Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
ATXN1
Белок ATXN1 PDB 1oa8.png
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

1OA8 , 4APT , 4AQP , 4J2J , 4J2L , 2M41

Идентификаторы
ПсевдонимыATXN1 , ATX1 , D6S504E, SCA1, атаксин 1
Внешние идентификаторыOMIM : 601556 MGI : 104783 HomoloGene : 281 GeneCard : ATXN1
Расположение гена ( человек )
Хромосома 6 (человек)
Chr.Хромосома 6 (человека) [1]
Хромосома 6 (человек)
Геномное расположение ATXN1
Геномное расположение ATXN1
Группа6p22.3Начинать16 299 112 п.н. [1]
Конец16 761 491 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Хромосома 13 (мышь)
Chr.Хромосома 13 (мышь) [2]
Хромосома 13 (мышь)
Геномное расположение ATXN1
Геномное расположение ATXN1
Группа13 A5 | 13 21,98 смНачинать45 549 755 п.н. [2]
Конец45 965 008 б.п. [2]
Паттерн экспрессии РНК


Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• поли (G) , связывание
• белок самоассоциация
• связывания ДНК
• связывания РНК
• белка С-конец связывания
• GO: 0001948 связывание белка
• идентичную связывания с белками
• поли (U) , РНК - связывающий
Сотовый компонент• цитоплазма
• ядерный матрикс
• ядерное тело включения
• ядерный комплекс фактора экспорта РНК
• ядро
• нуклеоплазма
• ядрышко
• цитозоль
Биологический процесс• ядерный экспорт
• обработка РНК
• негативная регуляция транскрипции, ДНК-шаблон
• регуляция транскрипции, ДНК-шаблон
• транскрипция, ДНК-шаблон
• развитие мозга
• обучение
• память
• социальное поведение
• негативная регуляция транскрипции РНК-полимеразой II
• легкие развитие альвеол
• развитие нервной системы
• развитие анатомического строения
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

6310

20238

Ансамбль

ENSG00000124788

ENSMUSG00000046876

UniProt

P54253

P54254

RefSeq (мРНК)

NM_001128164
NM_000332
NM_001357857

NM_001199304
NM_001199305
NM_009124

RefSeq (белок)

NP_000323
NP_001121636
NP_001344786

NP_001186233
NP_001186234
NP_033150

Расположение (UCSC)Chr 6: 16,3 - 16,76 МбChr 13: 45.55 - 45.97 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Атаксина-1 представляет собой ДНК-связывающий белок , который у человека кодируется ATXN1 геном . [5] [6]

Мутации в атаксине-1 вызывают спиноцеребеллярную атаксию 1 типа , наследственное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей потерей нейронов мозжечка, особенно нейронов Пуркинье .

Генетика [ править ]

ATXN1 сохраняется у многих видов, включая человека, мышей и дрозофил. [7]

У человека ATXN1 расположен на коротком плече хромосомы 6 . Ген содержит 9 экзонов , два из которых кодируют белок. В кодирующей последовательности есть CAG-повтор, который у людей длиннее, чем у других видов (6-38 непрерывных CAG-повторов у здоровых людей по сравнению с 2 в гене мыши). Этот повтор подвержен ошибкам при репликации ДНК и может сильно различаться по длине у разных людей. [8]

Структура [ править ]

Примечательные особенности структуры белка Атаксин-1 [9] включают:

  • Полиглутаминовый путь переменной длины, кодируемый CAG повтор в ATXN1.
  • Область, которая опосредует белок-белковые взаимодействия , известная как домен AXH.
  • Последовательность ядерной локализации
  • Фосфорилирования сайт , который регулирует стабильность и взаимодействие белка с его партнерами по связыванию

Функция [ править ]

Функция Атаксина-1 до конца не изучена. По-видимому, он участвует в регуляции экспрессии генов в зависимости от его местоположения в ядре клетки, его ассоциации с промоторными областями нескольких генов и его взаимодействия с регуляторами транскрипции [10] и частями аппарата сплайсинга РНК . [11]

Взаимодействия [ править ]

Было показано, что атаксин 1 взаимодействует с:

  • C2orf27 , [12]
  • Койлин , [13] [14]
  • Глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа , [15]
  • CIC [16]
  • UBE2E1 , [14] и
  • USP7 . [17]

Роль в болезни [ править ]

ATXN1 - это ген, мутировавший при спиноцеребеллярной атаксии 1 типа (SCA1), доминантно-наследуемом фатальном генетическом заболевании, при котором нейроны в мозжечке и стволе мозга дегенерируют в течение многих лет или десятилетий. [8] SCA1 представляет собой нарушение тринуклеотидного повтора, вызванное экспансией повтора CAG в ATXN1 ; это приводит к расширению полиглутаминового тракта в белке. Это удлинение варьируется по длине, у людей зарегистрировано от 6 до 81 повтора. [18] [8]Повторы 39 или более непрерывных триплетов CAG вызывают заболевание, а более длинные повторяющиеся участки коррелируют с более ранним возрастом начала и более быстрым прогрессированием. [19]

Как расширение полиглутамина в Атаксине-1 вызывает дисфункцию и дегенерацию нейронов, все еще неясно. Заболевание, вероятно, возникает в результате комбинации нескольких процессов.

