• регуляция апоптоза процесса • сигнального рецептора В - клеток пути • G-белком рецептор , сигнальный путь • рецептора инсулина сигнальный путь • нейротрофин TRK - рецептор сигнальный путь • рецептор эпидермального фактора роста сигнального пути • нитей актина организация • положительное регулирование миграции клеток • клеточный ответ к стимулу фактора роста гепатоцитов • сигнальный путь, опосредованный рецептором антигена • деление клеток • положительная регуляция миграции эндотелиальных клеток • сигнальный путь рецептора фактора роста эндотелия сосудов • клеточная адгезия • регуляция роста клеток • хемотаксис клеток • интегрин-опосредованный сигнальный путь • сигнальный путь рецептора фактора роста тромбоцитов • пролиферация клеточной популяции • сигнальный путь рецептора Т-клеток • сигнальный путь рецептора фактора роста гепатоцитов • миграция клеток • передача сигнала • реорганизация актинового филамента
Рак молочной железы анти-эстроген белка сопротивление 1 представляет собой белок , который у человека кодируется BCAR1 гена . [5] [6]
СОДЕРЖАНИЕ
1 Джин
2 Функция
3 Cas-Family
4 Структура
5 Клиническое значение
6 Примечания
7 ссылки
8 Дальнейшее чтение
9 Внешние ссылки
Джин [ править ]
BCAR1 локализован на хромосоме 16 в области q, на отрицательной цепи, и состоит из семи экзонов. Было идентифицировано восемь различных изоформ генов, которые имеют одинаковую последовательность, начиная со второго экзона, но характеризуются разными стартовыми сайтами. Самая длинная изоформа называется BCAR1-iso1 (RefSeq NM_001170714.1) и имеет длину 916 аминокислот, другие более короткие изоформы начинаются с альтернативного первого экзона.
Функция [ править ]
BCAR1 представляет собой повсеместно экспрессируемую адаптерную молекулу, первоначально идентифицированную как основной субстрат v-Src и v-Crk . p130Cas / BCAR1 принадлежит к семейству Cas от адаптера белков и может выступать в качестве док - белка для нескольких партнеров сигнализации. [7] Благодаря своей способности связываться с множеством партнеров по передаче сигналов, p130Cas / BCAR1 участвует в регуляции различных путей передачи сигналов, ведущих к клеточной адгезии , миграции , инвазии, апоптозу , гипоксии.и механические силы. p130Cas / BCAR1 играет роль в трансформации клеток и прогрессировании рака, а изменения экспрессии p130Cas / BCAR1 и результирующая активация селективной передачи сигналов являются детерминантами возникновения различных типов опухолей человека. [7]
Благодаря способности p130Cas / BCAR1, как адапторного белка, взаимодействовать с множеством партнеров и регулироваться посредством фосфорилирования и дефосфорилирования , его экспрессия и фосфорилирование могут приводить к широкому спектру функциональных последствий. Среди регуляторов фосфорилирования тирозина p130Cas / BCAR1 важную роль играют рецепторные тирозинкиназы (RTK) и интегрины . RTK-зависимое фосфорилирование тирозина p130Cas / BCAR1 и последующее связывание со специфической нижестоящей сигнальной молекулой модулируют клеточные процессы, такие как ремоделирование актинового цитоскелета , клеточная адгезия, пролиферация, миграция, инвазия и выживание. [8] Интегрин-опосредованное фосфорилирование p130Cas / BCAR1 при адгезии к внеклеточному матриксу (ЕСМ) индуцирует нижерасположенную передачу сигналов, которая необходима для того, чтобы позволить клеткам распространяться и мигрировать на ЕСМ. [9]
И RTK, и активация интегрина влияют на фосфорилирование тирозина p130Cas / BCAR1 [10] и представляют собой эффективное средство, с помощью которого клетки используют сигналы, поступающие от факторов роста и активации интегрина, для координации клеточных ответов. Кроме того, фосфорилирование тирозина p130Cas / BCAR1 на его субстратном домене может быть индуцировано растяжением клеток после изменений жесткости внеклеточного матрикса, позволяя клеткам реагировать на изменения механической силы в клеточной среде. [11]
