метаб . 72 (3): 560–566. DOI : 10,1210 / jcem-72-3-560 . PMID 1825497 .

[1]