Агрегация [ править ]

Мутантный белок атаксин-1 спонтанно неправильно складывается и образует агрегаты в клетках [20] , как и другие связанные с заболеванием белки, такие как тау , Aβ и хантингтин . Это привело к гипотезе, что агрегаты токсичны для нейронов, но на мышах было показано, что агрегация не требуется для патогенеза. [21] Другие нейрональные белки могут модулировать образование агрегатов атаксина-1, и это, в свою очередь, может влиять на токсичность, вызванную агрегатами. [22]

[23] [24] [25] [26] [27] [28]

Измененные белок-белковые взаимодействия [ править ]

Растворимый атаксин-1 взаимодействует со многими другими белками. Экспансия полиглутамина в атаксине-1 может повлиять на эти взаимодействия, иногда вызывая потерю функции (когда белок не может выполнять одну из своих обычных функций), а иногда и токсическое усиление функции (когда белок связывается слишком сильно или с неподходящей целью). [29] Это, в свою очередь, может изменить экспрессию генов, регулируемых атаксином-1, что приведет к заболеванию.

Взаимодействие с HMGB1 [ править ]

Мутантный атаксин1 вызывает нейродегенеративное заболевание, спиноцеребеллярную атаксию 1 типа (SCA1). В мышиной модели SCA1 мутантный атаксин1 опосредует снижение или ингибирование белка box1 группы высокой подвижности ( HMGB1 ) в митохондриях нейронов . [30] HMGB1 является решающим ядерным белком , который регулирует ДНК архитектурных изменений , необходимые для восстановления повреждений ДНК и транскрипции . Нарушение функции HMGB1 приводит к увеличению митохондриальной ДНК.повреждать. В модели мыши SCA1 сверхэкспрессия белка HMGB1 с помощью введенного вирусного вектора, несущего ген HMGB1, облегчает восстановление повреждений митохондриальной ДНК, уменьшает невропатологию и двигательные нарушения и увеличивает продолжительность жизни этих мутантных мышей с атаксином1. [30]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000124788 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000046876 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Фольц А, Fonatsch С, Циглера А (июнь 1992). «Региональное картирование гена аутосомно-доминантной спиноцеребеллярной атаксии (SCA1) путем локализации тесно сцепленного локуса D6S89 в 6p24.2 ---- p23.05». Цитогенетика и клеточная генетика . 60 (1): 37–9. DOI : 10.1159 / 000133291 . PMID 1582256 . 
  6. ^ «Энтрез Ген: атаксин 1 ATXN1» .
  7. ^ «Atx-1 - Атаксин 1 - Drosophila melanogaster (плодовая муха) - Ген и белок Atx-1» . www.uniprot.org . Проверено 11 января 2018 .
  8. ^ a b c Орр Х.Т., Чанг М.Ю., Банфи С., Квятковски Т.Дж., Сервадио А., Боде А.Л., МакКолл А.Е., Дювик Л.А., Ранум Л.П., Зогби Х.Й. (июль 1993 г.). «Экспансия нестабильного тринуклеотидного повтора CAG при спиноцеребеллярной атаксии 1 типа». Генетика природы . 4 (3): 221–6. DOI : 10.1038 / ng0793-221 . PMID 8358429 . S2CID 8877695 .  
  9. ^ Zoghbi ГИ, Орр HT (март 2009). «Патогенетические механизмы нейродегенеративного заболевания, опосредованного полиглутамином, спиноцеребеллярной атаксии 1 типа» . Журнал биологической химии . 284 (12): 7425–9. DOI : 10,1074 / jbc.r800041200 . PMC 2658037 . PMID 18957430 .  
  10. ^ Lam YC, Bowman AB, Jafar-Nejad P, Lim J, Richman R, Fryer JD, Hyun ED, Duvick LA, Orr HT, Botas J, Zoghbi HY (декабрь 2006 г.). «ATAXIN-1 взаимодействует с репрессором Capicua в своем природном комплексе, вызывая невропатологию SCA1». Cell . 127 (7): 1335–47. DOI : 10.1016 / j.cell.2006.11.038 . PMID 17190598 . S2CID 14900395 .  