Cas-Family [ править ]
p130Cas / BCAR1 является членом семейства Cas (Crk-ассоциированный субстрат) адаптерных белков, который характеризуется наличием множества консервативных мотивов для межбелковых взаимодействий и обширным фосфорилированием тирозина и серина. Семейство Cas включает в себя еще три члена: NEDD9 ( экспрессия нервных клеток-предшественников, подавленная в процессе развития 9, также называемая человеческим энхансером филаментации 1, HEF-1 или Cas-L), EFS (эмбриональный Fyn-ассоциированный субстрат) и CASS4 ( Член семейства белков каркаса Cas 4). [12]Эти белки Cas имеют высокую структурную гомологию, характеризующуюся наличием множества доменов взаимодействия белков и мотивов фосфорилирования, с помощью которых члены семейства Cas могут рекрутировать эффекторные белки. Однако, несмотря на высокую степень сходства, их временная экспрессия, распределение в тканях и функциональные роли различны и не перекрываются. Примечательно, что нокаут p130Cas / BCAR1 у мышей является эмбриональным летальным исходом, что указывает на то, что другие члены семейства не проявляют перекрывающуюся роль в развитии. [12] [13]
Структура [ править ]
p130Cas / BCAR1 представляет собой каркасный белок, характеризующийся несколькими структурными доменами. Он содержит N-концевой домен Src-гомологии 3 (SH3), за которым следуют богатый пролином домен (PRR) и субстратный домен (SD). Субстратный домен состоит из 15 повторов консенсусного мотива фосфорилирования YxxP для киназ семейства Src (SFK). За субстратным доменом следует богатый серином домен, который образует пучок из четырех спиралей. Это действует как мотив взаимодействия с белками, аналогичный тем, которые обнаруживаются в других связанных с адгезией белках, таких как киназа фокальной адгезии (FAK) и винкулин. Оставшаяся карбокси-концевая последовательность содержит двудольный Src-связывающий домен (остатки 681-713), способный связывать как SH2-, так и SH3-домены Src. [14] [15]p130Cas / BCAR1 может претерпевать обширные изменения в фосфорилировании тирозина, которые происходят преимущественно в 15 повторах YxxP внутри субстратного домена и представляют собой главную посттрансляционную модификацию p130Cas / BCAR1. Фосфорилирование тирозина p130Cas / BCAR1 может быть результатом разнообразных внеклеточных стимулов, включая факторы роста, активацию интегрина, вазоактивные гормоны и пептидные лиганды для рецепторов, связанных с G-белком. Эти стимулы запускают фосфорилирование тирозина p130Cas / BCAR1 и его перемещение из цитозоля на клеточную мембрану. [15]
Клиническое значение [ править ]
Учитывая способность каркасного белка p130Cas / BCAR1 передавать и интегрировать различные типы сигналов и впоследствии регулировать ключевые клеточные функции, такие как адгезия, миграция, инвазия, пролиферация и выживание, существует сильная корреляция между дерегулированной экспрессией p130Cas / BCAR1 и раком. был сделан вывод. Дерегулированная экспрессия p130Cas / BCAR1 была идентифицирована при нескольких типах рака. Измененные уровни экспрессии p130Cas / BCAR1 при раке могут быть результатом амплификации гена, активации транскрипции или изменения стабильности белка. Сверхэкспрессия p130Cas / BCAR1 была обнаружена при раке груди человека, раке простаты, раке яичников, раке легких, колоректальном раке, гепатоцеллюлярной карциноме, глиоме, меланоме, анапластической крупноклеточной лимфоме и хроническом миелогенном лейкозе. [16]Наличие