| BEST1 | |||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | BEST1 , ARB, BEST, BMD, RP50, TU15B, VMD2, Bestrophin 1, Best1V1Delta2 | ||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | OMIM: 607854 MGI: 1346332 HomoloGene: 37895 Генные карты : BEST1 | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| Ортологи | |||||||||||||||||||||||||
| Разновидность | Человек | Мышь | |||||||||||||||||||||||
| Entrez |
|
| |||||||||||||||||||||||
| Ансамбль |
|
| |||||||||||||||||||||||
| UniProt |
|
| |||||||||||||||||||||||
| RefSeq (мРНК) |
|
| |||||||||||||||||||||||
| RefSeq (белок) |
|
| |||||||||||||||||||||||
| Расположение (UCSC) | Chr 11: 61.95 - 61.97 Мб | Chr 19: 9.99 - 10 Мб | |||||||||||||||||||||||
| PubMed поиск | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Bestrophin-1 (Best1) представляет собой белок , который, в организме человека, кодируется BEST1 гена (РПД ID - 5T5N / 4RDQ). [5]
Семейство белков бестрофина включает четыре эволюционно родственных гена (BEST1, BEST2 , BEST3 и BEST4), которые кодируют интегральные мембранные белки . [6] Это семейство было впервые идентифицировано у людей путем связывания мутации BEST1 с желточной макулярной дистрофией Best (BVMD). [7] Мутации в гене BEST1 были определены как основная причина по крайней мере пяти различных дегенеративных заболеваний сетчатки . [7]
Бестрофины - это древнее семейство структурно консервативных белков, которые были обнаружены почти во всех изученных организмах, от бактерий до людей. У людей они функционируют как активируемые кальцием анионные каналы, каждый из которых имеет уникальное распределение тканей по всему телу. В частности, ген BEST1 на хромосоме 11q13 кодирует белок Bestrophin-1 у людей, экспрессия которого наиболее высока в сетчатке . [7]
Структура [ править ]
Джин [ править ]
Эти гены bestrophin разделяют консервативную структуру гена, с почти одинаковыми размерами 8 ЗП-ТМ домена , кодирующих экзонов и высоко консервативны экзона - интрон границ. Каждый из четырех генов бестрофина имеет уникальный 3-элементный конец переменной длины. [5]
Два независимых исследования показали, что BEST1 регулируется фактором транскрипции, связанным с микрофтальмией . [8] [9]
Белок [ править ]
Бестрофин-1 - это интегральный мембранный белок, обнаруженный в основном в пигментном эпителии сетчатки (ППЭ) глаза. [10] Внутри слоя РПЭ он в основном расположен на базолатеральной плазматической мембране . Структуры кристаллизации белка указывают на функцию первичного ионного канала этого белка, а также на его способность регулировать кальций. [10] [7] Бестрофин-1 состоит из 585 аминокислот, и как N-, так и C-концы расположены внутри клетки.
Структура Best1 состоит из пяти идентичных субъединиц, каждая из которых охватывает мембрану четыре раза и формирует непрерывную воронкообразную пору через второй трансмембранный домен, содержащий высокое содержание ароматических остатков, включая инвариантный мотив arg-phe-pro (RFP). . [7] [11] [12] Пора покрыта различными неполярными , гидрофобнымиаминокислоты. Как структура, так и состав поры помогают гарантировать, что только небольшие анионы могут полностью перемещаться через канал. Канал действует как две воронки, работающие вместе в тандеме. Он начинается с полуселективного узкого входа для анионов, а затем открывается в большую положительно заряженную область, которая затем ведет к более узкому пути, который дополнительно ограничивает размер анионов, проходящих через пору. Кальциевая застежка действует как поясной механизм вокруг большей средней части канала. Ионы кальция контролируют открытие и закрытие канала из-за конформационных изменений, вызванных связыванием кальция на С-конце, непосредственно следующем за последним трансмембранным доменом. [7] [12]
Тканевое и субклеточное распределение [ править ]
Местоположение экспрессии гена BEST1 важно для функционирования белка, и неправильная локализация часто связана с различными дегенеративными заболеваниями сетчатки . Ген BEST1 экспрессирует белок Best1 в основном в цитозоле пигментного эпителия сетчатки. Белок обычно содержится в пузырьках около клеточной мембраны. Есть также исследования, подтверждающие, что белок Best1 локализован и продуцируется в эндоплазматическом ретикулуме (внутриклеточная органелла, участвующая в синтезе белков и липидов). Best1 обычно экспрессируется с другими белками, также синтезируемыми в эндоплазматическом ретикулуме , такими как кальретикулин ,калнексин и Стим-1 . Участие иона кальция в обратном переносе хлорид-ионов также поддерживает идею о том, что Best1 участвует в формировании запасов кальция в клетке. [10]
Функция [ править ]
Best1 в первую очередь функционирует как внутриклеточный хлоридный канал, активируемый кальцием, на клеточной мембране, который не зависит от напряжения . [6] [10] [12] Недавно было показано, что Best1 действует как регулирующий объем анионный канал.
