| Эукариотическая аспартилпротеаза | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Структура димерной аспарагиновой протеазы ВИЧ-протеазы выделена белым и серым цветом, пептидный субстрат - черным, а боковые цепи активного центра аспартата - красным. ( PDB : 1KJF ) | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | Жерех | ||||||||
| Pfam | PF00026 | ||||||||
| ИнтерПро | IPR001461 | ||||||||
| PROSITE | PDOC00128 | ||||||||
| SCOP2 | 1mpp / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
| OPM суперсемейство | 100 | ||||||||
| Белок OPM | 1либ | ||||||||
| Мембранома | 315 | ||||||||
| |||||||||
Аспарагиновые протеазы представляют собой протеазные ферменты каталитического типа, которые используют активированную молекулу воды, связанную с одним или несколькими остатками аспартата, для катализа своих пептидных субстратов. Как правило, они содержат два высококонсервативных аспартата в активном центре и оптимально активны при кислом pH . Почти все известные аспартилпротеазы ингибируются пепстатином . [1]
Аспарагиновые эндопептидазы EC 3.4.23. позвоночного, грибкового и ретровирусного происхождения. [2] Совсем недавно были описаны аспарагиновые эндопептидазы, связанные с процессингом бактериального препилина 4 типа [3] и префлагеллина архей. [4] [5]
Аспарагиновые протеазы эукариот включают пепсины , катепсины и ренины . У них двухдоменная структура, возникшая в результате наследственной дупликации. Ретровирусные и ретротранспозонные протеазы ( ретровирусные аспартилпротеазы) намного меньше по размеру и, по-видимому, гомологичны одному домену эукариотических аспартилпротеаз. Каждый домен вносит каталитический остаток Asp с расширенной щелью активного сайта, расположенной между двумя долями молекулы. Одна доля, вероятно, эволюционировала из другой в результате дупликации гена в далеком прошлом. В современных ферментах, хотя трехмерные структуры очень похожи, аминокислотные последовательности более дивергентны, за исключением мотива каталитического сайта, который очень консервативен. Наличие и положение дисульфидных мостиков - это другие консервативные особенности аспарагиновых пептидаз.
Каталитический механизм [ править ]
Аспартилпротеазы представляют собой высокоспецифичное семейство протеаз - они имеют тенденцию расщеплять дипептидные связи, которые имеют гидрофобные остатки, а также бета-метиленовую группу. В отличие от сериновых или цистеиновых протеаз эти протеазы не образуют ковалентных промежуточных продуктов во время расщепления. Таким образом, протеолиз происходит в один этап.
Хотя был предложен ряд различных механизмов для аспартилпротеаз, наиболее широко принят общий кислотно-основной механизм, включающий координацию молекулы воды между двумя высококонсервативными остатками аспартата . [6] [7] Один аспартат активируют воду путем абстрагирования протона, позволяя воду выполнить нуклеофильную атаку на карбонильном углероде подложки расщеплению связи , генерирования тетраэдрического оксианион промежуточного стабилизирована водородной связи со второй аспарагиновой кислотой. Перегруппировка этого интермедиата приводит к протонированию ножничного амида что приводит к расщеплению пептида-субстрата на два пептида-продукта.
Запрещение [ править ]
Пепстатин - ингибитор аспартатных протеаз. [1]
Классификация [ править ]
Известно пять суперсемейств (кланов) аспарагиновых протеаз, каждое из которых представляет собой независимую эволюцию одного и того же активного центра и механизмов . Каждое суперсемейство содержит несколько семейств с похожими последовательностями. В систематике классификации MEROPS эти кланы называются в алфавитном порядке.
