Семейство Bcl-2
Семейство Bcl-2 ( TC# 1.A.21 ) состоит из ряда эволюционно консервативных белков, которые имеют общие домены гомологии Bcl-2 (BH). Семейство Bcl-2 наиболее известно своей регуляцией апоптоза , формы запрограммированной гибели клеток, в митохондриях . Белки семейства Bcl-2 состоят из членов, которые либо стимулируют, либо ингибируют апоптоз и контролируют апоптоз, регулируя пермеабилизацию наружной мембраны митохондрий (MOMP), которая является ключевым этапом внутреннего пути апоптоза. Всего к 2008 г. было идентифицировано 25 генов семейства Bcl-2 [2].
Белки семейства Bcl-2 имеют общую структуру, состоящую из гидрофобной α-спирали, окруженной амфипатическими α-спиралями. Некоторые члены семейства имеют трансмембранные домены на С-конце, которые в первую очередь выполняют функцию их локализации в митохондриях.
Bcl-x(L) имеет длину 233 аминоацильных остатка (а.о.) и демонстрирует единственный очень гидрофобный предполагаемый трансмембранный α-спиральный сегмент (остатки 210-226), когда находится в мембране. Гомологи Bcl-x включают белки Bax (крыса; 192 а.о.) и Bak (мышь; 208 а.о.), которые также влияют на апоптоз. Структура мономерной растворимой формы человеческого Bcl-x(L) с высоким разрешением была определена как с помощью рентгеновской кристаллографии, так и с помощью ЯМР. [4]
Структура состоит из двух центральных преимущественно гидрофобных α-спиралей, окруженных амфипатическими спиралями. Расположение α-спиралей в Bcl-X(L) напоминает таковое для дифтерийного токсина и колицинов . Дифтерийный токсин образует трансмембранную пору и перемещает токсический каталитический домен в цитоплазму клетки животного. Аналогичным образом колицины образуют поры в липидных бислоях. Таким образом, структурная гомология предполагает, что члены семейства Bcl-2, которые содержат домены BH1 и BH2 (Bcl-X(L), Bcl-2 и Bax), функционируют сходным образом.
Члены семейства Bcl-2 имеют один или несколько из четырех характерных доменов гомологии , называемых доменами гомологии Bcl-2 (BH) (названными BH1, BH2, BH3 и BH4) (см. рисунок). Известно, что домены BH имеют решающее значение для функции, поскольку делеция этих доменов посредством молекулярного клонирования влияет на скорость выживания / апоптоза. Антиапоптотические белки Bcl-2, такие как Bcl-2 и Bcl-xL, сохраняют все четыре домена BH. Домены BH также служат для разделения проапоптотических белков Bcl-2 на белки с несколькими доменами BH (например, Bax и Bak) или те белки, которые имеют только домен BH3 (например, Bim Bid и BAD ) .
Все белки, принадлежащие к семейству Bcl-2 [5] , содержат домен BH1, BH2, BH3 или BH4. Все антиапоптотические белки содержат домены BH1 и BH2, некоторые из них содержат дополнительный N-концевой домен.Домен BH4 (Bcl-2, Bcl-x(L) и Bcl-w), который также наблюдается в некоторых проапоптотических белках, таких как Bcl-x(S), Diva, Bok-L и Bok-S. С другой стороны, все проапоптотические белки содержат домен BH3, необходимый для димеризации с другими белками семейства Bcl-2 и решающий для их киллерной активности, некоторые из них также содержат домены BH1 и BH2 (Bax и Bak). Домен BH3 также присутствует в некоторых антиапоптотических белках, таких как Bcl-2 или Bcl-x(L). Три функционально важные области гомологии Bcl-2 (BH1, BH2 и BH3) находятся в непосредственной пространственной близости. Они образуют удлиненную щель, которая может служить сайтом связывания для других членов семейства Bcl-2.
