Заместительная гормональная терапия

Заместительная гормональная терапия ( ЗГТ ), также известная как гормональная терапия в период менопаузы или гормональная терапия в постменопаузе , является формой гормональной терапии, используемой для лечения симптомов, связанных с женской менопаузой . ^{[1] [2]} Эти симптомы могут включать приливы , атрофию влагалища , ускоренное старение кожи , сухость влагалища , снижение мышечной массы , сексуальную дисфункцию и потерю костной массы . Они в значительной степени связаны с пониженным уровнем половых гормонов.которые возникают во время менопаузы. ^{[1] [2]}

Основными гормональными препаратами, используемыми при ЗГТ при симптомах менопаузы, являются эстрогены и прогестагены , среди которых прогестерон является основным естественным женским половым гормоном, а также производимые лекарства, используемые в гормональной терапии менопаузы. ^[1] Хотя оба могут иметь симптоматические преимущества, прогестаген специально добавляют к схемам эстрогена, когда матка все еще присутствует. Безальтернативная терапия эстрогенами способствует утолщению эндометрия и может увеличить риск рака , в то время как прогестаген снижает этот риск. ^{[3] [4]} Андрогены, подобныетакже иногда используется тестостерон . ^[5] ЗГТ доступна по разным маршрутам . ^{[1] [2]}

Долгосрочные эффекты ЗГТ на большинство систем органов различаются в зависимости от возраста и времени, прошедшего с момента последнего физиологического воздействия гормонов, и могут быть большие различия в индивидуальных режимах, что затрудняет анализ эффектов. ^[6] В Инициатива по охране здоровья женщин (WHI) проводится исследование более чем 27 000 женщин , которые начались в 1991 году, самые последние анализы предполагая , что, когда начато в течение 10 лет менопаузы, HRT уменьшает смертность от всех причин и риски ишемической болезни , остеопороз и деменция; через 10 лет положительное влияние на смертность и ишемическую болезнь сердца больше не проявляется, хотя при пероральном приеме снижается риск переломов бедра и позвонков, а также повышается риск венозной тромбоэмболии. ^[7][8]

«Биоидентичная» замена гормонов - это разработка в 21 веке, в которой используются производимые соединения с «точно такой же химической и молекулярной структурой, что и гормоны, производимые в организме человека». ^[9] В основном это стероиды, полученные из растений ^[10], и они могут быть компонентом либо зарегистрированных фармацевтических препаратов, либо готовых на заказ комбинированных препаратов, причем последние обычно не рекомендуются регулирующими органами из-за отсутствия у них стандартизации и формального контроля. ^{[11] По состоянию на} 2017 год биоидентичная заместительная гормональная терапия не имеет достаточных клинических исследований для определения ее безопасности и эффективности. ^[12]

Текущие показания к применению от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США включают краткосрочное лечение симптомов менопаузы , таких как вазомоторные приливы или атрофия влагалища , а также профилактику остеопороза . ^[13]

Медицинское использование [ править ]

Разрешенное использование ЗГТ в Соединенных Штатах включает краткосрочное лечение симптомов менопаузы, таких как приливы и атрофия влагалища, а также профилактику остеопороза. ^[13] Американского колледжа акушерства и гинекологии (ACOG) утверждает HRT для симптоматического облегчения симптомов менопаузы, ^[14] и выступает за его использование за пределами 65 - летнего возраста , в соответствующих случаях. ^[15] североамериканская Менопауза общество (NAMS) 2016 ежегодное совещание отметило , что HRT может иметь больше преимуществ , чем риск у женщин в возрасте до 60 лет ^[16]

Консенсусное мнение экспертов, опубликованное The Endocrine Society, заявило, что при приеме в период перименопаузы или в первые годы менопаузы ЗГТ несет меньший риск, чем ранее опубликованные, и снижает смертность от всех причин в большинстве сценариев. ^[17] Американская ассоциация клинических эндокринологов (AACE) также выпустила заявление позиции утверждающее ГЮТ в соответствующих сценариях. ^[12]

Женщины, получающие это лечение, обычно находятся в пост- , пери- или хирургическом периоде менопаузы . Менопауза - это постоянное прекращение менструации в результате потери фолликулярной активности яичников, которое определяется как начало через двенадцать месяцев после последнего естественного менструального цикла. Эти двенадцать месяцев делят менопаузу на ранний и поздний переходные периоды, известные как «перименопауза» и «постменопауза». ^[4] Преждевременная менопауза может возникнуть, если яичники удалены хирургическим путем , как это может быть сделано при лечении рака яичников или матки .

Демографически подавляющее большинство доступных данных относится к американским женщинам в постменопаузе с сопутствующими ранее существовавшими заболеваниями и средним возрастом более 60 лет. ^[18]

Симптомы менопаузы [ править ]

ЗГТ часто назначается для кратковременного облегчения симптомов менопаузы во время перименопаузы . ^[19] Возможные симптомы менопаузы: ^{[1] [2]}

• Приливы - вазомоторные симптомы
• Вульвовагинальная атрофия - атрофический вагинит и сухость
• Диспареуния - болезненный половой акт из-за атрофии влагалища и отсутствия смазки
• Потеря костной массы - снижение минеральной плотности костной ткани , что в конечном итоге может привести к остеопении , остеопорозу и связанным с ним переломам.
• Снижение полового влечения
• Дефеминизация - уменьшение распределения женского жира и ускоренное старение кожи ^{[20] [21]}
• Нарушения сна и боли в суставах

Наиболее частыми из них являются потеря полового влечения и сухость влагалища . ^{[4] [22]}

Болезнь сердца [ править ]

Эффект от ЗГТ при менопаузе, по-видимому, различается, с меньшим риском при начале в течение пяти лет, но без эффекта после десяти. ^{[23] [24] [25]} Если проводить ЗГТ через двадцать лет после менопаузы, может наблюдаться учащение сердечно-сосудистых заболеваний. ^[26] Эта изменчивость привела к тому, что в некоторых обзорах было высказано предположение об отсутствии значительного влияния на заболеваемость. ^[27] Кроме того, нет разницы в долгосрочной смертности от ЗГТ, независимо от возраста. ^[6]