аберрантных уровней гиперфосфорилированного p130Cas / BCAR1 сильно способствует пролиферации, миграции, инвазии, выживанию, ангиогенезу и лекарственной устойчивости клеток. [13] Было продемонстрировано, что высокие уровни экспрессии p130Cas / BCAR1 при раке груди коррелируют с худшим прогнозом, повышенной вероятностью развития метастазов и резистентностью к терапии. [17] [18] [19] [20] [21] И наоборот, снижения уровня экспрессии p130Cas / BCAR1 при раке яичников, молочной железы и простаты достаточно для блокирования роста опухоли и прогрессирования раковых клеток. [7] [21] [22]
p130Cas / BCAR1 может использоваться в качестве диагностического и прогностического маркера некоторых видов рака у человека. Поскольку снижения p130Cas / BCAR1 в опухолевых клетках достаточно, чтобы остановить их трансформацию и прогрессирование, можно предположить, что p130Cas / BCAR1 может представлять собой терапевтическую мишень. Однако некаталитическая природа p130Cas / BCAR1 затрудняет разработку специфических ингибиторов. [23]
Заметки [ править ]
Версия этой статьи 2014 года была обновлена внешним экспертом в соответствии с моделью двойной публикации. Соответствующая академическая рецензируемая статья была опубликована в Gene и может цитироваться как: Maria del Pilar Camacho Leal; Марианна Шортино; Джузи Торнилло; Шана Коломбо; Паола Дефилиппи; Сара Кабоди (27 февраля 2015 г.). «Каркасный белок p130Cas / BCAR1 в тканевом гомеостазе и патогенезе» . Джин . 562 (1): 1–7. DOI : 10.1016 / J.GENE.2015.02.027 . ISSN 0378-1119 . PMC 6639054 . PMID 25727852 . Викиданные Q38366424.
Ссылки [ править ]
^ a b c ENSG00000285460 GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000050820, ENSG00000285460 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031955 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Dorssers LC, ван Agthoven Т, Деккер А, ван Agthoven Т.Л., Кок Е.М. (октябрь 1993). «Индукция устойчивости к антиэстрогенам в клетках рака груди человека путем случайного инсерционного мутагенеза с использованием дефектных ретровирусов: идентификация bcar-1, общего сайта интеграции». Мол Эндокринол . 7 (7): 870–8. DOI : 10,1210 / me.7.7.870 . PMID 8413311 .
^ Бринкман А, ван - дер - Флиер S, Кок Е.М., Dorssers LC (февраль 2000 г.). «BCAR1, человеческий гомолог адапторного белка p130Cas, и устойчивость к антиэстрогенам в клетках рака груди» (PDF) . J Natl Cancer Inst . 92 (2): 112–20. DOI : 10.1093 / JNCI / 92.2.112 . PMID 10639512 .
^ a b c Cabodi S, дель Пилар Камачо-Леаль М, Ди Стефано П., Дефилиппи П. (2010). «Сигнальные адаптеры Integrin: не только фигуранты в истории рака». Nat. Преподобный Рак . 10 (12): 858–70. DOI : 10.1038 / nrc2967 . hdl : 2318/80156 . PMID 21102636 . S2CID 19688348 .
^ Defilippi P, P Ди Стефано, Cabodi S (2006). «p130Cas: универсальный каркас в сетях сигнализации». Trends Cell Biol . 16 (5): 257–63. DOI : 10.1016 / j.tcb.2006.03.003 . PMID 16581250 .
Перейти ↑ Cary LA, Han DC, Polte TR, Hanks SK, Guan JL (1998). «Идентификация p130Cas как медиатора миграции клеток, стимулированной киназой фокальной адгезии» . J. Cell Biol . 140 (1): 211–21. DOI : 10,1083 / jcb.140.1.211 . PMC 2132604 . PMID 9425168 .
^ Cabodi S, Moro л, Bergatto Е, Боери Эрба Е, Р Ди Стефано, Турко Е, G Tarone, Defilippi Р (2004). «Интегринная регуляция рецептора эпидермального фактора роста (EGF) и EGF-зависимых ответов». Биохим. Soc. Пер . 32 (Pt3): 438–42. DOI : 10.1042 / BST0320438 . PMID 15157155 .
^ Janoštiak R, Патаки переменного тока, Brábek Дж, Rosel D (2014). «Механосенсоры в передаче сигналов интегрина: новая роль p130Cas» . Евро. J. Cell Biol . 93 (10–12): 445–54. DOI : 10.1016 / j.ejcb.2014.07.002 . PMID 25062607 .
^ a b Honda H, Oda H, Nakamoto T, Honda Z, Sakai R, Suzuki T, Saito T, Nakamura K, Nakao K, Ishikawa T, Katsuki M, Yazaki Y, Hirai H (1998). «Сердечно-сосудистая аномалия, нарушение связывания актина и устойчивость к Src-индуцированной трансформации у мышей, лишенных p130Cas». Nat. Genet . 19 (4): 361–5. DOI : 10,1038 / 1246 . PMID 9697697 . S2CID 29933895 .
^ a b Тихмянова N, Little JL, Golemis EA (2010). «Белки CAS в контроле нормального и патологического роста клеток» . Клетка. Мол. Life Sci . 67 (7): 1025–48. DOI : 10.1007 / s00018-009-0213-1 . PMC 2836406 . PMID 19937461 .
^ Никонова А.С., Гапонова А.В., Кудинов А.Е., Големис Е.А. (2014). «Белки CAS в здоровье и болезни: обновление» . IUBMB Life . 66 (6): 387–95. DOI : 10.1002 / iub.1282 . PMC 4111207 . PMID 24962474 .
^ a b Сакаи Р., Ивамацу А., Хирано Н., Огава С., Танака Т., Мано Н., Язаки Ю., Хираи Н. (1994). «Новая сигнальная молекула, p130, образует стабильные комплексы in vivo с v-Crk и v-Src зависимым от фосфорилирования тирозина образом» . EMBO J . 13 (16): 3748–56. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1994.tb06684.x . PMC 395286 . PMID 8070403 .
Перейти ↑ Barrett A, Pellet-Many C, Zachary IC, Evans IM, Frankel P (апрель 2013 г.). «p130Cas: ключевой сигнальный узел здоровья и болезней». Клетка. Сигнал . 25 (4): 766–77. DOI : 10.1016 / j.cellsig.2012.12.019 . PMID 23277200 .
^ Cabodi S, Tinnirello А, Bisaro В, Торнилло G, дель Пилар Камачо-Лил М, Форни G, Cojoca R, Iezzi М, Amici А, Montani М, Эва А, Ди Стефано Р, Muthuswamy СК, Tarone G, Турко Е , Дефилиппи П. (октябрь 2010 г.). «p130Cas - важный элемент преобразователя в преобразовании ErbB2» (PDF) . FASEB J . 24 (10): 3796–808. DOI : 10.1096 / fj.10-157347 . PMID 20505116 . S2CID 16136924 .
^ Торнилло G, Bisaro В, Камачо-Лил Mdel Р, Galie М, Provero Р, Р Ди Стефано, Турко Е, Р Defilippi, Cabodi S (2011). «p130Cas способствует инвазивности трехмерных трансформированных ErbB2 ацинарных структур молочной железы за счет усиленной активации mTOR / p70S6K и Rac1». Евро. J. Cell Biol . 90 (2–3): 237–48. DOI : 10.1016 / j.ejcb.2010.09.002 . hdl : 2318/85004 . PMID 20961652 .
^ van Agthoven T, Sieuwerts AM, Meijer-van Gelder ME, Look MP, Smid M, Veldscholte J, Sleijfer S, Foekens JA, Dorssers LC (2009). «Актуальность генов устойчивости к антиэстрогенам рака молочной железы в развитии рака молочной железы человека и устойчивости к тамоксифену». J. Clin. Онкол . 27 (4): 542–9. DOI : 10.1200 / JCO.2008.17.1462 . PMID 19075277 .
^ Ta HQ, Томас К.С., Schrecengost RS, Bouton AH (2008). «Новая связь между p130Cas и резистентностью к химиотерапевтическому препарату адриамицину в клетках рака груди человека» . Cancer Res . 68 (21): 8796–804. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-08-2426 . PMC 2597570 . PMID 18974122 .
^ а б Торнилло Г, Дефилиппи П, Кабоди С (2014). «Белки Cas: изворотливые основы при раке груди» . Исследование рака груди . 16 (5): 443. DOI : 10,1186 / s13058-014-0443-5 . PMC 4384296 . PMID 25606587 .