  11. Перейти ↑ Kim E, Lee Y, Choi S, Song JJ (июль 2014 г.). «Структурная основа формирования комплекса, зависимого от фосфорилирования, белка атаксина-1 и RBM17 нейродегенеративного заболевания». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 449 (4): 399–404. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2014.05.063 . PMID 24858692 . 
  12. ^ Сьютер В, Фонтэн ДФ, Yildirimman R, Rasko Т, Шефер МН, Rasche А, Поррас Р, Васкес-Альварес БМ, Russ Дж, Рау К, Foulle R, Zenkner М, Саар К, Хервиг R, Андради-Наварро М.А., Wanker EE (2013). «Разработка и применение двугибридной системы дрожжей на основе ДНК-микрочипов» . Исследования нуклеиновых кислот . 41 (3): 1496–507. DOI : 10.1093 / NAR / gks1329 . PMC 3561971 . PMID 23275563 .  
  13. ↑ Hong S, Ka S, Kim S, Park Y, Kang S (май 2003 г.). «p80 коилин, белок, специфичный для свернутого тела, взаимодействует с атаксином-1, продуктом гена SCA1» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни . 1638 (1): 35–42. DOI : 10.1016 / s0925-4439 (03) 00038-3 . PMID 12757932 . 
  14. ↑ a b Hong S, Lee S, Cho SG, Kang S (июнь 2008 г.). «UbcH6 взаимодействует и убиквитинирует продукт гена SCA1 - атаксин-1». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 371 (2): 256–60. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2008.04.066 . PMID 18439907 . 
  15. ^ Koshy В, Matilla Т, Burright Е.Н., Мерри ДЕ, Fischbeck КН, ОРР HT, Zoghbi ГИ (сентябрь 1996). «Продукты гена спиноцеребеллярной атаксии типа 1 и спинобульбарной мышечной атрофии взаимодействуют с глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназой» . Молекулярная генетика человека . 5 (9): 1311–8. DOI : 10.1093 / HMG / 5.9.1311 . PMID 8872471 . 
  16. ^ Лу ХК, Тан Кью, Руссо М.В., Ван В., Ким Дж. Й., Ричман Р., Ван Ю. В., Йе Си, Патель Дж. М., Лю Х, Лин Т, Ли Ю., Фрайер Дж. Д., Хан Дж., Чахрур М., Финнелл Р. Х., Лей Y, Зурита-Хименес М.Э., Ахимаз П., Аньян-Йебоа К., Ван Малдергем Л., Лехалле Д., Жан-Маркайс Н., Моска-Бойдрон А.Л., Тевенон Дж., Двоюродный брат М.А., Братан Д.Е., Ланфер BC, Клее Е.В., Александр Н., Bainbridge MN, Orr HT, Sillitoe RV, Ljungberg MC, Liu Z, Schaaf CP, Zoghbi HY (апрель 2017 г.). «Нарушение комплекса ATXN1-CIC вызывает спектр нейроповеденческих фенотипов у мышей и людей» . Генетика природы . 49 (4): 527–536. DOI : 10.1038 / ng.3808 . PMC 5374026 . PMID 28288114 .  
  17. ↑ Hong S, Kim SJ, Ka S, Choi I, Kang S (июнь 2002 г.). «USP7, убиквитин-специфическая протеаза, взаимодействует с атаксином-1, продуктом гена SCA1». Молекулярная и клеточная нейронауки . 20 (2): 298–306. DOI : 10.1006 / mcne.2002.1103 . PMID 12093161 . S2CID 41295664 .  
  18. ^ Matilla Т, Вольпини В, Генис D, J Росселя, загон Дж, Давалос А, Molins - А, Estivill Х (декабрь 1993). «Пресимптоматический анализ спиноцеребеллярной атаксии типа 1 (SCA1) посредством расширения CAG-повтора SCA1 в большой родословной, демонстрирующей предвзятость и предвзятость родителей к самцам». Молекулярная генетика человека . 2 (12): 2123–8. DOI : 10.1093 / HMG / 2.12.2123 . PMID 8111382 . 
  19. ^ Донато SD, Мариотти C, Taroni F (2012-01-01). «Спиноцеребеллярная атаксия 1 типа». В Dürr SH (ред.). Справочник по клинической неврологии . Атаксические расстройства. 103 . Эльзевир. С. 399–421. DOI : 10.1016 / B978-0-444-51892-7.00025-5 . ISBN 9780444518927. PMID  21827903 .
  20. ^ Шастри BS (июль 2003). «Нейродегенеративные нарушения агрегации белков». Neurochemistry International . 43 (1): 1–7. DOI : 10.1016 / s0197-0186 (02) 00196-1 . PMID 12605877 . S2CID 31191916 .  
