Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Эта статья об анализах, связанных с биологическими приложениями. Для анализов различных металлов см. Металлургический анализ . О французской коммуне в департаменте Эндр-и-Луар см. Пробирка, Эндр-и-Луар .

Анализа является следственной (аналитической) процедура , в лабораторной медицине , горнодобывающей промышленности , фармакологии , экологической биологии и молекулярной биологии для оценки качественного или количественного измерения присутствия, количества или функциональную активность мишени субъекта (аналита). Аналитом может быть лекарство , биохимическое вещество , химический элемент или соединение , клетка в организме или органический образец . [1] [2] Измеряемый объект часто называют аналитом., измеряемая величина или цель анализа. Анализ обычно направлен на измерение интенсивных свойств аналита и их выражение в соответствующих единицах измерения (например, молярность , плотность , функциональная активность в международных единицах фермента, степень эффекта по сравнению со стандартом и т. Д.).

Если в анализе используются экзогенные реагенты ( реагенты ), то их количество остается фиксированным (или избыточным), так что количество и качество мишени являются единственными ограничивающими факторами. Разница в результатах анализа используется для определения неизвестного качества или количества рассматриваемой мишени. Некоторые анализы (например, биохимические анализы) могут быть аналогичны химическому анализу и титрованию.. Однако анализы обычно включают биологический материал или явления, которые по своей природе более сложны по составу или поведению, или и тем, и другим. Таким образом, считывание результатов анализа может быть шумным и сопряжено с большими трудностями при интерпретации, чем точное химическое титрование. С другой стороны, качественные анализы старшего поколения, особенно биоанализы, могут быть гораздо более грубыми и менее количественными (например, подсчет смерти или дисфункции организма или клеток в популяции, или некоторых описательных изменений в какой-либо части тела группы животных. ).

Анализы стали обычной частью современных медицинских, экологических, фармацевтических и судебно-медицинских технологий. Другие предприятия также могут нанять их на промышленном, урезанном или полевом уровне. Анализы, пользующиеся высоким коммерческим спросом, хорошо изучены в секторах исследований и разработок в профессиональных отраслях. Они также прошли через поколения развития и изощренности. В некоторых случаях они защищены положениями об интеллектуальной собственности, такими как патенты на изобретения. Такие анализы в промышленном масштабе часто проводят в хорошо оборудованных лабораториях.и с автоматизированной организацией процедуры, от заказа анализа до преаналитической обработки образца (сбор образца, необходимые манипуляции, например, вращение для разделения, аликвотирование, если необходимо, хранение, извлечение, пипетирование, аспирация и т. д.). Аналиты обычно тестируются в высокопроизводительных автоанализаторах , а результаты проверяются и автоматически возвращаются заказывающим поставщикам услуг и конечным пользователям. Это стало возможным благодаря использованию передовой лабораторной информационной системы, которая взаимодействует с множеством компьютерных терминалов с конечными пользователями, центральными серверами, инструментами физического автоанализатора и другими автоматами.

Этимология [ править ]

Согласно Etymology Online [3] глагол « проба» означает «пробовать, прилагать усилия, стремиться, проверять качество»; от англо-французского assaier , от assai (существительное), от старофранцузского essai , «суд». Таким образом, существительное « проба» означает «испытание, проверка качества, проверка характера» (середина 14 века), от англо-французского языка assai ; а значение «анализ» относится к концу 14 века.

Для проверки денежных монет это буквально означало анализ чистоты золота или серебра (или любого другого драгоценного компонента), который представлял истинную ценность монеты. Это могло быть переведено позже (возможно, после XIV века) в более широкое использование термина «анализ» [ необходима цитата ], например, в фармакологии, анализ важного компонента мишени внутри смеси, такого как активный ингредиент лекарства. внутри инертных наполнителей в составе, который ранее оценивался только грубо по его наблюдаемому действию на организм (например, летальная доза или ингибирующая доза).

Общие шаги [ править ]

Анализ (анализ) никогда не является изолированным процессом, так как он должен сопровождаться пре- и постаналитическими процедурами. И порядок общения (запрос на выполнение анализа плюс сопутствующая информация), и обращение с самим образцом (сбор, документирование, транспортировка и обработка, выполняемые перед началом анализа) являются этапами предварительного анализа. Точно так же после завершения анализа результаты должны быть задокументированы, проверены и сообщены - постаналитические шаги. Как и в случае любой многоступенчатой системы обработки и передачи информации , вариации и ошибки в сообщении окончательных результатов влекут за собой не только те, которые присущи самому анализу, но также те, которые возникают в преаналитических и постаналитических процедурах.

