• лейкоцитарный гомеостаз • регуляция апоптоза процесса • дендритных дифференцировки клеток • дифференцировки клеток • миелоидной дифференцировки клеток - предшественников • положительное регулирование MAP киназной активности • фосфорилирование • трансмембранный белок рецептора тирозинкиназы сигнальный путь • общей пролиферации миелоидных клеток - предшественников • положительное регулирование фосфорилирования тирозина Белок STAT • клеточный ответ на цитокиновый стимул • положительная регуляция активности фосфатидилинозитол-3-киназы • фосфорилирование белка • дифференцировки клеток про-В • клеточный ответ на глюкокортикоиды стимула • регенерации животных органов • ответ на organonitrogen соединение • положительного регулирования пролиферации клеток • пролиферация лимфоцитов • автофосфорилирование • положительного регулирования фосфатидилинозитол 3-киназа сигнализация • пептидил-фосфорилирование тирозин • дифференцировки В - клеток • положительное регулирование MAPK каскада • фактор роста эндотелия сосудов сигнального пути • цитокин-опосредованного сигнального пути • гемопоэз • Каскад MAPK • процесс биосинтеза фосфатидилинозитол-3-фосфата • негативная регуляция передачи сигнала • вирусный процесс GO: 0022415 • негативная регуляция апоптотического процесса • позитивная регуляция каскада ERK1 и ERK2 • дифференцировка гемопоэтических клеток-предшественников • дифференцировка лейкоцитов • лимфоцитов
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность
Человек
Мышь
Entrez
2322
14255
Ансамбль
ENSG00000122025
ENSMUSG00000042817
UniProt
P36888
Q00342
RefSeq (мРНК)
NM_004119
NM_010229
RefSeq (белок)
NP_004110
NP_034359
Расположение (UCSC)
Chr 13:28 - 28,1 Мб
Chr 5: 147.33 - 147,4 Мб
PubMed поиск
[3]
[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
Просмотр / редактирование мыши
Кластер дифференцировочного антигена 135 ( CD135 ), также известный как fms, такой как тирозинкиназа 3 ( FLT-3 ), тирозинкиназа рецепторного типа FLT3 или киназа-2 фетальной печени (Flk2), представляет собой белок, который у человека кодируется Ген FLT3 . FLT3 представляет собой рецептор цитокинов, который принадлежит к классу рецепторов тирозинкиназ III. CD135 является рецептором цитокинового лиганда Flt3 (FLT3L).
Он экспрессируется на поверхности многих гематопоэтических клеток-предшественников. Передача сигналов FLT3 важна для нормального развития гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников.
Ген FLT3 - один из наиболее часто мутирующих генов при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ). [5] Высокие уровни FLT3 дикого типа были зарегистрированы в бластных клетках некоторых пациентов с AML без мутаций FLT3. Эти высокие уровни могут быть связаны с худшим прогнозом.
Содержание
1 Структура
2 Функция
3 Клиническое значение
3.1 Маркер клеточной поверхности
3.2 Роль в развитии рака
3.3 Ингибиторы FLT3
4 См. Также
5 ссылки
6 Дальнейшее чтение
7 Внешние ссылки
Структура [ править ]
FLT3 состоит из пяти внеклеточных иммуноглобулиноподобных доменов , внеклеточного домена, трансмембранного домена, юкстамембранного домена и тирозинкиназного домена, состоящего из 2 долей, соединенных вставкой тирозинкиназы. Цитоплазматический FLT3 подвергается гликозилированию , что способствует локализации рецептора на мембране. [6]
Функция [ править ]
CD135 представляет собой рецепторную тирозинкиназу класса III . Когда этот рецептор связывается с FLT3L, образуется тройной комплекс, в котором две молекулы FLT3 соединяются одним (гомодимерным) FLT3L. [7] Образование такого комплекса сближает два внутриклеточных домена друг с другом, вызывая начальное трансфосфорилирование каждого киназного домена. Это начальное событие фосфорилирования дополнительно активирует внутреннюю активность тирозинкиназы, которая, в свою очередь, фосфорилирует и активирует молекулы передачи сигнала, которые распространяют сигнал в клетке. Передача сигналов через CD135 играет роль в выживании, пролиферации и дифференцировке клеток. CD135 важен для развития лимфоцитов ( В-клеток и Т-клеток ).
Два цитокина, которые снижают активность FLT3 (& блокируют индуцированную FLT3 гематопоэтическую активность):
TNF-альфа ( фактор некроза опухоли-альфа )
TGF-бета ( трансформирующий фактор роста бета )
В частности, TGF-бета снижает уровни белка FLT3 и обращает вызванное FLT3L уменьшение времени, которое гемопоэтические предшественники проводят в G1-фазе клеточного цикла. [6]
Клиническое значение [ править ]
Маркер клеточной поверхности [ править ]
Молекулы кластера дифференцировки (CD) - это маркеры на поверхности клетки, распознаваемые конкретными наборами антител , используемые для определения типа клетки, стадии дифференцировки и активности клетки. CD135 является важным маркером клеточной поверхности, используемым для идентификации определенных типов гематопоэтических (кровяных) предшественников в костном мозге . В частности, мультипотентные предшественники (MPP) и общие лимфоидные предшественники (CLP) экспрессируют высокие поверхностные уровни CD135. Поэтому этот маркер используется для дифференциации гемопоэтических стволовых клеток (HSC), которые являются CD135-отрицательными, от MPP, которые являются CD135-положительными. [ необходима цитата ] (см.Лимфопоэз # Маркировка лимфопоэза )
Роль в раке [ править ]
CD135 является протоонкогеном , а это означает, что мутации этого белка могут привести к раку. [8] Мутации рецептора FLT3 могут привести к развитию лейкемии , рака кроветворных предшественников костного мозга. Внутренние тандемные дупликации FLT3 (FLT3-ITD) являются наиболее частыми мутациями, связанными с острым миелогенным лейкозом (AML), и являются прогностическим индикатором, связанным с неблагоприятным исходом заболевания.
Ингибиторы FLT3 [ править ]
Гильтеритиниб , двойной ингибитор тирозинкиназы FLT3 -AXL [9] , завершил исследование фазы 3 рецидивирующего / рефрактерного острого миелоидного лейкоза у пациентов с мутациями FLT3 ITD или TKD. [10] В 2017 году гильтеритиниб получил статус орфанного препарата FDA для лечения ОМЛ. [11] В ноябре 2018 года FDA одобрило гильтеритиниб для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (AML) с мутацией FLT3, обнаруженной с помощью теста, одобренного FDA.
Квизартиниб (AC220) был протестирован в ходе клинических испытаний II фазы на пациентах с ОМЛ с мутациями FLT3. [12] [13]для рефрактерного ОМЛ - особенно у пациентов, перенесших трансплантацию стволовых клеток. [14]
Мидостаурин был одобрен FDA в апреле 2017 года для лечения взрослых пациентов с недавно диагностированным ОМЛ, положительных на онкогенный FLT3, в сочетании с химиотерапией. [15] Препарат одобрен для использования с сопутствующей диагностикой, тестом на мутацию LeukoStrat CDx FLT3, который используется для обнаружения мутации FLT3 у пациентов с ОМЛ.
Сообщалось, что сорафениб проявляет значительную активность в отношении Flt3-ITD-положительного острого миелогенного лейкоза . [16] [17]
Сунитиниб также подавляет Flt3.
Лестауртиниб проходит клинические испытания.
В статье, опубликованной в журнале Nature в апреле 2012 года, изучались пациенты, у которых развилась устойчивость к ингибиторам FLT3, были обнаружены определенные участки ДНК, способствующие этой устойчивости, и выделены возможности для будущей разработки ингибиторов, которые могли бы учитывать мутации, вызывающие устойчивость, для более эффективного лечения. [18]
См. Также [ править ]
Кластер дифференциации
цитокиновый рецептор
рецепторная тирозинкиназа
тирозинкиназа
онкоген
кроветворение
Лимфопоэз # Маркировка лимфопоэза
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000122025 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000042817 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
↑ Yamamoto Y, Kiyoi H, Nakano Y, Suzuki R, Kodera Y, Miyawaki S, Asou N, Kuriyama K, Yagasaki F, Shimazaki C, Akiyama H, Saito K, Nishimura M, Motoji T, Shinagawa K, Takeshita A, Saito Х, Уэда Р., Оно Р., Наое Т. (апрель 2001 г.). «Активирующая мутация D835 в петле активации FLT3 при гематологических злокачественных новообразованиях человека» . Кровь . 97 (8): 2434–9. DOI : 10.1182 / blood.V97.8.2434 . PMID 11290608 .
^ a b «Сигнализация FLT3» . Путь Центральный . SABiosciences. Архивировано из оригинала на 2017-11-11 . Проверено 18 декабря 2012 .
^ Verstraete K, Vandriessche G, Januar M, Elegheert J, Шкуматов AV, Desfosses A, Van Craenenbroeck K, Svergun DI, Gutsche I, Vergauwen B, Savvides SN (февраль 2011 г.). «Структурное понимание внеклеточной сборки гематопоэтического сигнального комплекса Flt3» . Кровь . 118 (1): 60–68. DOI : 10.1182 / кровь-2011-01-329532 . PMID 21389326 .
^ Huret JL. «FLT3 (FMS-подобная тирозинкиназа 3)» . Атлас генетики и цитогенетики в онкологии и гематологии . Университетская клиника Пуатье.
^ Chew S, Mackey MC, Jabbour E (2020). «Гилтеритиниб в лечении рецидивирующего и рефрактерного острого миелоидного лейкоза с мутацией FLT3» . Рассмотрение. Терапевтические достижения в гематологии . 11 : 2040620720930614. дои : 10,1177 / 2040620720930614 . PMC 7271272 . PMID 32547718 .
↑ Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, Neubauer A, Berman E, Paolini S и др. (Октябрь 2019 г.). «FLT3-Mutated AML» . Медицинский журнал Новой Англии . 381 (18): 1728–1740. DOI : 10.1056 / NEJMoa1902688 . PMID 31665578 .