Cochrane обзор предположил , что женщины , начиная HRT менее чем через 10 лет после менопаузы имела более низкую смертность и ишемическую болезнь сердца , без какого - либо сильного влияния на риск развития инсульта и эмболии легочной артерии . ^[23] Те, кто начинал терапию более чем через 10 лет после менопаузы, показали небольшое влияние на смертность и ишемическую болезнь сердца, но увеличили риск инсульта. Оба метода лечения ассоциировались с венозными сгустками и тромбоэмболией легочной артерии. ^[23]

ЗГТ с эстрогеном и прогестероном также улучшает уровень холестерина . Во время менопаузы уровень ЛПВП снижается, а уровень ЛПНП , триглицеридов и липопротеинов повышается, а с эстрогеном картина меняется. Помимо этого, ЗГТ улучшает сокращение сердца , коронарный кровоток, метаболизм сахара и снижает агрегацию тромбоцитов и образование бляшек . ЗГТ может способствовать обратному транспорту холестерина за счет индукции переносчиков холестерина ABC . ^[28] ЗГТ также приводит к значительному снижению протромботического липопротеина а . ^[29] Исследования сердечно-сосудистых заболеваний с терапией тестостероном были неоднозначными, некоторые предполагали отсутствие эффекта или умеренный отрицательный эффект, хотя другие показали улучшение суррогатных маркеров, таких как холестерин, триглицериды и вес. ^{[30] [31]} Тестостерон положительно влияет на функцию и тонус эндотелия сосудов. Исследования показывают, что женщины с более низким уровнем тестостерона подвержены большему риску сердечных заболеваний. Доступные исследования ограничены небольшим размером выборки и дизайном исследования. Глобулин с низким уровнем связывания половых гормонов, который возникает во время менопаузы, связан с повышенным индексом массы тела и риском развития диабета 2 типа. ^[32]

Сгустки крови [ править ]

Эффекты заместительной гормональной терапии на образование венозных сгустков крови и вероятность тромбоэмболии легочной артерии могут различаться в зависимости от различных методов лечения эстрогенами и прогестагенами, а также от различных доз или методов применения. ^[18] Сравнение способов введения позволяет предположить, что при нанесении эстрогенов на кожу или влагалище риск образования тромбов снижается ^{[18] [33],} тогда как при пероральном применении увеличивается риск образования тромбов и тромбоэмболии легочной артерии. . ^[23] Кожные и вагинальные пути гормональной терапии не подвержены метаболизму первого прохождения и поэтому не имеют анаболических эффектов, которые оказывает пероральная терапия на синтез витамина K в печени.-зависимые факторы свертывания крови , возможно, объясняющие, почему пероральная терапия может увеличивать образование тромбов. ^[34]

В то время как обзор 2018 года показал, что совместный прием прогестерона и эстрогена может снизить этот риск, ^{[33] в} других обзорах сообщалось о повышенном риске образования тромбов и тромбоэмболии легочной артерии при сочетании эстрогена и прогестагена, особенно когда лечение было начато через 10 лет или более после менопаузы и когда женщины были старше 60 лет. ^{[18] [23]}

Риск венозной тромбоэмболии можно снизить с помощью биоидентичных препаратов, хотя исследования по этому поводу являются лишь предварительными. ^[35]

Инсульт [ править ]

Многочисленные исследования показывают, что возможность инсульта, связанного с ЗГТ, отсутствует, если терапия начата в течение пяти лет после менопаузы ^[36], и что связь отсутствует или даже профилактическая, если лечение не перорально. ^[8] Риск ишемического инсульта увеличивался во время вмешательства в WHI, без значительного эффекта после прекращения терапии ^[26] и без разницы в смертности при долгосрочном наблюдении. ^[6] Когда пероральное лечение синтетическим эстрогеном или комбинированное эстроген-прогестагенное лечение откладывается до 5 лет после менопаузы, когортные исследования с участием шведских женщин предполагают связь с геморрагическим и ишемическим инсультом . ^[36]Другая большая группа датских женщин предположила, что конкретный способ введения важен, обнаружив, что, хотя пероральный эстроген увеличивает риск инсульта, абсорбция через кожу не оказывает никакого влияния, а вагинальный эстроген фактически снижает риск. ^[8]

Рак эндометрия [ править ]

У женщин в постменопаузе непрерывный прием комбинированного эстрогена и прогестина снижает частоту рака эндометрия. ^[37] Продолжительность прогестагенной терапии должна составлять не менее 14 дней на цикл, чтобы предотвратить заболевание эндометрия. ^[38]

В контексте заместительной гормональной терапии рак эндометрия был разделен на две формы. Тип 1 является наиболее распространенным, может быть связан с терапией эстрогенами и обычно имеет низкую степень. Тип 2 не связан со стимуляцией эстрогеном и обычно имеет более высокую степень и худший прогноз. ^[39] гиперплазия эндометрия , что приводит к раку эндометрия с эстрогенной терапией может быть предотвращено путем сопутствующего введением прогестагена . ^[39] Считается, что широкое использование высоких доз эстрогенов для контроля рождаемости в 1970-х годах привело к значительному увеличению заболеваемости раком эндометрия 1 типа. ^[40]

Как это ни парадоксально, прогестагены действительно способствуют росту миомы матки , и перед началом ЗГТ можно провести УЗИ органов малого таза, чтобы убедиться в отсутствии основных поражений матки или эндометрия. ^[39]

Андрогены не стимулируют пролиферацию эндометрия у женщин в постменопаузе и, по-видимому, в определенной степени ингибируют пролиферацию, вызванную эстрогеном. ^[41]

Недостаточно высококачественных доказательств для информирования женщин, рассматривающих возможность заместительной гормональной терапии после лечения рака эндометрия. ^[42]

Рак груди [ править ]

Исследования, касающиеся связи рака груди с заместительной гормональной терапией, противоречивы и различаются в зависимости от типа замены и времени после наступления менопаузы. В то время как некоторые оценки предполагают повышенный риск, в других он снижается. ^[43] Предполагается, что это несоответствие эффекта означает отсутствие значимого влияния ЗГТ на риск рака груди. ^[27]

При заместительной гормональной терапии синтетическим прогестероном наблюдается не статистически значимое повышение частоты рака груди . ^[6] Риск может быть снижен с помощью биоидентичного прогестерона ^[44], хотя единственное проспективное исследование, которое показало, что это было недостаточно эффективным из-за редкости рака груди в контрольной популяции . На сегодняшний день не проводилось рандомизированных контролируемых испытаний . ^[43] Относительный риск рака груди также варьируется в зависимости от интервала между менопаузой и ЗГТ и пути введения синтетического прогестина. ^{[45] [46]}

Последнее наблюдение за участниками Инициативы по охране здоровья женщин продемонстрировало более низкую частоту рака груди у участников после гистерэктомии, принимавших только конский эстроген, хотя относительный риск был повышен, если эстроген принимался с медроксипрогестероном. ^[47] Эстроген обычно назначается отдельно при гистерэктомии из-за воздействия эстрогена на матку. ^{[48] [49]}

ЗГТ сильнее связана с риском рака груди у женщин с более низким индексом массы тела (ИМТ). Не было обнаружено связи рака груди с ИМТ выше 25. ^[50] Некоторые предполагали, что отсутствие значительного эффекта в некоторых из этих исследований могло быть связано с выборочным назначением женщинам с избыточным весом, у которых исходный уровень эстрона был выше , или к очень низкие уровни прогестерона в сыворотке после перорального приема, приводящие к высокой скорости инактивации опухолей. ^[51]

Оценка реакции плотности ткани груди на ЗГТ с помощью маммографии, по-видимому, помогает оценить степень риска рака груди, связанного с терапией; женщины с плотной или смешанно-плотной тканью груди имеют более высокий риск развития рака груди, чем женщины с тканью низкой плотности. ^[52]

Микронизированный прогестерон, по-видимому, не связан с риском рака груди при использовании менее 5 лет с ограниченными данными, предполагающими повышенный риск при более длительном применении. ^[53]

Ретроспективный анализ пропорциональных рисков Кокса, проведенный Ричардом Неаполитаном, подтвердил снижение риска рака груди при использовании только конъюгированного конского эстрогена, но также предположил, что конъюгированный конский эстроген с медроксипрогестерона ацетатом был связан со снижением риска рака груди и что биоидентичная гормональная терапия не была связана с статистически значимый эффект. ^[43] Проспективных рандомизированных клинических испытаний, сравнивающих два пути введения в отношении рака груди, не проводилось. ^[54]

Женщинам, у которых ранее был рак груди, рекомендуется сначала рассмотреть другие варианты воздействия менопаузы, такие как бисфосфонаты или селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM) для лечения остеопороза, средства, снижающие уровень холестерина, и аспирин для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, а также вагинальный эстроген для местного лечения. симптомы. Наблюдательные исследования системной ЗГТ после рака груди в целом обнадеживают. Если ЗГТ необходима после рака груди, терапия только эстрогенами или терапия эстрогенами с прогестагеном могут быть более безопасными вариантами, чем комбинированная системная терапия. ^[55] У женщин с BRCA1 или BRCA2.носители мутации, ЗГТ, по-видимому, не влияет на риск рака груди. ^[56] Относительное количество женщин, использующих ЗГТ, которые также проходят регулярные скрининговые маммограммы, выше, чем у женщин, которые не используют ЗГТ, - фактор, который, как предполагается, способствует разным показателям выявления рака груди в этих двух группах. ^[57]

Доклинические исследования показали ингибирующее действие андрогенной терапии на ткань груди, хотя большинство эпидемиологических исследований указывают на положительную связь. ^[58]

Рак яичников [ править ]

ЗГТ связана с повышенным риском рака яичников , при этом женщины, принимающие ЗГТ, имеют примерно один дополнительный случай рака яичников на 1000 пользователей. ^[59] Этот риск снижается при одновременном назначении прогестагенной терапии, в отличие от приема одного эстрогена, а также уменьшается с увеличением времени после прекращения ЗГТ. ^[60] Что касается конкретного подтипа , может быть более высокий риск серозного рака , но нет связи со светлоклеточным , эндометриоидным или муцинозным раком яичников . ^[60] Обычно считается, что гормональная терапия выживших после рака яичников после хирургического удаления яичников повышает выживаемость.^[61]

Другие злокачественные новообразования [ править ]

Колоректальный рак [ править ]

В исследовании WHI женщины, принимавшие комбинированную терапию эстрогеном и прогестероном, имели более низкий риск развития колоректального рака . Однако у женщин, не принимающих гормоны, вероятность распространения рака на лимфатические узлы или отдаленные участки выше, чем у колоректального рака. ^[62] Считается, что у лиц, переживших колоректальный рак, использование ЗГТ приводит к снижению риска рецидива и общей смертности. ^[63]

Рак шейки матки [ править ]

По-видимому, значительно снижается риск плоскоклеточного рака шейки матки у женщин в постменопаузе, получавших ЗГТ, и незначительно увеличивается частота аденокарциномы. Ни в одном исследовании не сообщалось о каком-либо вредном влиянии ЗГТ на онкологические результаты применения ЗГТ у выживших после рака шейки матки. ^[64]

Сексуальная функция [ править ]

ЗГТ может помочь при отсутствии сексуального влечения и сексуальной дисфункции, которые могут возникнуть во время менопаузы. Эпидемиологические обследования женщин в возрасте 40–69 лет показывают, что 75% женщин остаются сексуально активными после менопаузы. ^[4] С увеличением продолжительности жизни женщины сегодня проживают треть или более своей жизни в состоянии постменопаузы, периода, в течение которого здоровая сексуальность может быть неотъемлемой частью их качества жизни . ^[65]

Снижение либидо и сексуальная дисфункция - частые проблемы у женщин в постменопаузе, что называется расстройством гипоактивного полового влечения (HSDD); его признаки и симптомы могут быть уменьшены с помощью ЗГТ. ^{[5] [66] В} этот период происходит несколько гормональных изменений, включая снижение уровня эстрогена и повышение уровня фолликулостимулирующего гормона . Для большинства женщин большинство изменений происходит на поздних стадиях перименопаузы и постменопаузы. ^[4] Снижение уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) и ингибина.(A и B) также встречаются. Уровень тестостерона у женщин ниже, чем у мужчин, достигая пика в 30 лет и постепенно снижаясь с возрастом; во время менопаузального перехода различия меньше по сравнению с эстрогеном и прогестероном. ^[4]

В заявлении о всеобщем консенсусе говорится, что замещение тестостерона в постменопаузе до уровней, приближенных к пременопаузальному, может быть эффективным лечением HSDD. Информация о безопасности для лечения тестостероном недоступна после 2 лет непрерывной терапии, и дозирование выше физиологического уровня не рекомендуется. ^[31] Было обнаружено, что пластыри тестостерона восстанавливают сексуальное желание у женщин в постменопаузе. ^[67]Недостаточно данных для оценки влияния заместительной терапии тестостероном на сердечные заболевания, рак груди, при этом большинство исследований включали женщин, принимавших одновременно эстроген и прогестерон, а сама терапия тестостероном была относительно непродолжительной. В контексте этих ограниченных данных терапия тестостероном не была связана с побочными эффектами. ^[31]

Не все женщины отзывчивы, особенно те, у кого уже есть сексуальные трудности. ^[22] Замена эстрогена может восстановить клетки влагалища, уровень pH и кровоток во влагалище, и все это имеет тенденцию ухудшаться в начале менопаузы. Боль или дискомфорт во время секса, по- видимому, являются наиболее чувствительным компонентом эстрогена. ^[22] Также было показано, что он оказывает положительное влияние на мочевыводящие пути. ^[22] Эстроген также может уменьшить атрофию влагалища и увеличить сексуальное возбуждение , частоту и оргазм . ^[22]

У некоторых женщин эффективность заместительной гормональной терапии может снизиться после длительного приема. ^[22] Ряд исследований также показали, что комбинированные эффекты заместительной терапии эстрогенами / андрогенами могут повысить либидо и возбуждение по сравнению с одним эстрогеном. ^[22] Тиболон , синтетический стероид с эстрогенными, андрогенными и прогестагенными свойствами, доступный в Европе, обладает способностью улучшать настроение, либидо и соматическую симптоматику. В различных плацебо-контролируемых исследованиях было замечено улучшение вазомоторных симптомов, эмоциональной реакции, нарушений сна, физических симптомов и сексуального желания, хотя он также имеет профиль риска, аналогичный обычному ЗГТ. ^[5]

Нейродегенеративные расстройства [ править ]

В целях профилактики WHI предположил, что ЗГТ может повышать риск деменции, если ее начать после 65 лет, но имеет нейтральный результат или оказывает нейрозащитное действие для людей в возрасте от 50 до 55 лет. ^[26] Другие исследования перименопаузы показали, что ЗГТ неизменно связана с более низким риском болезни Альцгеймера. ^{[68] [69]} С болезнью Паркинсона в фундаментальных науках существует согласованный механизм, предполагающий защитный эффект, хотя клинические и эпидемиологические исследования показывают отсутствие связи ^{[70] [71]} или неубедительные результаты. ^{[68] [72]} Датское исследование, однако, показало повышенный риск болезни Паркинсона при ЗГТ, хотя это было статистически значимым только при циклических схемах дозирования.^[73]

Что касается лечения, рандомизированные исследования показали, что ЗГТ улучшает процессы управления и внимания вне контекста деменции у женщин в постменопаузе, как у женщин с бессимптомным течением, так и у женщин с умеренными когнитивными нарушениями. ^{[74] [75] [76]} Замещение эстрогенов, по-видимому, улучшает двигательные симптомы и повседневную активность у женщин с болезнью Паркинсона в постменопаузе, со значительным улучшением показателей UPDRS . ^[77] Клинические испытания также показали, что замещение тестостерона связано с небольшими статистически значимыми улучшениями вербального обучения и памяти у женщин в постменопаузе. ^[78] Не было обнаружено, что ДГЭА улучшает когнитивные функции после менопаузы. ^[32]Доклинические исследования показывают, что эндогенный эстроген и тестостерон обладают нейропротективным действием и могут предотвращать отложение амилоида в головном мозге. ^{[79] [80]}

Мышцы и кости [ править ]

Во время лечения значительно снижается риск перелома шейки бедра ; это сохраняется после прекращения ЗГТ, хотя и в меньшей степени. ^{[26] [81]} Он также способствует образованию коллагена , что, в свою очередь, улучшает межпозвонковый диск и прочность костей. ^[82]

Заместительная гормональная терапия в виде эстрогена и андрогена может быть эффективной при обращении вспять воздействия старения на мышцы. ^[83] Более низкий уровень тестостерона связан с более низкой плотностью костей, а более высокий уровень свободного тестостерона связан с более низкой частотой переломов бедра у пожилых женщин. ^[32] Терапия тестостероном, которую можно использовать для снижения сексуальной функции, также может увеличить минеральную плотность костей и мышечную массу. ^[31]

Побочные эффекты [ править ]

Побочные эффекты при ЗГТ возникают с различной частотой и включают: ^[84]

Противопоказания [ править ]

Ниже приведены абсолютные и относительные противопоказания к ЗГТ: ^[86]

Абсолютные противопоказания [ править ]

• Невыявленное вагинальное кровотечение
• Тяжелое заболевание печени
• Беременность
• Тяжелая ишемическая болезнь сердца
• Агрессивный рак груди , матки или яичников

Относительные противопоказания [ править ]

• Мигрень головные боли
• История рака груди
• История рака яичников
• Венозный тромбоз
• История миомы матки
• Атипичная протоковой гиперплазии в груди
• Активное заболевание желчного пузыря ( холангит , холецистит )
• Хорошо дифференцированный и ранний рак эндометрия - после завершения лечения злокачественного новообразования больше не является абсолютным противопоказанием.

История и исследования [ править ]

Выделение CEE из мочи беременных кобыл привело к продаже в 1942 году Premarin , одной из первых форм эстрогена, которые должны были быть введены. ^{[87] [88]} С того времени до середины 1970-х эстроген вводили без дополнительного прогестагена. Начиная с 1975 года исследования начали показывать, что без прогестагена безальтернативная терапия эстрогенами с премарином привела к 8-кратному увеличению риска рака эндометрия , что в конечном итоге привело к резкому падению продаж премарина. ^[87] В начале 1980-х было признано, что добавление гестагена к эстрогену снижает этот риск для эндометрия. ^[87]Это привело к развитию комбинированной эстроген-прогестагенной терапии, чаще всего с комбинацией конъюгированного конского эстрогена (Премарин) и медроксипрогестерона (Провера). ^[87]

Испытания [ править ]

Исследования Инициативы по охране здоровья женщин проводились в период с 1991 по 2006 год и были первыми крупными двойными слепыми плацебо-контролируемыми клиническими испытаниями ЗГТ у здоровых женщин. ^[87] Их результаты были как положительными, так и отрицательными, предполагая, что во время самой гормональной терапии наблюдается рост инвазивного рака груди , инсульта и образования тромбов в легких . Другие риски включают учащение рака эндометрия , заболевания желчного пузыря и недержание мочи , в то время как преимущества включают уменьшение переломов бедра , снижение заболеваемости диабетом и улучшение вазомоторной системы.симптомы. Также существует повышенный риск деменции при ЗГТ у женщин старше 65 лет, хотя в более молодом возрасте она оказывается нейропротекторной. После прекращения ЗГТ WHI продолжил наблюдение за участниками и обнаружил, что большинство этих рисков и преимуществ исчезли, хотя некоторое повышение риска рака груди все же сохранялось. ^[26] Другие исследования также показали повышенный риск рака яичников . ^[60]

Отделение WHI, получавшее комбинированную терапию эстрогеном и прогестином, было преждевременно закрыто в 2002 году его Комитетом по мониторингу данных (DMC) из-за предполагаемых рисков для здоровья, хотя это произошло через год после того, как стали очевидны данные, предполагающие повышенный риск. В 2004 году отделение WHI, в котором пациенты после гистерэктомии лечились только эстрогеном, также было закрыто DMC. Клиническая медицинская практика изменилась на основании двух параллельных исследований ЗГТ в рамках Инициативы по охране здоровья женщин (WHI). Предыдущие исследования были небольшими, и многие из них были посвящены женщинам, которые выборочно принимали гормональную терапию. Одна часть параллельных исследований наблюдала за более чем 16000 женщин в течение в среднем 5,2 года, половина из которых принимала плацебо., а другая половина приняла комбинацию CEEs и MPA (Prempro). Это исследование WHI эстроген-плюс-прогестин было преждевременно остановлено в 2002 году, поскольку предварительные результаты показали, что риски комбинированных КЭЭ и прогестинов превышают их преимущества. Первый отчет о приостановленном исследовании WHI эстроген-плюс-прогестин был опубликован в июле 2002 г. ^[89]

Первоначальные данные WHI в 2002 г. предполагали, что смертность будет ниже, когда ЗГТ была начата раньше, в возрасте от 50 до 59 лет, но выше, когда она была начата после 60 лет. У пожилых пациентов наблюдалось явное повышение частоты рака груди , сердечных приступов , венозных тромбоз и инсульт , хотя снижается частота возникновения колоректального рака и переломов костей . В то время WHI рекомендовал женщинам с нехирургической менопаузой принимать минимально возможную дозу ЗГТ в течение как можно более короткого времени, чтобы минимизировать связанные с этим риски. ^[89] Некоторые выводы WHI были снова обнаружены в более крупном национальном исследовании, проведенном в Соединенном Королевстве , известном какИсследование миллиона женщин (MWS). В результате этих результатов количество женщин, принимающих ЗГТ, резко снизилось. ^[90] В 2012 году Рабочая группа США по профилактике (USPSTF) пришла к выводу, что вредные эффекты комбинированной терапии эстрогенами и прогестинами, вероятно, превышают их преимущества в профилактике хронических заболеваний. ^{[91] [92]}

В 2002 году, когда было опубликовано первое последующее исследование WHI, в котором проводилась ЗГТ у женщин в постменопаузе, как в старших, так и в более молодых возрастных группах была немного выше частота рака груди , и частота сердечных приступов и инсультов была выше у пожилых пациентов, но не у более молодых. участников. Рак груди увеличивался у женщин, получавших эстроген и прогестин, но не только эстроген и прогестерон или только эстроген. Лечение беспрепятственным эстрогеном (т. Е. Только эстрогеном без прогестагена) противопоказано, если матка все еще присутствует, из-за его пролиферативного действия на эндометрий.. WHI также обнаружил снижение заболеваемости колоректальным раком при совместном применении эстрогена и прогестагена и, что наиболее важно, снижение частоты переломов костей. В конечном счете, исследование показало несопоставимые результаты для смертности от всех причин при ЗГТ, обнаружив, что она была ниже, когда ЗГТ была начата в возрасте 50–59 лет, но выше, когда она была начата после 60 лет. Авторы исследования рекомендовали женщинам с нехирургической менопаузой. примите минимально возможную дозу гормонов в течение кратчайшего времени, чтобы свести к минимуму риск. ^[89]

Данные, опубликованные WHI, предполагают, что дополнительный эстроген увеличивает риск венозной тромбоэмболии и рака груди, но защищает от остеопороза и колоректального рака , в то время как влияние на сердечно-сосудистые заболевания неоднозначно. ^[93] Эти результаты были позже подтверждены исследованиями в Соединенном Королевстве, но не более поздними исследованиями во Франции и Китае. Генетический полиморфизм, по-видимому, связан с индивидуальной вариабельностью метаболического ответа на ЗГТ у женщин в постменопаузе. ^{[94] [95]}

WHI сообщил о статистически значимом увеличении частоты рака груди , ишемической болезни сердца , инсультов и легочной эмболии . Исследование также обнаружило статистически значимое снижение частоты переломов бедра и колоректального рака . «Через год после того, как исследование было остановлено в 2002 году, была опубликована статья, в которой указывалось, что эстроген плюс прогестин также увеличивает риск деменции». ^[96]Вывод исследования заключался в том, что комбинация ЗГТ представляет риски, которые перевешивают ее измеренные преимущества. О результатах почти повсеместно сообщалось как о рисках и проблемах, связанных с ЗГТ в целом, а не с Prempro, специфической запатентованной комбинацией изучаемых CEE и MPA.

После того, как в 2002 году было сообщено об увеличении свертываемости крови, обнаруженном в первых результатах WHI, количество выписанных рецептов Prempro сократилось почти вдвое. По результатам исследования WHI, большой процент пользователей ЗГТ отказался от них, что быстро привело к резкому снижению заболеваемости раком груди. Снижение заболеваемости раком груди продолжилось и в последующие годы. ^[97] Неизвестное количество женщин начали принимать альтернативы Prempro, такие как комбинированные биоидентичные гормоны, хотя исследователи утверждали, что комбинированные гормоны существенно не отличаются от традиционной гормональной терапии. ^[98]

Другая часть параллельных исследований включала женщин, перенесших гистерэктомию и получивших либо плацебо-прогестоген, либо только КЭЭ. Эта группа не продемонстрировала рисков, продемонстрированных в исследовании комбинированных гормонов, и исследование только эстрогена не было прекращено в 2002 году. Однако в феврале 2004 года оно также было остановлено. В то время как у участников исследования, принимавшего только эстроген, заболеваемость раком груди снизилась на 23%, риски инсульта и тромбоэмболии легочной артерии были немного увеличены, преимущественно у пациентов, которые начали ЗГТ в возрасте старше 60 лет ^[99].

Несколько других крупных исследований и метаанализов сообщили о снижении смертности от ЗГТ у женщин моложе 60 лет или в течение 10 лет после менопаузы, а также о спорном или отсутствующем влиянии на смертность у женщин старше 60 лет. ^{[100] [101] [102] [ 103] [17] [104]}

Хотя до сих пор исследования были существенными, необходимы дальнейшие исследования, чтобы полностью понять различия в эффекте для разных типов ЗГТ и продолжительности времени после менопаузы. ^{[105] [106] [82]}

Доступные формы [ править ]

Существует пять основных стероидных гормонов человека: эстрогены, прогестагены, андрогены , минералокортикоиды и глюкокортикоиды . Эстрогены и прогестагены - два наиболее часто используемых при менопаузе. Они доступны в широком спектре составов, одобренных и не одобренных FDA. ^[9]

У женщин с интактными матками , эстрогены почти всегда в комбинации с гестагенами, как долгосрочная безальтернативной эстроген терапия ассоциируются с заметно повышенным риском развития гиперплазии эндометрия и рака эндометрия . ^{[1] [2]} И наоборот, женщинам, перенесшим гистерэктомию или не имеющим матки, прогестаген не требуется, и можно использовать только эстроген. Есть много комбинированных препаратов, которые включают как эстроген, так и прогестаген.

Конкретные типы заместительной гормональной терапии включают: ^{[1] [2]}

• Эстрогены - биоидентичные эстрогены, такие как эстрадиол и эстриол , эстрогены животного происхождения, такие как конъюгированные эстрогены (CEE), и синтетические эстрогены, такие как этинилэстрадиол.
• Прогестагены - биоидентичный прогестерон и прогестины (синтетические прогестагены), такие как ацетат медроксипрогестерона (MPA), норэтистерон и дидрогестерон.
• Андрогены - биоидентичный тестостерон и дегидроэпиандростерон (DHEA), а также синтетические анаболические стероиды, такие как метилтестостерон и нандролон деканоат ^{[107] [108]}

Тиболон - синтетический препарат, доступный в Европе, но не в США - более эффективен, чем плацебо, но менее эффективен, чем комбинированная гормональная терапия у женщин в постменопаузе. Он может иметь пониженный риск рака груди и колоректального рака, хотя, наоборот, он может быть связан с вагинальным кровотечением, раком эндометрия и повышать риск инсульта у женщин старше 60 лет. ^{[109] [110]}

Влагалищный эстроген может улучшить местную атрофию и сухость с меньшими системными эффектами, чем эстрогены, доставляемые другими путями. ^[111] Иногда для лечения пониженного либидо можно добавить андроген, обычно тестостерон . ^{[112] [113]}

Непрерывный против циклического [ править ]

Дозировка часто меняется циклически, чтобы более точно имитировать цикл гормонов яичников, при этом эстрогены принимаются ежедневно, а прогестагены - в течение примерно двух недель каждый месяц или раз в два месяца, график, называемый «циклическим» или «последовательно комбинированным». В качестве альтернативы можно назначать «непрерывную комбинированную» ЗГТ с постоянной суточной дозой гормонов. ^[114] Непрерывная комбинированная ЗГТ связана с менее сложной гиперплазией эндометрия, чем циклическая. ^[115] Влияние на плотность груди одинаково в обоих режимах. ^[116]

Путь администрирования [ править ]

Лекарства, используемые при менопаузальной ЗГТ, доступны во множестве различных составов для использования различными путями введения : ^{[1] [2]}

• Прием внутрь - таблетки , капсулы.
• Трансдермальное введение - пластыри , гели , кремы
• Вагинальное введение - таблетки, кремы, свечи , кольца.
• Внутримышечная или подкожная инъекция - растворы во флаконах или ампулах
• Подкожный имплантат - гранулы, введенные хирургическим путем, помещаются в жировую ткань.
• Реже сублингвальное , буккальное , интраназальное и ректальное введение , а также внутриматочные спирали.

Утверждается, что недавно разработанные формы доставки лекарств обладают усиленным местным эффектом, меньшими дозировками, меньшим количеством побочных эффектов и постоянными, а не циклическими уровнями гормонов в сыворотке. ^{[1] [2]} Трансдермальный и трансвагинальный эстроген, в частности, избегают метаболизма первого прохождения через печень. Это, в свою очередь, предотвращает увеличение факторов свертывания крови и накопление антиэстрогенных метаболитов, что приводит к меньшему количеству побочных эффектов, особенно в отношении сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта. ^[117]

Биоидентичная гормональная терапия [ править ]

Биоидентичная гормональная терапия (BHT) - это использование гормонов, которые химически идентичны тем, которые вырабатываются в организме. Хотя сторонники BHT преимущества претензии более без биоидентичной или обычной гормональной терапии, FDA не признает термин «биоидентичный гормон», заявив , что нет никаких научных доказательств того, что эти гормоны идентичны своих естественного , происходящих аналоги. ^{[11] [118]} Однако есть одобренные FDA продукты, содержащие гормоны, классифицируемые как «биоидентичные». ^{[12] [9]}

Биоидентичные гормоны могут использоваться как в фармацевтических, так и в составных препаратах, причем последние обычно не рекомендуются регулирующими органами из-за отсутствия у них стандартизации и нормативного надзора. ^[11] Большинство классификаций биоидентичных гормонов не учитывают производство, источник или способ доставки продуктов, и поэтому описывают как смешанные продукты, не одобренные FDA, так и фармацевтические препараты, одобренные FDA, как «биоидентичные». ^[9] Британская Менопауза Общества выпустило заявление консенсусаодобряя различие между «составными» формами (cBHRT), описываемыми как нерегулируемые, изготовленные на заказ специализированными аптеками и подлежащие интенсивному маркетингу и «регулируемым» формам фармацевтического качества (rBHRT), которые проходят формальный надзор со стороны таких организаций, как FDA, и образуют основа большинства клинических исследований. ^[54] Некоторые практикующие врачи, рекомендующие комбинированную биоидентичную ЗГТ, также используют гормональные тесты слюны или сыворотки для мониторинга реакции на терапию, что не одобрено текущими клиническими рекомендациями в США и Европе. ^[119]

Биоидентичные гормоны в фармацевтических препаратах могут иметь очень ограниченные клинические данные, поскольку на сегодняшний день не рандомизированные контролируемые проспективные исследования сравнивают их с аналогами, полученными на животных. Некоторые доклинические данные свидетельствуют о снижении риска венозной тромбоэмболии , сердечно-сосудистых заболеваний и рака груди . ^[11] По состоянию на 2012 год , рекомендации от Североамериканского общества менопаузы , в Эндокринных обществах , в Международной менопаузе общества , а также Европейской менопаузы и Andropause общества одобрили снижение риска биоидентичных лекарственные средств для пациентов с повышенным риском свертываемости. ^{[11] [120]}

Ретроспективный анализ пропорциональных рисков Кокса показал, что, в отличие от предыдущих исследований, конъюгированный конский эстроген и ацетат медроксипрогестерона связаны со снижением риска рака груди, в то время как биоидентичная гормональная терапия связана с немного повышенным риском. ^[43]

Составление [ править ]

Приготовление препаратов для ЗГТ обычно не рекомендуется FDA и медицинской промышленностью в Соединенных Штатах из-за отсутствия регулирования и стандартизированных дозировок. ^{[11] [118]} Конгресс США сделал предоставить FDA явный , но ограниченный контроль за усугубляются наркотиков в 1997 году поправки к Федеральному еде, лекарствах и косметических средствах (FDCA), но они сталкиваются с препятствиями в этой роли с этого времени. После смерти 64 пациентов и 750 пострадавших от вспышки менингита в 2012 г. из-за инъекций зараженных стероидов Конгресс принял Закон о качестве и безопасности лекарств 2013 г., санкционируя создание FDA добровольной регистрации предприятий, производящих комбинированные препараты, и ужесточение правил FDCA для традиционных рецептур. ^[121] DQSA и его усиление положения §503A FDCA укрепляют полномочия FDA по обеспечению соблюдения правил FDCA в отношении составителей биоидентичной гормональной терапии. ^[122]

С другой стороны, в Соединенном Королевстве компаундирование - это регулируемая деятельность. Лекарственных средств и медицинских продуктов Агентство по регулированию регулирует компаундирования осуществляется в соответствии с лицензией Производство Скидки и Генеральный Фармацевтический Совет регулирует компаундирования осуществляется в аптеке. Весь тестостерон, прописанный в Соединенном Королевстве, является биоидентичным, и его использование поддерживается Национальной службой здравоохранения . Также имеется разрешение на продажу продуктов с тестостероном для мужчин. Национальный институт здравоохранения и передового опытаруководство 1.4.8 гласит: «рассмотрите возможность приема добавок тестостерона для женщин в менопаузе с низким сексуальным желанием, если только ЗГТ не эффективна». В сноске добавлено: «на момент публикации (ноябрь 2015 г.) тестостерон не имел регистрационного удостоверения в Соединенном Королевстве для этого показания у женщин. Биоидентичный прогестерон используется при лечении ЭКО и для беременных женщин, подверженных риску преждевременных родов. . "