- Клан AA (например, семья Pepsin )
- Клан AC (например, семейство сигнальной пептидазы II )
- Клан AD (например, семья Пресенилиных )
- Клан AE (например, семейство эндопептидаз GPR )
- Клан AF (например, семья Омптин )
Пропептид [ править ]
| A1_Пропептид | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
кристаллические и молекулярные структуры прогастриксина человека с разрешением 1,62 ангстрем | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | A1_Пропептид | ||||||||
| Pfam | PF07966 | ||||||||
| ИнтерПро | IPR012848 | ||||||||
| |||||||||
Многие эукариотические аспарагиновые эндопептидазы ( семейство A1 пептидаз MEROPS ) синтезируются с сигналом и пропептидами . Животные пепсина типа эндопептидазы пропептидов образуют отчетливое семейство пропептидов, которые содержат консервативный мотив приблизительно 30 остатков длиной. В пепсиногене А, первые 11 остатков зрелого пепсина последовательности смещены остатками пропептида. Пропептид содержит две спирали, которые блокируют расщелину активного сайта , в частности консервативный остаток Asp11 в пепсине,водородные связи с консервативным остатком Arg в пропептиде. Эта водородная связь стабилизирует конформацию пропептида и, вероятно, отвечает за запуск превращения пепсиногена в пепсин в кислых условиях. [8] [9]
Примеры [ править ]
Человек [ править ]
- BACE1 , BACE2
- Катепсин D
- Катепсин E
- Химозин (или «реннин»)
- Напсин-А
- Непентезин
- Пепсин
- Пресенилин
- Ренин
Белки человека, содержащие этот домен [ править ]
BACE1 ; BACE2 ; CTSD ; CTSE ; НАПСА ; PGA5 ; PGC ; REN ;
Другие организмы [ править ]
- Протеаза ВИЧ-1 - основная мишень для лечения ВИЧ
- Плазмепсин - группа аспартилпротеаз, обнаруженная у паразита Plasmodium, вызывающего малярию.
См. Также [ править ]
- Глутаминовая протеаза
- Карта протеолиза
Ссылки [ править ]
- ^ а б Фусек М, Мареш М, Ветвицкая В (01.01.2013). «Глава 8 - Катепсин D». В Rawlings ND, Salvesen G (ред.). Справочник протеолитических ферментов (Третье изд.). Академическая пресса. С. 54–63. DOI : 10.1016 / b978-0-12-382219-2.00008-9 . ISBN 978-0-12-382219-2.
- ^ Szecsi РВ (1992). «Аспарагиновые протеазы». Скандинавский журнал клинических и лабораторных исследований. Дополнение . 210 : 5–22. DOI : 10.3109 / 00365519209104650 . PMID 1455179 .
- ^ LaPointe CF, Taylor RK (январь 2000). «Препилиновые пептидазы типа 4 составляют новое семейство протеаз аспарагиновой кислоты» . Журнал биологической химии . 275 (2): 1502–10. DOI : 10.1074 / jbc.275.2.1502 . PMID 10625704 .
- ^ Ng SY, Чабан B, Джаррел KF (2006). «Жгутики архей, бактериальные жгутики и пили типа IV: сравнение генов и посттрансляционных модификаций». Журнал молекулярной микробиологии и биотехнологии . 11 (3–5): 167–91. DOI : 10.1159 / 000094053 . PMID 16983194 . S2CID 30386932 .
- ^ Bardy SL, Джаррел KF (ноябрь 2003). «Расщепление префлагеллинов сигнальной пептидазой аспарагиновой кислоты необходимо для флагелляции у архей Methanococcus voltae» . Молекулярная микробиология . 50 (4): 1339–47. DOI : 10.1046 / j.1365-2958.2003.03758.x . PMID 14622420 . S2CID 11913649 .
- ^ Б Suguna К, Padlan Е.А., Smith CW, Carlson WD, Davies DR (октябрь 1987). «Связывание восстановленного пептидного ингибитора с аспарагиновой протеиназой из Rhizopus chinensis: последствия для механизма действия» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 84 (20): 7009–13. Bibcode : 1987PNAS ... 84.7009S . DOI : 10.1073 / pnas.84.20.7009 . PMC 299218 . PMID 3313384 .
- ↑ Brik A, Wong CH (январь 2003 г.). «Протеаза ВИЧ-1: механизм и открытие лекарств». Органическая и биомолекулярная химия . 1 (1): 5–14. DOI : 10.1039 / b208248a . PMID 12929379 .
- ^ Hartsuck JA, Koelsch G, Remington SJ (май 1992). «Кристаллическая структура свиного пепсиногена высокого разрешения». Белки . 13 (1): 1–25. DOI : 10.1002 / prot.340130102 . PMID 1594574 . S2CID 43462673 .
- ^ Sielecki AR, Fujinaga M, Read RJ, Джеймс Н. (июнь 1991). «Уточненная структура свиного пепсиногена при разрешении 1,8 А». Журнал молекулярной биологии . 219 (4): 671–92. DOI : 10.1016 / 0022-2836 (91) 90664-R . PMID 2056534 .
Внешние ссылки [ править ]
- Merops онлайновой базы данных для пептидазы и их ингибиторов: аспарагиновая пептидазы
- Аспарагиновые + эндопептидазы в медицинских предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
- Семейство MEROPS A1