Заболевания [ править ]
Лучшая желточная макулярная дистрофия (BVMD) [ править ]
Беста вителиформная макулярная дистрофия (БВМД) является одним из наиболее распространенных Best1-ассоциированных заболеваний. БВМД , как правило , становится заметным у детей и представлены накопление липофусцина (липидных остатки) поражения в глазе. [6] [10] Диагноз обычно ставится после аномальной электроокулограммы, на которой становится очевидным снижение активации кальциевых каналов в базолатеральной мембране пигментного эпителия сетчатки. Мутация в гене BEST1 приводит к потере функции каналов и, в конечном итоге, к дегенерации сетчатки. [10] Хотя BVMD является аутосомно-доминантнымформа макулярной дистрофии, выраженность варьируется в пределах и между затронутыми семьями, хотя подавляющее большинство затронутых семей происходят из североевропейского происхождения. [7] [10] Обычно люди с этим заболеванием переживают пять прогрессивно ухудшающихся стадий, хотя сроки и степень тяжести сильно различаются. BVMD часто вызывается одиночными миссенс-мутациями ; однако также были идентифицированы аминокислотные делеции. [7] Потеря функции хлоридного канала Best1, вероятно, может объяснить некоторые из наиболее распространенных проблем, связанных с BVMD: неспособность регулировать внутриклеточные концентрации ионов и регулировать общий объем клетки. [13]На сегодняшний день более 100 болезнетворных мутаций связаны с BVMD, а также с рядом других дегенеративных заболеваний сетчатки. [12]
Желточная макулярная дистрофия с началом у взрослых (AVMD) [ править ]
Желточная макулярная дистрофия с началом у взрослых (AVMD) состоит из поражений, подобных BVMD на сетчатке. Однако причина не так очевидна, как BVMD. Невозможность диагностировать AVMD с помощью генетического тестирования затрудняет дифференциацию между AVMD и паттерн-дистрофией. Также неизвестно, действительно ли существует клиническая разница между АВМД, вызванной мутациями BEST1, и АВМД, вызванной мутациями PRPH2 . AVMD обычно вызывает меньшую потерю зрения, чем BVMD, и случаи заболевания обычно не передаются по наследству. [7]
Аутосомно-рецессивная бестрофинопатия (ARB) [ править ]
Аутосомно-рецессивная бестрофинопатия (ARB) была впервые выявлена в 2008 году. Люди с ARB демонстрируют снижение зрения в течение первых десяти лет жизни. Родители и члены семьи обычно не проявляют никаких отклонений, поскольку заболевание является аутосомно-рецессивным , что указывает на то, что оба аллеля гена BEST1 должны быть мутированы. Часто присутствуют желточные поражения, а в некоторых случаях - кистозный макулярный отек . Кроме того, наблюдались другие осложнения. Зрение медленно ухудшается с течением времени, хотя скорость его ухудшения варьируется. Мутации, вызывающие ARB, варьируются от миссенс-мутаций до одноосновных мутаций в некодирующих областях . [7]
Аутосомно-доминантная витреоретинохориоидопатия [ править ]
Аутосомно-доминантная витреоретинохориоидпатия была впервые выявлена в 1982 году и проявляется в обоих глазах снижением периферического зрения из-за чрезмерного количества жидкости и изменений пигментации сетчатки глаза. Также вероятно раннее начало катаракты . [7]
Пигментный ретинит (ПП) [ править ]
Пигментный ретинит был впервые описан в связи с геном BEST1 в 2009 году, и было обнаружено, что он связан с четырьмя различными миссенс-мутациями в гене BEST1 у людей. Все пораженные люди испытывают сниженную реакцию на свет в сетчатке и могут иметь изменения пигментации, бледность дисков зрительного нерва , скопление жидкости и снижение остроты зрения . [7]
Все вышеперечисленные заболевания не имеют известных методов лечения или лечения. Однако по состоянию на 2017 год исследователи в настоящее время работают над открытием методов лечения с помощью трансплантации стволовых клеток пигментного эпителия сетчатки. [7]
Ссылки [ править ]
- ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000167995 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000037418 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ a b «Энтрез Ген: Бестрофин 1 BEST1» .