Хотя аналитические этапы самого анализа привлекают много внимания [4], именно те этапы, которым уделяется меньше внимания цепочки пользователей - преаналитические и постаналитические процедуры - обычно накапливают наибольшее количество ошибок; например, предварительные аналитические шаги в медицинских лабораторных анализах могут составлять 32–75% всех лабораторных ошибок. [5]

Анализы могут быть самыми разнообразными, но обычно включают следующие общие этапы:

  1. Обработка образцов и манипуляции с ними для выборочного представления цели в видимой или измеримой форме системе распознавания / идентификации / обнаружения. Это может включать простое разделение на центрифуге, промывку, фильтрацию или захват с помощью некоторой формы селективного связывания, или может даже включать модификацию мишени, например извлечение эпитопа в иммунологических анализах или разрезание мишени на части, например, в масс-спектрометрии . Обычно перед анализом выполняется несколько отдельных этапов, которые называются преаналитической обработкой. Но некоторые манипуляции могут быть неотъемлемой частью самого анализа и поэтому не будут считаться преаналитическими.
  2. Целевая ДИСКРИМИНАЦИЯ / ИДЕНТИФИКАЦИЯ Принцип : отличать от фона (шума) аналогичных компонентов и конкретно идентифицировать конкретный целевой компонент («аналит») в биологическом материале по его специфическим атрибутам. (например, в анализе ПЦР специфический олигонуклеотидный праймер идентифицирует мишень путем спаривания оснований на основе специфической нуклеотидной последовательности, уникальной для мишени).
  3. Система УСИЛЕНИЯ сигнала (или цели) : присутствие и количество этого аналита преобразуется в детектируемый сигнал, обычно включающий некоторый метод усиления сигнала, так что его можно легко отличить от шума и измерить - например, в анализе ПЦР среди смеси Последовательности ДНК только конкретной мишени амплифицируются до миллионов копий ферментом ДНК-полимеразой, так что ее можно различить как более заметный компонент по сравнению с любыми другими потенциальными компонентами. Иногда концентрация аналита слишком велика, и в этом случае анализ может включать разбавление образца или какую-то систему ослабления сигнала, которая является отрицательной амплификацией.
  4. Система ОБНАРУЖЕНИЯ (и интерпретации) сигналов : система расшифровки усиленного сигнала в интерпретируемый выходной сигнал, который может быть количественным или качественным. Это могут быть очень грубые визуальные или ручные методы или очень сложные электронные цифровые или аналоговые детекторы.
  5. Улучшение сигнала и фильтрация шума могут быть выполнены на любом или на всех этапах, описанных выше. Поскольку чем больше последующий шаг / процесс во время анализа, тем выше вероятность переноса шума из предыдущего процесса и его усиления, несколько этапов в сложном анализе могут включать различные средства настройки усиления / усиления сигнала для конкретного сигнала и снижения шума или фильтрующие устройства. Это может быть просто в виде узкой полосовой оптический фильтр, или блокирующий реагент в реакции связывания , который предотвращает неспецифическое связывание или гашение реагента в системе обнаружения флуоресценции , что мешает «аутофлуоресценция» фоновых объектов. [ необходима цитата ]

Типы анализов в зависимости от характера процесса анализа [ править ]

Время и количество выполненных измерений [ править ]

В зависимости от того, рассматривает ли анализ только одну временную точку или измеренные по времени показания, полученные в нескольких временных точках, анализ может быть:

  1. Анализ конечной точки , в котором одно измерение выполняется после фиксированного инкубационного периода; или же
  2. Кинетический анализ , в котором измерения выполняются многократно в течение фиксированного интервала времени. Результаты кинетического анализа могут быть визуализированы численно (например, как параметр наклона, представляющий скорость изменения сигнала во времени) или графически (например, как график сигнала, измеренного в каждый момент времени). Для кинетических анализов важную информацию предоставляют как величина, так и форма измеренного отклика с течением времени.
  3. Высокая пропускная способность анализа может быть конечной точкой или кинетический анализ обычно делается на автоматизированной платформе в 96-, 384- или 1536-луночный микропланшет форматов ( высокопроизводительный скрининг ). Такие анализы позволяют тестировать большое количество соединений или аналитов или производить функциональные биологические считывания в ответ на стимулы и / или тестируемые соединения. [6]

