Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
CYP2C9
CYP2C9 1OG2.png
Доступные конструкции
PDBПоиск человеческого UniProt: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

1OG2 , 1OG5 , 1R9O , 4NZ2

Идентификаторы
ПсевдонимыCYP2C9 , CPC9, CYP2C, CYP2C10, CYPIIC9, P450IIC9, цитохром P450, семейство 2, член C 9, подсемейство 9, цитохром P450 2C9
Внешние идентификаторыOMIM : 601130 MGI : 1919553 HomoloGene : 133566 GeneCards : CYP2C9
Номер ЕС1.14.14.51
Расположение гена ( человек )
Хромосома 10 (человек)
Chr.Хромосома 10 (человека) [1]
Хромосома 10 (человек)
Геномное расположение CYP2C9
Геномное расположение CYP2C9
Группа10q23.33Начинать94 938 658 п.н. [1]
Конец94 990 091 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Хромосома 19 (мышь)
Chr.Хромосома 19 (мышь) [2]
Хромосома 19 (мышь)
Геномное расположение CYP2C9
Геномное расположение CYP2C9
Группа19 | 19 C3Начинать39 061 015 п.н. [2]
Конец39 093 944 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК
PBB GE CYP2C9 214421 x at fs.png



Дополнительные данные эталонного выражения
Онтология генов
Молекулярная функция• связывание ионов железа
• арахидоновой кислоты эпоксигеназы активности
• иона металла связывание
• стероидного гидроксилазы
• кофеин оксидаза активности
• гем связывание
• оксидоредуктазы активности, действуя на спаренных донорах, с включением или восстановлением молекулярного кислорода
• связываниями лекарственного средства
• оксидоредуктазы активности
• монооксигеназной активностью
• оксидоредуктазная активность, действующая на парных доноров, с включением или восстановлением молекулярного кислорода, восстановленным флавином или флавопротеином в качестве одного донора и включением одного атома кислорода
Сотовый компонент• органеллы мембраны
• эндоплазматический ретикулум мембрана
• мембрана
• внутриклеточной мембраной ограниченной органелл
• эндоплазматический ретикулум
• цитоплазма
Биологический процесс• стероидный процесс обмена веществ
• метаболизм липидов
• экзогенный процесс катаболический наркотиков
• клеточный амид метаболический процесс
• эпоксигеназу Р450 путь
• монокарбоновые кислоты метаболический процесс
• окислительного деметилирования
• Процесс катаболический наркотиков
• омега-гидроксилазы Р450 путь
• наркотиков процесс обмена веществ
• monoterpenoid процесс обмена веществ
• ксенобиотики метаболический процесс
• метаболический процесс мочевины
• окислительно-восстановительный процесс
• процесс биосинтеза длинноцепочечных жирных кислот
• метаболический процесс органических кислот
• метаболический процесс эстрогена
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

1559

72303

Ансамбль

ENSG00000138109

ENSMUSG00000067231

UniProt

P11712

н / д

RefSeq (мРНК)

NM_000771

NM_028191

RefSeq (белок)

NP_000762

н / д

Расположение (UCSC)Chr 10: 94.94 - 94.99 МбChr 19: 39.06 - 39.09 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Цитохром Р450 2С9 (сокращенно CYP2C9 ) представляет собой фермент , который у человека кодируется CYP2C9 геном . [5] [6]

Функция [ править ]

CYP2C9 - важный фермент цитохрома P450 , который играет важную роль в окислении как ксенобиотиков, так и эндогенных соединений. CYP2C9 составляет около 18% белка цитохрома P450 в микросомах печени. CYP2C9 метаболизирует около 100 терапевтических препаратов, включая препараты с узким терапевтическим индексом, такие как варфарин и фенитоин , и другие обычно назначаемые препараты, такие как аценокумарол , толбутамид , лозартан , глипизид и некоторые нестероидные противовоспалительные препараты.. Напротив, известный внепеченочный CYP2C9 часто метаболизирует важные эндогенные соединения, такие как серотонин и, благодаря своей эпоксигеназной активности, различные полиненасыщенные жирные кислоты , превращая эти жирные кислоты в широкий спектр биологически активных продуктов. [7] [8]