^ «Гильтеритиниб предоставил статус орфанного препарата для лечения острого миелоидного лейкоза» . 20 июля 2017.
^ Номер клинического испытания NCT00989261 "Исследование эффективности AC220 для лечения острого миелоидного лейкоза (AML)" на ClinicalTrials.gov
^ Флетчер л, Джоши СК, Traer Е (2020). «Профиль хизартиниба для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим / рефрактерным FLT3-ITD-положительным острым миелоидным лейкозом: доказательства на сегодняшний день» . Рассмотрение. Лечение рака и исследования . 12 : 151–163. DOI : 10.2147 / CMAR.S196568 . PMC 6955578 . PMID 32021432 .
^ Канцелярия Уполномоченного. «Сообщения для прессы - FDA одобряет новое комбинированное лечение острого миелоидного лейкоза» . www.fda.gov . Проверено 4 мая 2017 .
^ Metzelder S, Wang Y, Wollmer E, Wanzel M, Teichler S, Chaturvedi A, Eilers M, Enghofer E, Neubauer A, Burchert A (июнь 2009 г.). «Сострадательное использование сорафениба при FLT3-ITD-положительном остром миелоидном лейкозе: устойчивый регресс до и после трансплантации аллогенных стволовых клеток». Кровь . 113 (26): 6567–71. DOI : 10.1182 / кровь-2009-03-208298 . PMID 19389879 .
↑ Zhang W, Konopleva M, Shi YX, McQueen T, Harris D, Ling X, Estrov Z, Quintás-Cardama A, Small D, Cortes J, Andreeff M (февраль 2008 г.). «Мутант FLT3: прямая мишень сорафениба при остром миелогенном лейкозе» . J. Natl. Cancer Inst . 100 (3): 184–98. DOI : 10,1093 / JNCI / djm328 . PMID 18230792 .
^ Смит CC, Ван Q, Чин CS, Салерно S, Дэймон LE, Левис MJ, и др. (Апрель 2012 г.). «Валидация мутаций ITD в FLT3 в качестве терапевтической мишени при остром миелоидном лейкозе человека» . Природа . 485 (7397): 260–3. Bibcode : 2012Natur.485..260S . DOI : 10.1038 / nature11016 . PMC 3390926 . PMID 22504184 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Кази Ю, Рённстранд Л. (2019). «FMS-подобная тирозинкиназа 3 / FLT3: от фундаментальной науки к клиническим последствиям» . Физиология Ред . 99 (3): 1433–1466. DOI : 10.1152 / Physrev.00029.2018 . PMID 31066629 .
Рейли Дж. Т. (2003). «FLT3 и его роль в патогенезе острого миелоидного лейкоза». Лейк. Лимфома . 44 (1): 1–7. DOI : 10.1080 / 1042819021000040233 . PMID 12691136 . S2CID 28533250 .
Коттаридис П.Д., Гейл Р.Э., Линч, округ Колумбия (2003). «Прогностические последствия наличия мутации FLT3 у пациентов с острым миелоидным лейкозом». Лейк. Лимфома . 44 (6): 905–13. DOI : 10.1080 / 1042819031000067503 . PMID 12854887 . S2CID 44447515 .
Гиллиланд Д.Г. (2004). «FLT3-активирующие мутации при остром промиелоцитарном лейкозе: обоснование адаптированной к риску терапии ингибиторами FLT3». Лучшие практики и исследования. Клиническая гематология . 16 (3): 409–17. DOI : 10.1016 / S1521-6926 (03) 00063-X . PMID 12935959 .
Дрекслер Х.Г., Квентмайер Х. (2005). «FLT3: рецептор и лиганд». Факторы роста . 22 (2): 71–3. DOI : 10.1080 / 08977190410001700989 . PMID 15253381 . S2CID 86614476 .
Наое Т., Киёи Х (2005). «Нормальный и онкогенный FLT3». Клетка. Мол. Life Sci. 61 (23): 2932–8. DOI : 10.1007 / s00018-004-4274-х . PMID 15583855 .
Штернберг DW, Licht JD (2005). «Терапевтическое вмешательство при лейкозах, которые экспрессируют активированную fms-подобную тирозинкиназу 3 (FLT3): возможности и проблемы». Curr. Мнение. Гематол . 12 (1): 7–13. DOI : 10.1097 / 01.moh.0000147891.06584.d7 . PMID 15604885 . S2CID 1590938 .
Маркучи Дж., Мрозек К., Bloomfield CD (2005). «Молекулярная гетерогенность и прогностические биомаркеры у взрослых с острым миелоидным лейкозом и нормальной цитогенетикой». Curr. Мнение. Гематол . 12 (1): 68–75. doi : 10.1097 / 01.moh.0000149608.29685.d1 , PMID 15604894 . S2CID 6183391 .
Маркович А., Маккензи К.Л., Лок РБ (2005). «FLT-3: новый подход в понимании острого лейкоза». Int. J. Biochem. Cell Biol. 37 (6): 1168–72. DOI : 10.1016 / j.biocel.2004.12.005 . PMID 15778081 .