Количество обнаруженных аналитов [ править ]

В зависимости от того, сколько целей или аналитов измеряется:

  1. Обычные анализы - это простые или одноцелевые анализы, которые обычно используются по умолчанию, если они не называются мультиплексными.
  2. Мультиплексные анализы используются для одновременного измерения присутствия, концентрации, активности или качества нескольких аналитов в одном тесте. Появление мультиплексирования сделало возможным быстрое и эффективное тестирование образцов во многих областях, включая иммунологию, цитохимию, генетику / геномику, фармакокинетику и токсикологию. [7]

Тип результата [ править ]

В зависимости от качества полученного результата анализы можно разделить на:

  1. Качественные анализы , то есть анализы, которые обычно дают только результат «прошел» или «не прошел», или положительный, или отрицательный, или какой-то другой вид только небольшого количества качественных градаций, а не точное количество.
  2. Полуколичественные анализы , то есть анализы, которые дают показания приблизительным образом, а не точным числом для количества вещества. Обычно они имеют несколько больше градаций, чем просто два результата, положительный или отрицательный, например, оценка по шкале от 1+ до 4+, используемая для тестов на определение группы крови на основе агглютинации эритроцитов в ответ на группирующие реагенты (антитела против антигенов группы крови).
  3. Количественные анализы , то есть анализы, которые дают точные и точные числовые количественные измерения количества вещества в образце. Примером такого анализа, используемого в лабораториях тестирования коагуляции для наиболее распространенного наследственного кровотечения - болезни фон Виллебранда, является анализ антигена VWF, где количество VWF, присутствующего в образце крови, измеряется с помощью иммуноанализа.
  4. Функциональные анализы , т. Е. Анализ, который пытается количественно оценить функционирование активного вещества, а не только его количество. Функциональным аналогом анализа антигена VWF является анализ кофактора Ristocetin , который измеряет функциональную активность VWF, присутствующего в плазме пациентов, путем добавления экзогенных фиксированных формалином тромбоцитов и постепенного увеличения количества лекарственного средства, называемого ристоцетином, при измерении агглютинации фиксированных тромбоцитов. Подобный анализ, но используемый для другой цели, называется агрегацией тромбоцитов, индуцированной ристоцетином, или RIPA, который проверяет реакцию эндогенных живых тромбоцитов пациента в ответ на ристоцетин (экзогенный) и VWF (обычно эндогенный).

Тип и метод образца [ править ]

В зависимости от общего субстрата, на котором применяется принцип анализа:

  1. Биотест : когда ответ - биологическая активность живых объектов. Примеры включают
    1. in vivo , весь организм (например, мышь или другой субъект, которому вводят лекарство)
    2. ex vivo часть тела (например, лапа лягушки)
    3. орган ex vivo (например, сердце собаки)
    4. ex vivo часть органа (например, сегмент кишечника).
    5. ткань (например, лизат лимулуса)
    6. клетка (например, тромбоциты)
  2. Анализ связывания лиганда, когда лиганд (обычно небольшая молекула) связывает рецептор (обычно большой белок).
  3. Иммуноанализ, когда ответ представляет собой реакцию типа связывания антигена и антитела.

Усиление сигнала [ править ]

В зависимости от природы системы усиления сигнала анализы могут быть разных типов, например:

  1. Ферментный анализ : ферменты могут быть протестированы по их многократно повторяющейся активности на большом количестве субстратов, когда потеря субстрата или изготовление продукта может иметь измеримый атрибут, такой как цвет или поглощение при определенной длине волны или света, или электрохемилюминесценции, или электричества / окислительно-восстановительного потенциала. Мероприятия.
  2. Световые системы обнаружения , которые могут использовать , например , амплификации с помощью фотодиода или фотоумножитель или охлажденного зарядовой связи .
  3. Радиоизотопный помечены субстраты, используемые в радиоиммуноанализах и равновесный диализ анализах и может быть обнаруженопомощью амплификации в счетчиках гамма или рентгеновских пластинах , или Phosphorimager
  4. Анализы полимеразной цепной реакции, которые амплифицируют цель ДНК (или РНК), а не сигнал
  5. Комбинированные методы. Анализы могут использовать комбинацию вышеуказанных и других методов амплификации для повышения чувствительности. например, иммуноферментный иммуноферментный анализ или EIA, иммуноферментный анализ .