В частности, CYP2C9 метаболизирует арахидоновую кислоту до следующих наборов стереоизомеров эпоксида эйкозатриеновой кислоты (EET) : 5 R , 6 S -эпокси-8Z, 11Z, 14Z-эйкозатетриеновая кислота и 5 S , 6 R- эпокси-8Z, 11Z, 14Z-эйкозатриеновая кислота. кислоты; 11 R , 12 S -эпокси-8Z, 11Z, 14Z-эйкозатетриеновая и 11 S , 12 R- эпокси-5Z, 8Z, 14Z-эйкозатетриеновая кислоты; и 14 R , 15 S- эпокси-5Z, 8Z, 11Z-эйкозатетраиновая и 14 S , 15 R- эпокси-5Z, 8Z, 11Z-эйкозатетраиновая кислоты. Он также метаболизируетот докозагексаеновой кислоты до эпоксидокозапентаеновой кислоты (EDP; в основном изомеры 19,20-эпокси-эйкозапентаеновой кислоты [т.е. 10,11-EDP]) и эйкозапентаеновой кислоты до эпоксиэйкозатетраеновой кислоты (EEQs-EQ5, в основном 17,18-EQ-EQ) и 14,18-EQ. . [9] Модели на животных и ограниченное количество исследований на людях показывают, что эти эпоксиды снижают артериальную гипертензию ; защита от инфаркта миокарда и других поражений сердца; содействие росту и метастазированию некоторых видов рака; подавление воспаления ; стимулирование образования кровеносных сосудов; и обладает разнообразным действием на нервные ткани, включая модулирование нейрогормонов.высвобождение и блокирование восприятия боли (см. эпоксиэйкозатриеновая кислота и эпоксигеназа ). [8]

Исследования in vitro на клетках и тканях человека и животных, а также исследования на моделях животных in vivo показывают, что определенные EDP и EEQ (наиболее часто изучались 16,17-EDP, 19,20-EDP, 17,18-EEQ) имеют действия, которые часто противодействуют продуктам другого продукта ферментов CYP450 (например, CYP4A1 , CYP4A11 , CYP4F2 , CYP4F3A и CYP4F3B ), а именно 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (20-HETE), в основном в областях регуляции артериального давления, тромбоза крови и роста раковых сосудов. (см. 20-Гидроксиэйкозатетраеновая кислота , эпоксиэйкозатетраеновая кислота и эпоксидокозапентаеновая кислотаразделы о деятельности и клиническом значении). Такие исследования также показывают, что эйкозапентаеновая кислота и EEQ: 1) более эффективны, чем EET, в снижении гипертонии и восприятия боли; 2) более мощный, чем EET или равный ему по эффективности в подавлении воспаления; и 3) действуют противоположно EET в том смысле, что они ингибируют ангиогенез , миграцию эндотелиальных клеток, пролиферацию эндотелиальных клеток, а также рост и метастазирование клеточных линий рака груди и простаты человека, тогда как EET обладают стимулирующим действием в каждой из этих систем. [10] [11] [12] [13]Употребление в пищу продуктов, богатых омега-3 жирными кислотами, резко повышает уровни EDP и EEQ в сыворотке и тканях как у животных, так и у людей, и у людей это, безусловно, наиболее заметное изменение профиля метаболитов полиненасыщенных жирных кислот, вызванное диетическими омега- кислотами. -3 жирные кислоты. [10] [13] [14]

CYP2C9 может также метаболизировать линолевую кислоту в потенциально очень токсичные продукты, вернолиновую кислоту (также называемую лейкотоксином) и коронаровую кислоту (также называемую изолейкотоксином); эти эпоксиды линолевой кислоты вызывают полиорганную недостаточность и острый респираторный дистресс у животных моделей и могут способствовать возникновению этих синдромов у людей. [8]

Фармакогеномика [ править ]

Ген CYP2C9 очень полиморфен. [15] По крайней мере, 20 однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) имеют функциональные доказательства измененной активности фермента. [15] Фактически, побочные реакции на лекарства (НЛР) часто возникают в результате непредвиденных изменений активности фермента CYP2C9, вторичных по отношению к генетическим полиморфизмам. В особенности для субстратов CYP2C9, таких как варфарин и фенитоин, снижение метаболической способности из-за генетического полиморфизма или лекарственного взаимодействия может привести к токсичности при нормальных терапевтических дозах. [16] [17]