- ^ a b c Kunzelmann K (сентябрь 2015 г.). «TMEM16, LRRC8A, бестрофин: хлоридные каналы, контролируемые Ca (2+) и объемом клетки». рассмотрение. Направления биохимических наук . 40 (9): 535–43. DOI : 10.1016 / j.tibs.2015.07.005 . PMID 26254230 .
- ^ a b c d e f g h i j k l m Джонсон А. А., Гузевич К. Э., Ли С. Дж., Калатур Р. С., Пулидо Д. С., Марморштейн Л. Ю., Марморштейн А. Д. (январь 2017 г.). «Бестрофин 1 и болезнь сетчатки» . рассмотрение. Прогресс в исследованиях сетчатки и глаз . 58 : 45–69. DOI : 10.1016 / j.preteyeres.2017.01.006 . PMC 5600499 . PMID 28153808 .
- ^ Esumi N, S Качи, Campochiaro PA, Zack DJ (январь 2007). «Промотор VMD2 требует двух проксимальных E-боксов для своей активности in vivo и регулируется семейством MITF-TFE» . начальный. Журнал биологической химии . 282 (3): 1838–50. DOI : 10.1074 / jbc.M609517200 . PMID 17085443 .
- ^ Хук KS, Schlegel NC, Eichhoff О.М., Уидмер DS, Преториус C, Einarsson SO, Valgeirsdottir S, Bergsteinsdottir K, Schepsky A, Dummer R, Steingrimsson E (декабрь 2008). «Новые мишени MITF идентифицированы с использованием двухэтапной стратегии ДНК-микрочипов» . начальный. Исследование пигментных клеток и меланомы . 21 (6): 665–76. DOI : 10.1111 / j.1755-148X.2008.00505.x . PMID 19067971 . S2CID 24698373 .
- ^ Б с д е е г Штрауса О, Neussert К, Мюллер С, Миленкович В. М. (2012). «Возможная цитозольная функция бестрофина-1». Дегенеративные заболевания сетчатки . рассмотрение. Успехи экспериментальной медицины и биологии. 723 . С. 603–10. DOI : 10.1007 / 978-1-4614-0631-0_77 . ISBN 978-1-4614-0630-3. PMID 22183384 .
- ^ Hartzell HC, Qu Z, Yu K, Xiao Q, Chien LT (апрель 2008 г.). «Молекулярная физиология бестрофинов: многофункциональные мембранные белки, связанные с лучшими заболеваниями и другими ретинопатиями». рассмотрение. Физиологические обзоры . 88 (2): 639–72. DOI : 10.1152 / Physrev.00022.2007 . PMID 18391176 .
- ^ а б в г Сяо К., Хартцелл Х.С., Ю К. (июль 2010 г.). «Бестрофины и ретинопатии» . рассмотрение. Pflügers Archiv . 460 (2): 559–69. DOI : 10.1007 / s00424-010-0821-5 . PMC 2893225 . PMID 20349192 .
- ^ Олаф S, Мюллер С, Reichhart Н, Тамм ЭР, Гомес Н.М. (2014). «Роль бестрофина-1 во внутриклеточной передаче сигналов Ca 2+ ». В Эш Дж., Гримм С., Холлифилд Дж. Г., Андерсон Р. Э., ЛаВейл Н. М., Рикман С. Б. (ред.). Дегенеративные заболевания сетчатки: механизмы и экспериментальная терапия . рассмотрение. Успехи экспериментальной медицины и биологии. 801 . Нью-Йорк: Спрингер. С. 113–119. DOI : 10.1007 / 978-1-4614-3209-8_15 . ISBN 978-1-4614-3209-8. PMID 24664688 .
Дальнейшее чтение [ править ]
- Белый К., Марквардт А., Вебер Б. Х. (2000). «Мутации VMD2 при желточно-макулярной дистрофии (болезнь Беста) и других макулопатиях». Мутация человека . 15 (4): 301–8. DOI : 10.1002 / (SICI) 1098-1004 (200004) 15: 4 <301 :: AID-HUMU1> 3.0.CO; 2-N . PMID 10737974 .
- Нордстрем С., Баркман Ю. (февраль 1977 г.). «Наследственная макулярная дегенерация (HMD) в 246 случаях связана с одним генным источником в центральной Швеции» . Наследие . 84 (2): 163–76. DOI : 10.1111 / j.1601-5223.1977.tb01394.x . PMID 838599 .
- Форсман К., Графф С., Нордстрём С., Йоханссон К., Вестермарк Е., Лундгрен Е., Густавсон К. Х., Ваделиус С., Холмгрен Г. (сентябрь 1992 г.). «Ген макулярной дистрофии Беста находится в 11q13 в шведской семье». Клиническая генетика . 42 (3): 156–9. DOI : 10.1111 / j.1399-0004.1992.tb03229.x . PMID 1395087 . S2CID 924428 .
- Stöhr H, Marquardt A, Rivera A, Cooper PR, Nowak NJ, Shows TB, Gerhard DS, Weber BH (январь 1998 г.). "Генная карта области желточной макулярной дистрофии Беста в хромосоме 11q12-q13.1" . Геномные исследования . 8 (1): 48–56. DOI : 10.1101 / gr.8.1.48 . PMC 310689 . PMID 9445487 .
- Петрухин К., Койсти М.Дж., Бакалл Б., Ли В., Се Дж., Маркнелл Т., Сандгрен О., Форсман К., Холмгрен Г., Андреассон С., Вуйич М., Берген А.А., МакГарти-Дуган В., Фигероа Д., Остин С.П., Мецкер М.Л., Caskey CT, Wadelius C (июль 1998 г.). «Идентификация гена, ответственного за макулярную дистрофию Беста». Генетика природы . 19 (3): 241–7. DOI : 10,1038 / 915 . PMID 9662395 . S2CID 23334668 .
- Pennisi E (июль 1998 г.). «Обнаружен новый ген наследственной дегенерации желтого пятна». Наука . 281 (5373): 31. DOI : 10.1126 / science.281.5373.31 . PMID 9679014 . S2CID 44271444 .
- Marquardt A, Stöhr H, Passmore LA, Krämer F, Rivera A, Weber BH (сентябрь 1998 г.). «Мутации в новом гене VMD2, кодирующем белок с неизвестными свойствами, вызывают ювенильную желточную макулярную дистрофию (болезнь Беста)» . Молекулярная генетика человека . 7 (9): 1517–25. DOI : 10.1093 / HMG / 7.9.1517 . PMID 9700209 .
- Колдуэлл Г.М., Какук Л.Е., Гризингер И.Б., Симпсон С.А., Новак, штат Нью-Джерси, Смолл К.В., Маумени И.Х., Розенфельд П.Дж., Сивинг П.А., Shows TB, Ayyagari R (май 1999). «Мутации гена бестрофина у пациентов с желтоформной макулярной дистрофией Беста». Геномика . 58 (1): 98–101. DOI : 10.1006 / geno.1999.5808 . PMID 10331951 .
- Бакалл Б., Маркнелл Т., Ингваст С., Койсти М.Дж., Сандгрен О., Ли В., Берген А.А., Андреассон С., Розенберг Т., Петрухин К., Ваделиус С. (май 1999 г.). «Спектр мутаций белка бестрофина - функциональные последствия». Генетика человека . 104 (5): 383–9. DOI : 10.1007 / s004390050972 . PMID 10394929 . S2CID 21255716 .
- Алликметс Р., Седдон Дж. М., Бернштейн П. С., Хатчинсон А., Аткинсон А., Шарма С., Джеррард Б., Ли В., Мецкер М. Л., Ваделиус С., Каски К. Т., Дин М., Петрухин К. (июнь 1999 г.). «Оценка лучшего гена болезни у пациентов с возрастной дегенерацией желтого пятна и другими макулопатиями». Генетика человека . 104 (6): 449–53. DOI : 10.1007 / s004390050986 . PMID 10453731 . S2CID 6214287 .
- Palomba G, Rozzo C, Angius A, Pierrottet CO, Orzalesi N, Pirastu M (февраль 2000 г.). «Новая спонтанная миссенс-мутация в гене VMD2 является причиной лучшего спорадического случая макулярной дистрофии». Американский журнал офтальмологии . 129 (2): 260–2. DOI : 10.1016 / S0002-9394 (99) 00327-X . PMID 10682987 .