Метод или технология обнаружения [ править ]

В зависимости от характера системы обнаружения анализы могут основываться на:

  1. Колониеобразование или подсчет виртуальных колоний : например, путем размножения бактерий или пролиферирующих клеток.
  2. Фотометрия / спектрофотометрия Когда измеряется поглощение света определенной длины волны при прохождении через кювету с жидким исследуемым образцом через фиксированную длину пути, и поглощение сравнивается с холостым пробы и стандартами с градуированными количествами целевого соединения. Если излучаемый свет имеет определенную видимую длину волны, это может быть названо колориметрическим , или он может включать определенную длину волны света, например, с помощью лазера и излучения флуоресцентных сигналов другой конкретной длины волны, которые обнаруживаются с помощью оптических фильтров с очень специфической длиной волны.
  3. Пропускание света можно использовать для измерения, например, уменьшения непрозрачности жидкости, создаваемой взвешенными частицами из-за уменьшения количества комков во времяреакции агглютинации тромбоцитов.
  4. Турбидиметрия, когда непрозрачность прямого проходящего света, проходящего через жидкий образец, измеряется детекторами, расположенными прямо напротив источника света.
  5. Нефелометрия, при которой измерение количества светорассеяния, которое происходит, когда луч света проходит через раствор, используется для определения размера, и / или концентрации, и / или распределения по размерам частиц в образце. [8]
  6. Рефлектометрия Когда оценивается цвет света, отраженного от (обычно сухого) образца или реагента, например, автоматические считывания анализов с помощью тест-полоски мочи.
  7. Измерения вязкоупругости, например, вискозиметрия, эластография (например, тромбоэластография )
  8. Подсчетные анализы: например, оптические проточные цитометрические счетчики клеток или частиц, или счетчики клеток на основе принципа сошников / импеданса
  9. Методы визуализации, которые включают анализ изображений вручную или с помощью программного обеспечения:
    1. Цитометрия : когда статистика размера клеток оценивается процессором изображений.
  10. Электрическое обнаружение, например амперометрия , вольтамперометрия , кулонометрия, может использоваться прямо или косвенно для многих типов количественных измерений.
  11. Другие анализы, основанные на физических свойствах, могут использовать
    1. Осмометр
    2. Вискозиметр
    3. Ионно-селективные электроды
    4. Синдромное тестирование

Типы анализов на основе измеряемых целей [ править ]

ДНК [ править ]

Анализы для изучения взаимодействий из белков с ДНК , включают:

  • Анализ следа ДНКазы
  • Анализ связывания фильтра
  • Анализ сдвига геля

Белок [ править ]

  • Анализ бицинхониновой кислоты (анализ BCA)
  • Брэдфордский анализ белка
  • Анализ белка Лоури [9]
  • Анализ секреции

РНК [ править ]

  • Ядерная отработка
  • Профилирование рибосом

Подсчет клеток, анализы жизнеспособности, пролиферации или цитотоксичности [ править ]

Анализ подсчета клеток может определять количество живых клеток, количество мертвых клеток или отношение одного типа клеток к другому, например, нумерация и типирование красных по сравнению с разными типами белых кровяных телец . Это измеряется разными физическими методами (светопропускание, изменение электрического тока). Но другие методы используют биохимическое зондирование клеточной структуры или физиологии (окраски). Другое применение - мониторинг клеточной культуры ( анализы клеточной пролиферации или цитотоксичности ). Анализ цитотоксичности определяет, насколько токсично химическое соединение для клеток .

  • МТТ анализ
  • Набор для подсчета клеток-8 (анализ жизнеспособности клеток на основе WST-8)
  • Анализ SRB ( сульфородамин B )
  • Люминесцентный анализ жизнеспособности клеток CellTiter-Glo®
  • Приборы и методы подсчета клеток: технология подсчета клеток CASY , счетчик Коултера , измерение импеданса между ячейкой и субстратом.
  • Ячейка жизнеспособности анализы : ресазурин метод , тест АТФ , этидия гомодимера анализа (выявления мертвые или умирающие клетки), бактериологический анализ воды , клоногенные анализы , ...

Загрязнения окружающей среды или пищевых продуктов [ править ]

  • Бисфенол F
  • Тесты на водную токсичность

Поверхностно-активные вещества [ править ]

  • Анализ MBAS указывает на наличие в воде анионных поверхностно-активных веществ с реакцией посинения.

Другие клеточные анализы [ править ]

Многие клеточные анализы были разработаны для оценки конкретных параметров или реакции клеток ( биомаркеры , физиология клетки ). Методы, используемые для изучения клеток, включают:

  • репортерные анализы с использованием, например, люциферазы , анализы передачи сигналов кальция с использованием Coelenterazine , CFSE или Calcein
  • Иммуноокрашивание клеток на предметных стеклах с помощью микроскопии ( иммуногистохимия или флуоресценция ), на микропланшетах с помощью фотометрии, включая ELISpot (и его вариант FluoroSpot ) для подсчета B-клеток или антигенспецифических клеток в растворе с помощью проточной цитометрии
  • Методы молекулярной биологии , такие как микроматрицы ДНК , гибридизация in situ в сочетании с ПЦР , компьютерной геномикой и трансфекцией ; Фракционирование клеток или иммунопреципитация
  • Миграционные тесты , хемотаксис
  • Анализ секреции
  • Анализы апоптоза, такие как анализ ДНК, анализ Николетти , анализы активности каспаз и окрашивание аннексином V.
  • Тест на химиочувствительность измеряет количество опухолевых клеток, которые уничтожаются лекарственным средством от рака.
  • Тетрамерный анализ обнаруживает присутствие антигенспецифических Т-клеток
  • Анализ защиты от гентамицина, анализ выживаемости или анализ инвазии для оценки способности патогенов (бактерий) вторгаться в эукариотические клетки

Анализ метастазов

Нефтехимия [ править ]

  • Анализ сырой нефти

Вирусология [ править ]

В анализе титра вируса на основе HPCE используется запатентованная высокоэффективная система капиллярного электрофореза для определения титра бакуловируса .

Тест Trofile используется для определения тропизма к ВИЧ .

Анализ вирусных бляшек предназначен для подсчета количества вирусов, присутствующих в образце. В этом методе подсчитывается количество вирусных бляшек, образованных вирусным инокулятом, по которому может быть определена фактическая концентрация вируса.

Клеточные выделения [ править ]

С помощью метода ELISA можно обнаружить широкий спектр клеточных секреций (например, специфических антител или цитокинов ) . Количество клеток, которые секретируют эти конкретные вещества, можно определить с помощью родственного метода - анализа ELISPOT .

Наркотики [ править ]

  • Тестирование на запрещенные наркотики
  • Анализ связывания радиолиганда

Качество [ править ]

Когда несколько анализов измеряют одну и ту же цель, их результаты и полезность могут быть или не быть сопоставимыми в зависимости от природы анализа и их методологии, надежности и т. Д. Такие сравнения возможны путем изучения общих качественных характеристик анализов, например принципов измерения (включая идентификация, амплификация и обнаружение), динамический диапазон обнаружения (обычно диапазон линейности стандартной кривой ), аналитическая чувствительность , функциональная чувствительность , аналитическая специфичность , положительные , отрицательные прогностические значениявремя, то есть время, необходимое для завершения всего цикла от этапов преаналитики до конца последнего этапа постаналитики (отправка / передача отчета), пропускная способность, т.е. количество анализов, выполненных за единицу времени (обычно выражается в часах) и т. д. Организации или лаборатории, которые проводят анализы в профессиональных целях, например, для медицинской диагностики и прогнозирования, анализа окружающей среды, судебно-медицинской экспертизы, фармацевтических исследований и разработок, должны проходить хорошо регулируемые процедуры обеспечения качества , включая валидацию методов , регулярную калибровку , аналитический контроль качества , проверку квалификации , аккредитацию испытаний, испытания. лицензирование и должны задокументировать соответствующие сертификаты от соответствующих регулирующих органов, чтобы установить надежность своих анализов, особенно для того, чтобы оставаться юридически приемлемыми и нести ответственность за качество результатов анализа, а также для того, чтобы убедить клиентов использовать их анализ в коммерческих / профессиональных целях.