Общество и общественное восприятие [ править ]

Противоречие Уайета [ править ]

Wyeth , в настоящее время дочерняя компания из Pfizer , была фармацевтическая компания , которая выпустила на рынок HRT продукты PREMARIN (ВООС) и Prempro (ВООС + МРА). ^{[123] [124]} В 2009 году судебный процесс с участием Wyeth привел к обнародованию 1500 документов, раскрывающих практику продвижения этих лекарств. ^{[123] [124] [125]} Документы показали, что Уайет заказал десятки написанных призраком обзоров и комментариев, которые были опубликованы в медицинских журналах.чтобы продвигать недоказанные преимущества продуктов HRT, преуменьшать их вред и риски и выставлять конкурирующие методы лечения в негативном свете. ^{[123] [124] [125]} Начиная с середины 1990-х и продолжаясь более десяти лет, Wyeth проводил агрессивную стратегию «плана публикаций» по продвижению своих продуктов HRT посредством использования публикаций, написанных незнакомцами. ^[125] Он работал в основном с DesignWrite, фирмой по написанию медицинских текстов. ^[125] В период с 1998 по 2005 год компания Wyeth опубликовала в научных журналах 26 статей, рекламирующих ее продукты HRT. ^[123]

В этих благоприятных публикациях подчеркивались преимущества и преуменьшались риски продуктов HRT, особенно «неправильное представление» о связи этих продуктов с раком груди. ^[125] Публикации защищали неподтвержденные сердечно-сосудистые «преимущества» его продуктов, преуменьшали риски, такие как рак груди, и продвигали не рекомендованное и не подтвержденное использование, такое как профилактика деменции, болезни Паркинсона , проблем со зрением и морщин . ^[124] Кроме того, Уайет сделал акцент на негативных сообщениях о СЭРМ ралоксифене.Что касается остеопороза, то авторы проинструктировали авторов подчеркнуть тот факт, что «с тех пор, как WHI стали чаще использоваться альтернативные методы лечения, хотя мало доказательств их эффективности или безопасности ...», что поставило под сомнение качество и терапевтическую эквивалентность одобренных генерических продуктов CEE. и предприняли усилия по распространению представления о том, что уникальные риски CEE и MPA были классовым эффектом всех форм менопаузальной ЗГТ: «В целом эти данные показывают, что анализ пользы / риска, представленный в Инициативе по охране здоровья женщин, может быть обобщен. ко всем препаратам заместительной гормональной терапии в постменопаузе ». ^[124]

После публикации данных WHI в 2002 году цены на акции фармацевтической промышленности резко упали, и огромное количество женщин перестали принимать ЗГТ. ^[126] Запасы компании Wyeth, которая поставляла Premarin и Prempro, которые использовались в испытаниях WHI, уменьшились более чем на 50% и так и не восстановились полностью. ^[126]Некоторые из их статей в ответ продвигали такие темы, как: «WHI был несовершенным; WHI был спорным испытанием; популяция, изучаемая в WHI, была неподходящей или не репрезентативной для общей популяции женщин в менопаузе; результаты клинических испытаний. не должны определять лечение отдельных лиц; обсервационные исследования не хуже рандомизированных клинических испытаний; исследования на животных могут служить руководством для принятия клинических решений; риски, связанные с гормональной терапией, были преувеличены; преимущества гормональной терапии были или будут доказаны , а недавние исследования - заблуждение ». ^[87] Аналогичные результаты были получены при анализе 114 редакционных статей, обзоров, руководств и писем пяти авторов, получающих зарплату в отрасли. ^[87]Эти публикации продвигали позитивные темы, оспаривали и критиковали неблагоприятные испытания, такие как WHI и MWS. ^[87] В 2009 году Wyeth была приобретена Pfizer в результате сделки на сумму 68 миллиардов долларов США. ^{[127] [128]} Pfizer, компания, которая производит Provera и Depo-Provera (MPA), а также занимается написанием медицинских фантомов, продолжает продавать Premarin и Prempro, которые остаются самыми продаваемыми лекарствами. ^{[87] [125]}

Согласно Fugh-Berman (2010): «Сегодня, несмотря на окончательные научные данные об обратном, многие гинекологи по-прежнему считают, что преимущества [ЗГТ] перевешивают риски для бессимптомных женщин. Такое восприятие, не основанное на доказательствах, может быть результатом десятилетия тщательно организованного корпоративного влияния на медицинскую литературу ». ^[124] До 50% врачей скептически относятся к крупным испытаниям, таким как WHI и HERS. ^[129] Положительное восприятие ЗГТ многими врачами, несмотря на крупные испытания, показывающие риски, которые потенциально перевешивают любые преимущества, может быть связано с усилиями таких фармацевтических компаний, как Wyeth. ^{[125] [87]}

Популярность [ править ]

1990-е годы показали резкое снижение ставок рецептурных препаратов, хотя в последнее время они снова начали расти. ^{[117] [130]} Трансдермальная терапия, отчасти из-за отсутствия увеличения венозной тромбоэмболии, в настоящее время часто является первым выбором для ЗГТ в Соединенном Королевстве . Конъюгированный конский эстроген, в отличие от него, имеет потенциально более высокий риск тромбоза и в настоящее время не широко используется в Великобритании, его заменяют соединения на основе эстрадиола с более низким риском тромбоза. Комбинации пероральных прогестагенов, такие как ацетат медроксипрогестерона, были заменены на дигидрогестерон из-за отсутствия связи последнего с венозным сгустком. ^[131]

Заметки [ править ]

Ссылки [ править ]

Внешние ссылки [ править ]

• Лечение менопаузы , Сеть гормонального здоровья, Эндокринное общество
• Сексуальное здоровье и менопауза в Интернете , Североамериканское общество менопаузы
• Менопауза , Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США