- Lotery AJ, Namperumalsamy P , Jacobson SG, Weleber RG, Fishman GA, Musarella MA, Hoyt CS, Héon E, Levin A, Jan J, Lam B, Carr RE, Franklin A, Radha S, Andorf JL, Sheffield VC, Stone EM (Апрель 2000 г.). «Мутационный анализ 3-х генов у пациентов с врожденным амаврозом Лебера» . Архив офтальмологии . 118 (4): 538–43. DOI : 10.1001 / archopht.118.4.538 . PMID 10766140 .
- Лотери А.Дж., Мунье Флорида, Фишман Г.А., Велебер Р.Г., Якобсон С.Г., Аффатигато Л.М., Николс Б.Е., Шордерет Д.Ф., Шеффилд В.К., Стоун Е.М. (май 2000 г.). «Аллельная вариация гена VMD2 при лучших заболеваниях и возрастной дегенерации желтого пятна». Исследовательская офтальмология и визуализация . 41 (6): 1291–6. PMID 10798642 .
- Krämer F, White K, Pauleikhoff D, Gehrig A, Passmore L, Rivera A, Rudolph G, Kellner U, Andrassi M, Lorenz B, Rohrschneider K, Blankenagel A, Jurklies B, Schilling H, Schütt F, Holz FG, Weber BH (Апрель 2000 г.). «Мутации в гене VMD2 связаны с ювенильным началом желточной макулярной дистрофии (болезнь Беста) и желточной макулярной дистрофией у взрослых, но не с возрастной дегенерацией желтого пятна» . Европейский журнал генетики человека . 8 (4): 286–92. DOI : 10.1038 / sj.ejhg.5200447 . PMID 10854112 .
- Marmorstein AD, Marmorstein LY, Rayborn M, Wang X, Hollyfield JG, Petrukhin K (ноябрь 2000 г.). «Бестрофин, продукт лучшего гена желточной макулярной дистрофии (VMD2), локализуется на базолатеральной плазматической мембране пигментного эпителия сетчатки» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (23): 12758–63. Bibcode : 2000PNAS ... 9712758M . DOI : 10.1073 / pnas.220402097 . PMC 18837 . PMID 11050159 .
- Маршан Д., Гогат К., Бутбул С., Пекиньо М., Штернберг С., Дюро П, Рош О, Утеза Y, Хаше JC, Пуэх Б., Пуэх В., Дюмур В., Муийон М., Мунье, Флорида, Шордерет, Д.Ф., Марсак С., Дюфье, Л.Л. , Abitbol M (март 2001 г.). «Идентификация новых мутаций гена VMD2 у пациентов с лучшей желточно-желточной дистрофией» . Мутация человека . 17 (3): 235. DOI : 10.1002 / humu.9 . PMID 11241846 . S2CID 16128731 .
- Эксанд Л., Бакалл Б., Бауэр Б., Ваделиус С., Андреассон С. (июнь 2001 г.). «Желточная макулярная дистрофия Беста, вызванная новой мутацией (Val89Ala) в гене VMD2». Офтальмологическая генетика . 22 (2): 107–15. DOI : 10.1076 / opge.22.2.107.2226 . PMID 11449320 . S2CID 7035792 .
- Сун Х., Цуненари Т., Яу К.В., Натанс Дж. (Март 2002 г.). «Белок желточной макулярной дистрофии определяет новое семейство хлоридных каналов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (6): 4008–13. Bibcode : 2002PNAS ... 99.4008S . DOI : 10.1073 / pnas.052692999 . PMC 122639 . PMID 11904445 .
- Сяо Кью, Ю К, Цуй Ю.Ю., Хартцелл Х.С. (сентябрь 2009 г.). «Нарушение регуляции человеческого бестрофина-1 путем дефосфорилирования, вызванного церамидами» . Журнал физиологии . 587 (Pt 18): 4379–91. DOI : 10.1113 / jphysiol.2009.176800 . PMC 2766645 . PMID 19635817 .
- Сяо К., Пруссия А., Ю К., Цуй Ю. Ю., Хартцелл ХК (декабрь 2008 г.). «Регулирование каналов Cl бестрофина кальцием: роль С-конца» . Журнал общей физиологии . 132 (6): 681–92. DOI : 10,1085 / jgp.200810056 . PMC 2585866 . PMID 19029375 .
Внешние ссылки [ править ]
- GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись об обзоре пигментного ретинита
- Расположение генома человека BEST1 и страница сведений о гене BEST1 в браузере генома UCSC .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , находящийся в открытом доступе .