Метка CYP2C9 * 1 присвоена Консорциумом по вариациям фармакогена (PharmVar) наиболее часто наблюдаемому варианту гена человека. [18] Другие релевантные варианты каталогизируются PharmVar под последовательными номерами, которые пишутся после звездочки (звездочки), чтобы сформировать метку аллеля. [19] [20] Двумя наиболее хорошо охарактеризованными вариантными аллелями являются CYP2C9 * 2 (NM_000771.3: c.430C> T, p.Arg144Cys, rs1799853) и CYP2C9 * 3 (NM_000771.3: c.1075A> C, p.Ile359Leu, rs1057910), [21] вызывая снижение активности фермента на 30% и 80% соответственно. [15]

Фенотипы метаболизаторов [ править ]

На основе их способности метаболизировать субстраты CYP2C9 людей можно разделить на группы. Носители гомозиготного варианта CYP2C9 * 1, т.е. генотипа * 1 / * 1, называются экстенсивными метаболизаторами (EM) или нормальными метаболизаторами. [22] Носители аллелей CYP2C9 * 2 или CYP2C9 * 3 в гетерозиготном состоянии, т.е. только один из этих аллелей (* 1 / * 2, * 1 / * 3), являются промежуточными метаболизаторами (IM), а носители два из этих аллелей, т.е. гомозиготные (* 2 / * 3, * 2 / * 2 или * 3 / * 3) - слабые метаболизаторы (PM). [23] [24] В результате метаболический коэффициент - отношение неизмененного лекарственного средства к метаболиту - выше в PM.

Исследование способности метаболизировать варфарин среди носителей наиболее хорошо охарактеризованных генотипов CYP2C9 (* 1, * 2 и * 3), выраженное в процентах от средней дозы у пациентов с аллелями дикого типа (* 1 / * 1 ), пришел к выводу, что средняя поддерживающая доза варфарина составляла 92% в * 1 / * 2, 74% в * 1 / * 3, 63% в * 2 / * 3, 61% в * 2 / * 2 и 34% в 3-х. / * 3. [25]

Тестовые панели вариантных аллелей [ править ]

Рабочая группа Ассоциации фармакогеномики молекулярной патологии (PGx) в 2019 году рекомендовала включить в анализы для тестирования CYP2C9 минимальную панель вариантных аллелей (уровень 1) и расширенную панель вариантных аллелей (уровень 2).

Аллели варианта CYP2C9, рекомендованные в качестве Уровня 1 рабочей группой PGx, включают CYP2C9 * 2, * 3, * 5, * 6, * 8 и * 11. Эта рекомендация была основана на их хорошо установленном функциональном влиянии на активность CYP2C9 и доступности справочных материалов, а также на их заметной частоте аллелей в основных этнических группах.

Следующие аллели CYP2C9 рекомендуются для включения в уровень 2: CYP2C9 * 12, * 13 и * 15. [15]

CYP2C9 * 13 определяется миссенс-вариантом в экзоне 2 (NM_000771.3: c.269T> C, p.Leu90Pro, rs72558187). [15] Распространенность CYP2C9 * 13 составляет примерно 1% среди азиатского населения, [26] но среди кавказцев распространенность этого варианта почти равна нулю. [27] Этот вариант вызван мутацией T269C в гене CYP2C9, которая, в свою очередь, приводит к замене лейцина в положении-90 на пролин (L90P) в продукте ферментного белка. Этот остаток находится рядом с точкой доступа для субстратов, и мутация L90P вызывает более низкое сродство и, следовательно, более медленный метаболизм некоторых лекарств, которые метаболизируются CYP2C9, таких как диклофенак и флурбипрофен . [26]Однако этот вариант не включен в рекомендации уровня 1 Рабочей группы PGx из-за очень низкой частоты многоэтнических минорных аллелей и отсутствия доступных в настоящее время справочных материалов. [15] По состоянию на 2020 год уровень доказательности CYP2C9 * 13 в базе данных PharmVar ограничен по сравнению с аллелями уровня 1, для которых уровень доказательности является окончательным. [18]