^ Ник AM, Stone RL, Armaiz-Pena G, Ozpolat B, Tekedereli I, Аглумом WS, Landen CN, Villares G, Вивас-Мехия P, Bottsford-Миллер Дж, Ким HS, Ли JS, Ким С.М., Baggerly К.А., Ram PT, Диверс М.Т., Коулман Р.Л., Лопес-Берестейн Г., Суд А.К. (2011). «Подавление p130cas при карциноме яичников: новый механизм гибели опухолевых клеток» . J. Natl. Cancer Inst . 103 (21): 1596–612. DOI : 10,1093 / JNCI / djr372 . PMC 3206039 . PMID 21957230 .
Перейти ↑ Dai Y, Qi L, Zhang X, Li Y, Chen M, Zu X (2011). «Комплекс CrkI и p130 (Cas) регулирует миграцию и инвазию клеток рака простаты». Cell Biochem. Функц . 29 (8): 625–9. DOI : 10.1002 / cbf.1797 . PMID 22144090 . S2CID 10968537 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Розенгурт Э (1999). «Пути передачи сигнала в митогенном ответе на агонисты рецепторов нейропептидов, связанных с G-белком». J. Cell. Physiol . 177 (4): 507–17. DOI : 10.1002 / (SICI) 1097-4652 (199812) 177: 4 <507 :: AID-JCP2> 3.0.CO; 2-K . PMID 10092204 .
О'Нил GM, Фашена SJ, Големис EA (2000). «Интегрин сигнализация: на сцену выходит новый Cas (t) персонажей». Trends Cell Biol . 10 (3): 111–9. DOI : 10.1016 / S0962-8924 (99) 01714-6 . PMID 10675905 .
Панетти Т.С. (2002). «Фосфорилирование тирозина паксиллина, FAK и p130CAS: влияние на распространение и миграцию клеток». Фронт. Biosci . 7 (1–3): d143–50. DOI : 10,2741 / Панетти . PMID 11779709 . S2CID 35708933 .
Майер Б.Дж., Хираи Х., Сакаи Р. (1995). «Доказательства того, что домены SH2 способствуют процессуальному фосфорилированию протеин-тирозинкиназами». Curr. Биол . 5 (3): 296–305. DOI : 10.1016 / S0960-9822 (95) 00060-1 . PMID 7780740 . S2CID 16957239 .
Сакаи Р., Ивамацу А., Хирано Н., Огава С., Танака Т., Мано Н., Ядзаки И., Хираи Н. (1994). «Новая сигнальная молекула, p130, образует стабильные комплексы in vivo с v-Crk и v-Src зависимым от фосфорилирования тирозина образом» . EMBO J . 13 (16): 3748–56. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1994.tb06684.x . PMC 395286 . PMID 8070403 .
Вуори К., Хираи Х, Айзава С., Руослахти Э. (1996). «Введение образования сигнального комплекса p130cas при интегрин-опосредованной клеточной адгезии: роль киназ семейства Src» . Мол. Клетка. Биол . 16 (6): 2606–13. DOI : 10,1128 / MCB.16.6.2606 . PMC 231251 . PMID 8649368 .
Law SF, Estojak J, Wang B, Mysliwiec T, Kruh G, Golemis EA (1996). «Человеческий усилитель филаментации 1, новый p130cas-подобный стыковочный белок, связывается с киназой фокальной адгезии и индуцирует рост псевдогифала в Saccharomyces cerevisiae» . Мол. Клетка. Биол . 16 (7): 3327–37. DOI : 10.1128 / mcb.16.7.3327 . PMC 231327 . PMID 8668148 .
Ходжа А, Халлберг Б, Варн PH, Вниз J (1996). «Сети взаимодействия p120cbl и p130cas с адапторными белками Crk и Grb2». Онкоген . 12 (12): 2491–8. PMID 8700507 .
Салгия Р., Писик Е., Саттлер М., Ли Дж. Л., Уэмура Н., Вонг В. К., Бурки С. А., Хираи Х., Чен Л. Б., Гриффин Дж. Д. (1996). «p130CAS образует сигнальный комплекс с адаптерным белком CRKL в гемопоэтических клетках, трансформированных онкогеном BCR / ABL» . J. Biol. Chem . 271 (41): 25198–203. DOI : 10.1074 / jbc.271.41.25198 . PMID 8810278 .
