Ариломицин
Ариломицины представляют собой класс антибиотиков , первоначально выделенных из образца почвы, полученного на Кейп-Кост, Гана. [1] В этой первоначальной изоляции были идентифицированы два семейства близкородственных ариломицинов, A и B. Семейство гликозилированных липопептидов ариломицина С впоследствии выделяли из культуры Streptomyces при скрининге ингибиторов бактериальной сигнальной пептидазы. [2] Первоначально выделенные ариломицины обладают ограниченным спектром активности в отношении грамположительных бактерий, включая Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae . Единственная активность против грамотрицательных бактерийнаблюдали у штаммов с поврежденной наружной мембраной. [2]
После их первоначальной идентификации и характеристики были определены сокристаллические структуры с сигнальной пептидазой E. coli [3] [4] и показано, что ядро ариломицинов связывается с сигнальной пептидазой с остатком аланина в макроциклическом кольце, занимающим место остатка аланина Р3 в мотиве узнавания сигнальной пептидазы Ala-X-Ala. Кроме того, видно, что С-конец ариломицинов находится в пределах расстояния водородных связей каталитической диады серин/лизин.
Заинтригованные возможностью того, что ариломицины могут представлять собой класс латентных антибиотиков, активность которых скрыта мутациями в сигнальной пептидазе бактерий, в остальном чувствительных к ним, исследователи из лаборатории Флойда Ромесберга, химика-биолога из Научно- исследовательского института Скриппса в Сан-Диего . , Калифорния, разработали полный синтез этих натуральных продуктов. Первым синтезированным ариломицином был ариломицин А2 [5] , за ним последовали препараты ариломицинов В2 [6] и С [7] .
Механизм их действия включает ингибирование сигнальной пептидазы I типа бактерий (SPase). [8] Поскольку в настоящее время нет фармацевтических препаратов с таким типом антибиотической активности, ариломицины могут найти применение в лечении резистентных к лекарственным препаратам бактериальных инфекций, и поэтому они вызывают исследовательский интерес. [9]
Были разработаны синтетические аналоги ариломицинов, такие как G0775, которые обладают более широким спектром активности и большей эффективностью. [10]