Дополнительные варианты [ править ]

Не все аллели клинически значимых генетических вариантов были зарегистрированы PharmVar . Например, в исследовании 2017 года вариант rs2860905 показал более сильную связь с чувствительностью к варфарину (<4 мг / день), чем общие варианты CYP2C9 * 2 и CYP2C9 * 3. [28] Аллель A (общая частота 23%) связан со сниженной дозой варфарина по сравнению с аллелем G (общая частота 77%). Другой вариант, rs4917639, согласно исследованию 2009 года, оказывает сильное влияние на чувствительность к варфарину, почти так же, как если бы CYP2C9 * 2 и CYP2C9 * 3 были объединены в один аллель. [29] Аллель C по адресу rs4917639 имеет 19% глобальную частоту. Пациентам с генотипом CC или CA может потребоваться меньшая доза варфарина по сравнению с пациентами с генотипом AA дикого типа. [30]Другой вариант, rs7089580 с аллелем Т, имеющим 14% глобальную частоту, связан с повышенной экспрессией гена CYP2C9. Носители генотипов AT и TT на rs7089580 имели повышенные уровни экспрессии CYP2C9 по сравнению с генотипом AA дикого типа. Повышенная экспрессия гена из-за аллеля rs7089580 T приводит к увеличению скорости метаболизма варфарина и увеличению потребности в дозах варфарина. В исследовании, опубликованном в 2014 году, генотип AT показал немного более высокую экспрессию, чем TT, но оба намного выше, чем AA. [31] Другой вариант, rs1934969 (в исследованиях 2012 и 2014 гг.), Как было показано, влияет на способность метаболизировать лозартан: у носителей генотипа TT повышена способность CYP2C9 к гидроксилированию лозартана по сравнению с генотипом AA и, как следствие, снижается уровень метаболизма. соотношение лозартана, т.е. более быстрый метаболизм лозартана.[32] [33]

Лиганды CYP2C9 [ править ]

Большинство ингибиторов CYP2C9 являются конкурентными ингибиторами . Неконкурентные ингибиторы CYP2C9 включают нифедипин , [34] [35] фенэтилизотиоцианат , [36] медроксипрогестерона ацетат [37] и 6-гидроксифлавон . Было указано, что неконкурентный сайт связывания 6-гидроксифлавона является аллостерическим сайтом связывания фермента CYP2C9. [38]

Ниже приводится таблица выбранных субстратов , индукторов и ингибиторов CYP2C9. Если классы агентов перечислены, внутри класса могут быть исключения.

Ингибиторы CYP2C9 можно классифицировать по их эффективности , например:

  • Сильный - это тот, который вызывает по крайней мере 5-кратное увеличение значений AUC в плазме или снижение клиренса более чем на 80% . [39]
  • Умеренный - это тот, который вызывает, по крайней мере, 2-кратное увеличение значений AUC в плазме или снижение клиренса на 50-80%. [39]
  • Слабым является тот, который вызывает по крайней мере 1,25-кратное, но менее 2-кратное увеличение значений AUC в плазме или снижение клиренса на 20-50%. [39] [40]
Избранные индукторы, ингибиторы и субстраты CYP2C9
СубстратыИнгибиторыИндукторы
  • диетические флавоноиды
    • нарингенин [41]
    • нарингин [41]
    • кверцетин [41]
    • рутин [41]
  • НПВП ( обезболивающие , жаропонижающие , противовоспалительные )
    • целекоксиб [39] [42]
    • лорноксикам [39] [43]
    • диклофенак [39] [42]
    • ибупрофен [39] [42]
    • напроксен [39] [42]
    • кетопрофен [44]
    • пироксикам [39] [42]
    • мелоксикам [39] [42]
    • супрофен [39]
  • фенитоин [39] [42] ( противоэпилептическое )
  • флувастатин [39] [42] ( статин )
  • сульфонилмочевины ( противодиабетические )
    • глипизид [39] [42]
    • глибенкламид [39] [42]
    • глимепирид [39] [42]
    • толбутамид [39]
    • глибурид [39]
  • антагонисты рецепторов ангиотензина II (при артериальной гипертензии , диабетической нефропатии , ХСН )
    • ирбесартан [39] [42]
    • лозартан ( чувствительный субстрат ) [39] [42]
  • S-варфарин [39] [42] ( антикоагулянт )
  • силденафил [42] (при эректильной дисфункции )
  • тербинафин [42] ( противогрибковый )
  • амитриптилин [39] ( трициклический антидепрессант )
  • флуоксетин [39] ( антидепрессант СИОЗС )
  • натеглинид [39] (противодиабетический)
  • розиглитазон [39] ( противодиабетический )
  • тамоксифен [39] ( SERM )
  • торасемид [39] ( петлевой диуретик )
  • THC [ необходима ссылка ]
  • JWH-018 [ необходима ссылка ]
  • AM-2201 [45]
  • лимонен [46] ( монотерпен )
  • тапентадол ( болеутоляющее )
  • полиненасыщенные жирные кислоты
  • монтелукаст ( антагонист лейкотриеновых рецепторов )
  • дилтиазем ( субстраты с незначительной / умеренной чувствительностью ) [47] [48]
  • верапамил ( субстраты с незначительной / умеренной чувствительностью ) [49]
  • кандесартан ( субстрат со средней чувствительностью ) [50]
  • Ирбесартан (второстепенный субстрат CYP2C9) [51]
  • азилсартан (второстепенный субстрат CYP2C9) [52]