Лю Ф., Хилл Д.Е., Чернофф Дж. (1997). «Прямое связывание богатой пролином области протеинтирозинфосфатазы 1B с доменом 3 гомологии Src p130 (Cas)» . J. Biol. Chem . 271 (49): 31290–5. DOI : 10.1074 / jbc.271.49.31290 . PMID 8940134 .
Астье А., Авраам Х., Мани С. Н., Групман Дж., Кэнти Т., Авраам С., Фридман А. С. (1997). «Родственная адгезионная фокальная тирозинкиназа фосфорилируется по тирозину после стимуляции бета1-интегрином в В-клетках и связывается с p130cas» . J. Biol. Chem . 272 (1): 228–32. DOI : 10.1074 / jbc.272.1.228 . PMID 8995252 .
Юкер М., МакКенна К., да Силва А.Дж., Радд К.Э., Фельдман Р.А. (1997). «Протеин-тирозинкиназа Fes фосфорилирует подмножество белков макрофагов, которые участвуют в клеточной адгезии и передаче сигналов между клетками» . J. Biol. Chem . 272 (4): 2104–9. DOI : 10.1074 / jbc.272.4.2104 . PMID 8999909 .
Маниэ С.Н., Бек А.Р., Астье А., Ло С.Ф., Кэнти Т., Хираи Х., Друкер Б.Дж., Авраам Х., Хагаеги Н., Саттлер М., Салгия Р., Гриффин Д.Д., Големис Е.А., Фридман А.С. (1997). «Участие p130 (Cas) и p105 (HEF1), нового Cas-подобного стыковочного белка, в цитоскелетно-зависимом сигнальном пути, инициированном лигированием интегрина или рецептора антигена на В-клетках человека» . J. Biol. Chem . 272 (7): 4230–6. DOI : 10.1074 / jbc.272.7.4230 . PMID 9020138 .
Шлепфер Д.Д., Хантер Т. (1997). «Сверхэкспрессия киназы фокальной адгезии усиливает ras-зависимую передачу сигналов интегрина к ERK2 / митоген-активируемой протеинкиназе посредством взаимодействия и активации c-Src» . J. Biol. Chem . 272 (20): 13189–95. DOI : 10.1074 / jbc.272.20.13189 . PMID 9148935 .
Маниэ С.Н., Астьер А., Хагаеги Н., Кэнти Т., Друкер Б.Дж., Хираи Х., Фридман А.С. (1997). «Регуляция опосредованного интегрином фосфорилирования тирозина p130 (Cas) в человеческих В-клетках. Роль p59 (Fyn) и SHP2» . J. Biol. Chem . 272 (25): 15636–41. DOI : 10.1074 / jbc.272.25.15636 . PMID 9188452 .
Гартон А.Дж., Бернхэм М.Р., Бутон А.Х., Тонкс Н.К. (1997). «Ассоциация PTP-PEST с SH3 доменом p130cas; новый механизм распознавания субстрата протеинтирозинфосфатазы» . Онкоген . 15 (8): 877–85. DOI : 10.1038 / sj.onc.1201279 . PMID 9285683 .
Канда Х, Мимура Т., Морино Н., Хамасаки К., Накамото Т., Хираи Х, Моримото С., Язаки И., Нодзима Ю. (1997). «Лигирование рецептора Т-клеточного антигена индуцирует фосфорилирование тирозина p105CasL, члена семейства стыковочных белков, связанных с p130Cas, и его последующее связывание с доменом 2 гомологии Src c-Crk». Евро. J. Immunol . 27 (8): 2113–7. DOI : 10.1002 / eji.1830270840 . PMID 9295052 .
Внешние ссылки [ править ]
Информация о Bcar1 со ссылками в шлюзе миграции ячеек
Расположение генома человека BCAR1 и страница сведений о гене BCAR1 в браузере генома UCSC .
Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P56945 (белок 1 устойчивости к эстрогену рака груди человека) в PDBe-KB .
Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q61140 (белок 1 устойчивости к эстрогену рака груди у мышей) в PDBe-KB .
vтеPDB галерея
1wyx : Кристаллическая структура домена p130Cas SH3 при разрешении 1,1 A