Список баз данных BioAssay [ править ]

Базы данных по биоактивности [ править ]

Биологическая активность баз данных коррелируют структуры или другую химическую информацию результатов биоактивности , взятую из биопроб в литературе, патентах и программы скрининга.

ИмяРазработчики)Первый выпуск
СкрабХимДжейсон Брет Харрис2016 [10]
PubChem-BioAssayНациональные институты здравоохранения США 2004 [11]
ЧЭМБЛEMBL-EBI2009 г.

Базы данных протокола [ править ]

Базы данных протоколов коррелируют результаты биологических анализов с их метаданными об условиях экспериментов и схемах протоколов.

ИмяРазработчики)Первый выпуск
BioMetaData или BioAssay ExpressСовместное открытие лекарств2016 [12]
PubChem-BioAssayНациональные институты здравоохранения США 2004 [11]

См. Также [ править ]

  • Аналитическая химия
  • МЕЛИСА
  • Мультиплекс (анализ)
  • Фармацевтическая химия
  • Титрование

Ссылки [ править ]

  1. ^ Американский словарь наследия английского языка (4-е изд.). Бостон, Массачусетс: Хоутон Миффлин. 2006. ISBN 9780618701735.
  2. Перейти ↑ Abate, Frank (2001). Дж. Джуэлл, Элизабет (ред.). Новый Оксфордский американский словарь (2-е изд.). Оксфорд: Издательство Оксфордского университета. ISBN 9780195112276.
  3. ^ «Интернет-словарь этимологии - пробирный» . этимонлайн . Дуглас Харпер. 2016 . Проверено 13 августа +2016 .
  4. ^ Бонини, P; Плебани, М; Ceriotti, F; Рубболи, Ф (май 2002 г.). «Ошибки лабораторной медицины». Клиническая химия . 48 (5): 691–8. PMID 11978595 . 
  5. ^ Hammerling, Джули А. (1 февраля 2012). «Обзор медицинских ошибок в лабораторной диагностике и где мы находимся сегодня: таблица 1» . Лабораторная медицина . 43 (2): 41–44. DOI : 10.1309 / LM6ER9WJR1IHQAUY .
  6. ^ Sittampalam, GS (2004). «Руководство по анализу [Интернет]» . ncbi.nlm.com . Eli Lilly & Company и Национальный центр развития переводческих наук . Проверено 12 августа +2016 .
  7. ↑ Бэнкс, Питер (7 июня 2010 г.). «Мультиплексные анализы в науках о жизни» . biotek.com . BioTek Instruments Inc . Проверено 13 августа +2016 .
  8. ^ «Нефелометрия» . Бесплатный словарь . Фарлекс. 2016 . Проверено 9 сентября +2016 .
  9. ^ Lowry OH, Rosebrough NJ, Farr AL, Randall RJ (ноябрь 1951). «Измерение белка с фенольным реагентом Folin» . J. Biol. Chem . 193 (1): 265–75. PMID 14907713 . 
  10. ^ Харрис, JB (2019). «Постобработка больших данных о биологической активности». Методы молекулярной биологии . 1939 : 37–47. DOI : 10.1007 / 978-1-4939-9089-4_3 . PMID 30848455 . 
  11. ^ a b Ван, Янли; Брайант, Стивен Х .; Cheng, Tiejun; Ван, Цзяо; Гиндулыте, Аста; Сапожник, Бенджамин А .; Thiessen, Paul A .; Он, Сицянь; Чжан, Цзянь (4 января 2017 г.). «PubChem BioAssay: обновление за 2017 год» . Исследования нуклеиновых кислот . 45 (D1): D955 – D963. DOI : 10.1093 / NAR / gkw1118 . PMC 5210581 . 
  12. ^ https://assay.biometadata.com/

Внешние ссылки [ править ]

  • Блэр, Эндрю Александр (1911). «Пробирный»  . В Чисхолме, Хью (ред.). Британская энциклопедия . 2 (11-е изд.). Издательство Кембриджского университета. С. 776–778. Сюда входит подробное техническое объяснение современных методов анализа металлических руд.
  • Словарь определения пробирного в Викисловаре