Сильный

  • миконазол [42] ( противогрибковый )
  • аментофлавон [53] (компонент гинкго билоба и зверобоя [54]
  • сульфафеназол [42] ( антибактериальный )
  • Вальпроевая кислота [42] ( противосудорожное , стабилизирующее настроение )
  • Апигенин [38]

Умеренный

  • амиодарон [39] ( антиаритмический )
  • флуконазол [55] ( противогрибковый )

Неустановленная потенция

  • антигистаминные препараты ( антагонисты H1-рецепторов )
    • циклизин [56]
    • прометазин [56]
  • левомицетин [57]
  • фенофибрат [39] ( фибрат )
  • флавоны [38]
  • флавонолы [38]
  • флувастатин [39] ( статин )
  • флувоксамин [39] ( СИОЗС )
  • изониазид [39] (при туберкулезе )
  • ловастатин [39] ( статин )
  • модафинил [58]
  • фенилбутазон [39] ( НПВП )
  • пробенецид [39] ( урикозурический )
  • сертралин [39] ( СИОЗС )
  • сульфаметоксазол [39] ( антибиотик )
  • тенипозид [39] ( химиотерапевтический )
  • вориконазол [39] ( противогрибковый )
  • зафирлукаст [39] ( антагонист лейкотриенов )
  • кверцетин [38] ( флавонол на растительной основе )
  • Тетрагидроканнабинол , каннабидиол и каннабинол (составляющие каннабиса) [59]
  • сезамин [60] ( лигнан из фагара и кунжута )
  • ресвератрол [61] ( стильбеноид растительного происхождения )

Сильный

  • рифампицин [39] [42] ( бактерицидный )
  • секобарбитал [39] ( барбитурат )

Слабый

  • апрепитант [40]
  • бозентан [40]
  • фенобарбитал [40]
  • Сент-Джонс-Ворт [40]

Активность эпоксигеназы [ править ]

CYP2C9 атакует различные длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты по их двойным (т.е. алкеновым ) связям с образованием эпоксидных продуктов, которые действуют как сигнальные молекулы. Он вместе с CYP2C8, CYP2C19 , CYP2J2 и, возможно, CYP2S1 являются основными ферментами, которые метаболизируют 1) арахидоновую кислоту до различных эпоксиэйкозатриеновых кислот (также называемых EET); 2) линолевая кислота в 9,10-эпоксите octadecaenoic кислот (также называемой vernolic кислоты , линолевую кислоту 9: 10-оксида, или лейкотоксин) и 12,13-эпокси-octadecaenoic (также называемый coronaric кислоту , линолевую кислоту , 12,13-оксид , или изолейкотоксин);3) от докозагексаеновой кислоты до различных эпоксидокозапентаеновых кислот (также называемых EDP); и 4) эйкозапентаеновая кислота к различным эпоксиэйкозатетраеновым кислотам (также называемым EEQ). [8] Исследования на животных моделях показывают, что эти эпоксиды регулируют: гипертензию , инфаркт миокарда и другие поражения сердца, рост различных видов рака, воспаление , образование кровеносных сосудов и восприятие боли; ограниченные исследования предполагают, но не доказали, что эти эпоксиды могут действовать аналогичным образом у людей (см. страницы, посвященные эпоксиэйкозатриеновой кислоте и эпоксигеназе ). [8] Поскольку потреблениеДиеты, богатые омега-3 жирными кислотами, резко повышают уровни в сыворотке и тканях EDP и EEQ метаболитов омега-3 жирных кислот, то есть докозагексаеновой и эйкозапентаеновой кислот, у животных и людей, а также у людей - наиболее заметное изменение профиля из полиненасыщенных жирных кислот метаболитов , вызванные диетическим омега-3 жирные кислоты, эйкозапентаеновой кислоты и EEQs могут быть ответственны за по крайней мере , некоторые из положительных эффектов приписывается диетического омега-3 жирных кислот. [62] [63] [64]