  21. ^ Klement И.А., Скиннер PJ, Kaytor MD, Yi H, Херш SM, Кларк HB, Zoghbi HY, Орр HT (1998). «Ядерная локализация и агрегация атаксина-1: роль в индуцированном полиглутамином заболевании у трансгенных мышей SCA1». Cell . 95 (1): 41–53. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (00) 81781-х . PMID 9778246 . S2CID 638016 .  
  22. ^ Петракис С., Раско Т., Расс Дж, Фридрих Р.П., Стредике М., Рихерс С.П. и др. (Август 2012 г.). «Идентификация белков человека, которые изменяют неправильную укладку и протеотоксичность патогенного атаксина-1» . PLOS Genetics . 8 (8): e1002897. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1002897 . PMC 3420947 . PMID 22916034 .  
  23. ^ Al-Рамахи I, Lam YC, Chen HK, де Gouyon B, Чжан M, Переса AM, Бранко J де Аро M, Patterson C, Zoghbi ГИ, Botas J (сентябрь 2006). «ЧИП защищает от нейротоксичности расширенного атаксина-1 дикого типа и способствует их убиквитинированию и деградации» . Журнал биологической химии . 281 (36): 26714–24. DOI : 10.1074 / jbc.M601603200 . PMID 16831871 . 
  24. ↑ de Chiara C, Menon RP, Dal Piaz F, Calder L, Pastore A (декабрь 2005 г.). «Полиглутамин - это еще не все: функциональная роль домена AXH в белке атаксин-1». Журнал молекулярной биологии . 354 (4): 883–93. DOI : 10.1016 / j.jmb.2005.09.083 . PMID 16277991 . 
  25. ^ Цуда Х., Джафар-Неджад Х., Патель А.Дж., Сунь Й., Чен Х.К., Роуз М.Ф., Венкен К.Дж., Ботас Дж., Орр Х.Т., Беллен Х.Дж., Зогби Х.Ю. «Домен AXH атаксина-1 опосредует нейродегенерацию через взаимодействие с Gfi-1 / Senseless белками». Cell . 122 (4): 633–44. DOI : 10.1016 / j.cell.2005.06.012 . PMID 16122429 . S2CID 16706329 .  
  26. ↑ Mizutani A, Wang L, Rajan H, Vig PJ, Alaynick WA, Thaler JP, Tsai CC (сентябрь 2005 г.). «Бот, белок домена AXH, подавляет цитотоксичность мутантного атаксина-1» . Журнал EMBO . 24 (18): 3339–51. DOI : 10.1038 / sj.emboj.7600785 . PMC 1224676 . PMID 16121196 .  
  27. ↑ Park Y, Hong S, Kim SJ, Kang S (февраль 2005 г.). «Функция протеасомы ингибируется атаксином-1, увеличенным на полиглутамине, продуктом гена SCA1». Молекулы и клетки . 19 (1): 23–30. PMID 15750336 . 
  28. ^ Ирвин S, Vandelft М, Pinchev Д, Хауэлл ДЛ, Graczyk Дж, ОРР HT, Прогуливать R (январь 2005 г.). «Ассоциация РНК и ядерно-цитоплазматическое перемещение атаксином-1» . Журнал клеточной науки . 118 (Pt 1): 233–42. DOI : 10,1242 / jcs.01611 . PMID 15615787 . 
  29. ↑ Lim J, Crespo-Barreto J, Jafar-Nejad P, Bowman AB, Richman R, Hill DE, Orr HT, Zoghbi HY (апрель 2008 г.). «Противоположные эффекты экспансии полиглутамина на нативные белковые комплексы способствуют SCA1» . Природа . 452 (7188): 713–8. Bibcode : 2008Natur.452..713L . DOI : 10,1038 / природа06731 . PMC 2377396 . PMID 18337722 .  
  30. ^ а б Ито Х, Фудзита К., Тагава К., Чен Х, Хомма Х, Сасабэ Т, Симидзу Дж., Симидзу С., Тамура Т., Мурамацу С., Окадзава Х (январь 2015 г.). «HMGB1 способствует восстановлению повреждений митохондриальной ДНК и увеличивает продолжительность жизни мышей с мутантным атаксином-1» . EMBO Mol Med . 7 (1): 78–101. DOI : 10.15252 / emmm.201404392 . PMC 4309669 . PMID 25510912 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • GeneReviews / NIH / NCBI / UW запись о спиноцеребеллярной атаксии 1 типа
  • атаксин-1 в Национальной медицинской библиотеке США по предметным заголовкам по медицинским предметам (MeSH)
  • Расположение генома человека ATXN1 и страница сведений о гене ATXN1 в браузере генома UCSC .
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P54253 (Ataxin-1) в PDBe-KB .

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .