Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с CYP11B1 )
Перейти к навигации Перейти к поиску

Стероидные 11β-гидроксилазы , также известный как стероидного-11 & beta ; монооксигеназной , является стероидом гидроксилазы найти в клубочковой и пучковой из коры надпочечников . Названный официально цитохром Р450 11b1, митохондриальный , это белок , который в организме человека кодируется CYP11B1 геном . [4] [5] Фермент участвует в биосинтезе кортикостероидов надпочечников [6] , катализируя добавление гидроксильных групп во время реакций окисления.

Джин [ править ]

Ген CYP11B1 кодирует 11β-гидроксилазу - член суперсемейства ферментов цитохрома P450 . Белки цитохрома P450 представляют собой монооксигеназы, которые катализируют многие реакции, участвующие в метаболизме лекарств и синтезе холестерина , стероидов и других липидов . Продуктом этого гена CYP11B1 является белок 11β-гидроксилазы. Этот белок располагается на внутренней мембране митохондрий и участвует в преобразовании различных стероидов в коре надпочечников. Для этого гена были отмечены варианты транскриптов, кодирующие разные изоформы . [5]

Ген CYP11B1 обратимо ингибируется этимидатом [7] [8] и метирапоном .

Функция [ править ]

11β-гидроксилазы является стероидогенных фермент , т.е. фермент , участвующий в метаболизме из стероидов .

У людей есть два изофермента с активностью 11β-гидроксилазы: CYP11B1 и CYP11B2.

CYP11B1 (11β-гидроксилаза) экспрессируется на высоких уровнях и регулируется АКТГ , тогда как CYP11B2 ( альдостерон-синтаза ) обычно экспрессируется на низких уровнях и регулируется ангиотензином II . Помимо активности 11β-гидроксилазы, оба изофермента обладают активностью 18-гидроксилазы. [9] Изофермент CYP11B1 обладает сильной активностью 11β-гидроксилазы, но активность 18-гидроксилазы составляет лишь одну десятую от активности CYP11B2. [10] Слабая 18-гидроксилазная активность CYP11B1 объясняет, почему надпочечники с подавленной экспрессией CYP11B2 продолжают синтезировать 18-гидроксикортикостерон . [11]

Вот некоторые из стероидов, сгруппированных по каталитической активности изофермента CYP11B1:

  • сильная активность: [12] [13]
    • 11-дезоксикортизол в кортизол , [11] [14]
    • 11-дезоксикортикостерон в кортикостерон ; [11] [15]
  • средняя активность: [12] [13]
    • прогестерон до 11β-гидроксипрогестерона , [13] [16]
    • тестостерон на 11β-гидрокситестостерон , [17] [18] [13]
    • от андростендиона до 11β-гидроксиандростендиона ; [19]
  • слабая активность: [12] [13]
    • кортикостерон на 18-гидроксикортикостерон , [11] [20]
    • кортизол в 18-гидроксикортизол . [12] [20] [21] [22]

Кроме того, 11β-гидроксилазы могут быть вовлечены в метаболизме 17 & alpha-гидроксипрогестерона в 21-дезоксикортизола , [16] , особенно в случаях 21-гидроксилазы дефицита. [23]

Кортизол и метаболизм кортикостерона [ править ]

11β-гидроксилаза обладает сильной [12] каталитической активностью во время превращения 11-дезоксикортизола в кортизол и 11-дезоксикортикостерона в кортикостерон , катализируя гидроксилирование углеродной водородной связи в положении 11-бета. Обратите внимание на дополнительный «–OH», добавленный в позиции 11 (около центра, на кольце «C»):

  • 11-дезоксикортизол

  • Кортизол

  • 11-дезоксикортикостерон

  • Кортикостерон

Механизм действия [ править ]

Как митохондриальная система P450, P450c11 зависит от двух белков переноса электронов, адренодоксинредуктазы и адренодоксина, которые переносят 2 электрона от NADPH к P450 для каждой реакции монооксигеназы, катализируемой ферментом. Во многих отношениях этот процесс переноса электронов похож на процесс системы P450scc , который катализирует расщепление боковой цепи холестерина. [24] Подобно P450scc, процесс переноса электронов происходит с утечкой, что приводит к образованию супероксида. Скорость утечки электронов во время метаболизма зависит от функциональных групп стероидного субстрата. [25]

Регламент [ править ]

Экспрессия фермента в клетках коры надпочечников регулируется трофическим гормоном кортикотропином ( АКТГ ). [26]

Клиническое значение [ править ]

Мутация связана с врожденной гиперплазией надпочечников из-за дефицита 11β-гидроксилазы .

См. Также [ править ]

  • Стероидогенный фермент

Дополнительные изображения [ править ]

Стероидогенез , показывающий стероид 11-бета-гидроксилазу вертикально справа.
  • Путь биосинтеза кортикостероидов у крыс

  • Нумерация стероидов

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000160882 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ Лифтон Р.П., Длухи Р.Г., Пауэрс М., Рич Г.М., Гуткин М., Фалло Ф и др. (Сентябрь 1992 г.). «Наследственная гипертензия, вызванная дупликациями химерных генов и эктопической экспрессией альдостерон-синтазы». Генетика природы . 2 (1): 66–74. DOI : 10.1038 / ng0992-66 . PMID 1303253 . S2CID 975796 .  
  5. ^ a b «Ген Entrez: цитохром P450 CYP11B1, семейство 11, подсемейство B, полипептид 1» . Национальный центр биотехнологической информации . Проверено 30 ноября 2020 . Этот ген кодирует член суперсемейства ферментов цитохрома P450. Белки цитохрома P450 представляют собой монооксигеназы, которые катализируют многие реакции, участвующие в метаболизме лекарств и синтезе холестерина, стероидов и других липидов. Этот белок располагается на внутренней мембране митохондрий и участвует в превращении прогестерона в кортизол в коре надпочечников. Мутации в этом гене вызывают врожденную гиперплазию надпочечников из-за дефицита 11-бета-гидроксилазы. Для этого гена были отмечены варианты транскриптов, кодирующие разные изоформы.{{PD-notice}
  6. ^ Zöllner A, Kagawa N, Waterman MR, Nonaka Y, Takio K, Shiro Y, et al. (Февраль 2008 г.). «Очистка и функциональная характеристика человеческой 11бета-гидроксилазы, экспрессированной в Escherichia coli» . Журнал FEBS . 275 (4): 799–810. DOI : 10.1111 / j.1742-4658.2008.06253.x . PMID 18215163 . S2CID 45997341 .  
  7. ^ Dörr HG, Kuhnle U, Holthausen H, Bidlingmaier F, Knorr D (ноябрь 1984). «Этомидат: селективный ингибитор адренокортикальной 11-бета-гидроксилазы». Klinische Wochenschrift . 62 (21): 1011–3. DOI : 10.1007 / bf01711722 . PMID 6096625 . S2CID 20077711 .  
  8. Lake CL (7 декабря 2004 г.). Детская сердечная анестезия . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 68. ISBN 978-0-7817-5175-9. Проверено 30 апреля 2012 года .
  9. White PC, Curnow KM, Pascoe L (август 1994). «Нарушения изоферментов стероид-11-бета-гидроксилазы». Эндокринные обзоры . 15 (4): 421–38. DOI : 10,1210 / edrv-15-4-421 . PMID 7988480 . 
  10. ^ White PC, Curnow KM, Паско L (2013). «Стероидные изозимы 11β-гидроксилазы (CYP11B1 и CYP11B2)». Справочник по экспериментальной фармакологии . 105 : 641–650. DOI : 10.1007 / 978-3-642-77763-9_41 . S2CID 81304246 . 
  11. ^ а б в г Гупта V (октябрь 2011 г.). «Минералокортикоидная гипертензия» . Индийский журнал эндокринологии и метаболизма . 15 Дополнение 4 (8): S298–312. DOI : 10.4103 / 2230-8210.86972 . PMC 3230101 . PMID 22145132 .  
  12. ^ a b c d e Струшкевич Н., Гилеп А.А., Шен Л., Эроусмит С.Х., Эдвардс А.М., Усанов С.А., Парк Х.В. (февраль 2013 г.). «Структурное понимание специфичности субстрата альдостерон-синтазы и целевого ингибирования» . Молекулярная эндокринология . 27 (2): 315–24. DOI : 10.1210 / me.2012-1287 . PMC 5417327 . PMID 23322723 .  
  13. ^ a b c d e van Rooyen D, Gent R, Barnard L, Swart AC (апрель 2018 г.). «Метаболизм 11β-гидроксипрогестерона и 11-кетопрогестерона в 11-кетодигидротестостерон in vitro на заднем пути». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 178 : 203–212. DOI : 10.1016 / j.jsbmb.2017.12.014 . PMID 29277707 . S2CID 3700135 .  
  14. ^ Mello, Penachioni, Амарал, Кастро (октябрь 2004). «Дефицит 11бета-гидроксилазы» . Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia (на португальском языке). 48 (5): 713–23. DOI : 10.1590 / s0004-27302004000500018 . PMID 15761543 . 
  15. ^ Bulsari K, Falhammar H (январь 2017). «Клинические перспективы при врожденной гиперплазии надпочечников вследствие дефицита 11β-гидроксилазы». Эндокринная . 55 (1): 19–36. DOI : 10.1007 / s12020-016-1189-х . PMID 27928728 . S2CID 11153844 .  
  16. ^ a b Turcu AF, Rege J, Chomic R, Liu J, Nishimoto HK, Else T и др. (Июнь 2015 г.). «Профили 21-углеродных стероидов при дефиците 21-гидроксилазы» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 100 (6): 2283–90. DOI : 10.1210 / jc.2015-1023 . PMC 4454804 . PMID 25850025 .  
  17. ^ Storbeck KH, Mostaghel Е.А. (2019). «Канонический и неканонический метаболизм и активность андрогенов». Успехи экспериментальной медицины и биологии . 1210 : 239–277. DOI : 10.1007 / 978-3-030-32656-2_11 . PMID 31900912 . CYP11B1 и 2 также показали, что 11β-гидроксилат T дает 11β-гидрокситестостерон (11OHT), хотя уровни, продуцируемые надпочечниками, низкие из-за ограниченной доступности T, полученного из надпочечников. 
  18. ^ Starka л, Душковые М, Vítků J (сентябрь 2020). «11-Кето-тестостерон и другие андрогены надпочечникового происхождения» . Физиологические исследования . 69 (Дополнение 2): S187 – S192. DOI : 10.33549 / physiolres.934516 . PMID 33094617 . 
  19. ^ Bloem LM, Storbeck KH, Schloms L, Суорт AC (октябрь 2013 г. ). «11β-гидроксиандростендион возвращается на арену стероидов: биосинтез, метаболизм и функции» . Молекулы . MDPI AG. 18 (11): 13228–44. DOI : 10,3390 / молекулы 181113228 . PMC 6270415 . PMID 24165582 .  
  20. ^ a b Фрил Э.М., Шакерди Л.А., Фрил Е.К., Уоллес А.М., Дэвис Э., Фрейзер Р., Коннелл Дж. М. (сентябрь 2004 г.). «Исследования происхождения циркулирующих 18-гидроксикортизола и 18-оксокортизола у нормальных людей» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 89 (9): 4628–33. DOI : 10.1210 / jc.2004-0379 . PMC 1283128 . PMID 15356073 .  
  21. ^ Nicod J, Dick B, Frey FJ, Ferrari P (февраль 2004). «Мутационный анализ CYP11B1 и CYP11B2 у пациентов с повышенной выработкой 18-гидроксикортизола». Молекулярная и клеточная эндокринология . 214 (1-2): 167–74. DOI : 10.1016 / j.mce.2003.10.056 . PMID 15062555 . 
  22. ^ Кредиторы JW, Williams TA, Reincke M, Gomez-Sanchez CE (январь 2018). «ДИАГНОСТИКА ЗАБОЛЕВАНИЙ ЭНДОКРИНОВ: 18-оксокортизол и 18-гидроксикортизол: есть ли клиническое применение этих стероидов?» . Европейский журнал эндокринологии . 178 (1): R1 – R9. DOI : 10,1530 / EJE-17-0563 . PMC 5705277 . PMID 28904009 .  
  23. ^ Миллер WL (2019). «Врожденная гиперплазия надпочечников: время заменить 17OHP 21-дезоксикортизолом» . Гормональные исследования в педиатрии . 91 (6): 416–420. DOI : 10.1159 / 000501396 . PMID 31450227 . S2CID 201733086 .  
  24. ^ Hanukoglu I, Privalle CT, Jefcoate CR (май 1981). «Механизмы ионной активации цитохромов митохондрий надпочечников P-450scc и P-45011 beta» (PDF) . J. Biol. Chem . 256 (9): 4329–35. PMID 6783659 .  
  25. ^ Рапопорт R, Sklan D, Hanukoglu I (март 1995). «Утечка электронов из митохондриальных систем P450scc и P450c11 коры надпочечников: НАДФН и стероидная зависимость» . Arch. Биохим. Биофиз . 317 (2): 412–6. DOI : 10.1006 / abbi.1995.1182 . PMID 7893157 . 
  26. ^ Hanukoglu I, Фейхтвангер R, Hanukoglu А (ноябрь 1990 года). «Механизм индукции кортикотропином и цАМФ ферментов митохондриальной системы цитохрома P450 в клетках коры надпочечников» (PDF) . J. Biol. Chem . 265 (33): 20602–8. PMID 2173715 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Хельмберг А. (август 1993 г.). «Гены-близнецы и эндокринные заболевания: гены CYP21 и CYP11B». Acta Endocrinol . 129 (2): 97–108. DOI : 10,1530 / acta.0.1290097 . PMID  8372604 .
  • Стоуассер М., Гунасекера Т.Г., Гордон Р.Д. (декабрь 2001 г.). «Семейные разновидности первичного альдостеронизма». Clin. Exp. Pharmacol. Physiol . 28 (12): 1087–90. DOI : 10.1046 / j.1440-1681.2001.03574.x . PMID  11903322 . S2CID  23091842 .
  • Хельмберг А., Аусерер Б., Кофлер Р. (ноябрь 1992 г.). «Сдвиг рамки путем вставки 2 пар оснований в кодон 394 CYP11B1 вызывает врожденную гиперплазию надпочечников из-за дефицита стероида 11 бета-гидроксилазы». J. Clin. Эндокринол. Метаб . 75 (5): 1278–81. DOI : 10,1210 / jc.75.5.1278 . PMID  1430088 .
  • Паско Л., Керноу К.М., Слуцкер Л., Коннелл Дж. М., Speiser PW, Нью-Мичиган, Белый ПК (сентябрь 1992 г.). «Гиперальдостеронизм, подавляемый глюкокортикоидами, является результатом гибридных генов, созданных в результате неравных кроссоверов между CYP11B1 и CYP11B2» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 89 (17): 8327–31. Bibcode : 1992PNAS ... 89.8327P . DOI : 10.1073 / pnas.89.17.8327 . PMC  49911 . PMID  1518866 .
  • Кавамото Т., Мицуучи Ю., Тода К., Йокояма Ю., Мияхара К., Миура С., Охниши Т., Итикава Ю., Накао К., Имура Х. (февраль 1992 г.). «Роль стероид-11-бета-гидроксилазы и стероид-18-гидроксилазы в биосинтезе глюкокортикоидов и минералокортикоидов у человека» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 89 (4): 1458–62. Bibcode : 1992PNAS ... 89.1458K . DOI : 10.1073 / pnas.89.4.1458 . PMC  48470 . PMID  1741400 .
  • White PC, Dupont J, New MI, Leiberman E, Hochberg Z, Rösler A (май 1991 г.). «Мутация в CYP11B1 (Arg-448 ---- His), связанная с дефицитом стероид-11-бета-гидроксилазы у евреев марокканского происхождения» . J. Clin. Инвестируйте . 87 (5): 1664–7. DOI : 10.1172 / JCI115182 . PMC  295260 . PMID  2022736 .
  • Кавамото Т., Мицуучи Ю., Тода К., Мияхара К., Йокояма Ю., Накао К., Хосода К., Ямамото И., Имура Н., Шизута Ю. (сентябрь 1990 г.). «Клонирование кДНК и геномной ДНК человеческого цитохрома Р-45011 бета» . FEBS Lett . 269 (2): 345–9. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (90) 81190-Y . PMID  2401360 . S2CID  35151332 .
  • Mornet E, Dupont J, Vitek A, White PC (декабрь 1989 г.). «Характеристика двух генов, кодирующих человеческий стероид 11 бета-гидроксилазу (P-450 (11) бета)». J. Biol. Chem . 264 (35): 20961–7. PMID  2592361 .
  • Chua SC, Szabo P, Vitek A, Grzeschik KH, John M, White PC (октябрь 1987 г.). «Клонирование кДНК, кодирующей стероид-11-бета-гидроксилазу (P450c11)» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 84 (20): 7193–7. Bibcode : 1987PNAS ... 84.7193C . DOI : 10.1073 / pnas.84.20.7193 . PMC  299256 . PMID  3499608 .
  • Наики Ю., Кавамото Т., Мицуучи Ю., Мияхара К., Тода К., Ории Т., Имура Н., Шизута Ю. (декабрь 1993 г.). «Нонсенс-мутация (TGG [Trp116] -> TAG [Stop]) в CYP11B1 вызывает дефицит стероид-11-бета-гидроксилазы». J. Clin. Эндокринол. Метаб . 77 (6): 1677–82. DOI : 10,1210 / jc.77.6.1677 . PMID  7903314 .
  • Joehrer K, Geley S, Strasser-Wozak EM, Azziz R, Wollmann HA, Schmitt K, Kofler R, White PC (октябрь 1997 г.). «Мутации CYP11B1, вызывающие неклассическую гиперплазию надпочечников из-за дефицита 11 бета-гидроксилазы» . Гм. Мол. Genet . 6 (11): 1829–34. DOI : 10.1093 / HMG / 6.11.1829 . PMID  9302260 .
  • Каргилл М., Альтшулер Д., Ирландия Дж., Склар П., Ардли К., Патил Н., Шоу Н., Лейн К.Р., Лим Э.П., Кальянараман Н., Немеш Дж., Зиаугра Л., Фридланд Л., Рольф А., Уоррингтон Дж., Липшутц Р., Дейли Г.К. , Lander ES (июль 1999 г.). «Характеристика однонуклеотидных полиморфизмов в кодирующих областях генов человека». Nat. Genet . 22 (3): 231–8. DOI : 10,1038 / 10290 . PMID  10391209 . S2CID  195213008 .
  • Галушка М.К., Фан Дж. Б., Бентли К., Хси Л., Шен Н., Ведер А., Купер Р., Липшутц Р., Чакраварти А. (июль 1999 г.). «Паттерны однонуклеотидных полиморфизмов в генах-кандидатах на гомеостаз кровяного давления». Nat. Genet . 22 (3): 239–47. DOI : 10,1038 / 10297 . PMID  10391210 . S2CID  4636523 .
  • Цао ПР, Бернхардт Р. (июнь 1999 г.). «Взаимодействие CYP11B1 (цитохрома P-45011 бета) с CYP11A1 (цитохром P-450scc) в клетках COS-1» . Евро. J. Biochem . 262 (3): 720–6. DOI : 10.1046 / j.1432-1327.1999.00414.x . PMID  10411633 .
  • Лоиди Л., Квинтейро С., Баррос Ф., Домингес Ф., Баррейро Дж., Помбо М. (декабрь 1999 г.). «Вариант C494F в гене CYP11B1 представляет собой полиморфизм последовательности в испанской популяции» . J. Clin. Эндокринол. Метаб . 84 (12): 4749. DOI : 10,1210 / jc.84.12.4749 . PMID  10599751 .
  • Chabre O, Portrat-Doyen S, Chaffanjon P, Vivier J, Liakos P, Labat-Moleur F, Chambaz E, Morel Y, Defaye G (ноябрь 2000 г.). «Двусторонняя лапароскопическая адреналэктомия по поводу врожденной гиперплазии надпочечников с тяжелой гипертензией, возникшей в результате двух новых мутаций в донорских сайтах сплайсинга CYP11B1» . J. Clin. Эндокринол. Метаб . 85 (11): 4060–8. DOI : 10,1210 / jc.85.11.4060 . PMID  11095433 .
  • Фишер А., Фрил Е.К., Бернхардт Р., Гомес-Санчес С., Коннелл Дж. М., Фрейзер Р., Дэвис Е. (сентябрь 2001 г.). «Влияние 18-гидроксилированных стероидов на продукцию кортикостероидов альдостерон-синтазой и 11-бета-гидроксилазой человека». J. Clin. Эндокринол. Метаб . 86 (9): 4326–9. DOI : 10,1210 / jc.86.9.4326 . PMID  11549669 .
  • Хэмпф М., Дао Н. Т., Хоан Н. Т., Бернхардт Р. (сентябрь 2001 г.). «Неравный кроссинговер между генами альдостерон-синтазы и 11-бета-гидроксилазы вызывает врожденную гиперплазию надпочечников». J. Clin. Эндокринол. Метаб . 86 (9): 4445–52. DOI : 10,1210 / jc.86.9.4445 . PMID  11549691 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Стероид + 11-бета-гидроксилаза в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)