См. Также [ править ]

  • Цитохром Р450 оксидаза

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000138109 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000067231 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Romkes M, Faletto MB, Blaisdell JA, Raucy JL, Goldstein JA (апрель 1991). «Клонирование и экспрессия комплементарных ДНК для множества членов подсемейства цитохрома P450IIC человека». Биохимия . 30 (13): 3247–55. DOI : 10.1021 / bi00227a012 . PMID 2009 263 . 
  6. ^ Иноуэ К, Inazawa Дж, Сузуки Y, Shimada Т, Ямадзаки Н, Guengerich , FP, Эйб Т (сентябрь 1994). «Флуоресцентный анализ гибридизации in situ хромосомной локализации трех генов цитохрома P450 2C человека (CYP2C8, 2C9 и 2C10) в 10q24.1» . Японский журнал генетики человека . 39 (3): 337–43. DOI : 10.1007 / BF01874052 . PMID 7841444 . 
  7. ^ Rettie AE, Jones JP (2005). «Клиническая и токсикологическая значимость CYP2C9: лекарственные взаимодействия и фармакогенетика». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 45 : 477–94. DOI : 10.1146 / annurev.pharmtox.45.120403.095821 . PMID 15822186 . 
  8. ^ а б в г д Спектор А.А., Ким Х.Й. (апрель 2015 г.). «Цитохром P450 эпоксигеназный путь метаболизма полиненасыщенных жирных кислот» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 356–65. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2014.07.020 . PMC 4314516 . PMID 25093613 .  
  9. ^ Вестфаль C, Konkel A, Шунка WH (ноябрь 2011). «CYP-эйкозаноиды - новое звено между омега-3 жирными кислотами и сердечными заболеваниями?». Простагландины и другие липидные медиаторы . 96 (1–4): 99–108. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2011.09.001 . PMID 21945326 . 
  10. ^ а б Флеминг I (октябрь 2014 г.). «Фармакология оси цитохром Р450 эпоксигеназа / растворимая эпоксидгидролаза в сосудистой сети и сердечно-сосудистых заболеваниях» . Фармакологические обзоры . 66 (4): 1106–40. DOI : 10,1124 / pr.113.007781 . PMID 25244930 . 
  11. ^ Zhang G, Kodani S, Гамак BD (январь 2014). «Стабилизированные эпоксигенированные жирные кислоты регулируют воспаление, боль, ангиогенез и рак» . Прогресс в исследованиях липидов . 53 : 108–23. DOI : 10.1016 / j.plipres.2013.11.003 . PMC 3914417 . PMID 24345640 .  
  12. ↑ He J, Wang C, Zhu Y, Ai D (май 2016 г.). «Растворимая эпоксидгидролаза: потенциальная мишень для метаболических заболеваний» . Журнал диабета . 8 (3): 305–13. DOI : 10.1111 / 1753-0407.12358 . PMID 26621325 . 
  13. ^ a b Wagner K, Vito S, Inceoglu B, Hammock BD (октябрь 2014 г.). «Роль длинноцепочечных жирных кислот и их эпоксидных метаболитов в ноцицептивной передаче сигналов» . Простагландины и другие липидные медиаторы . 113–115: 2–12. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2014.09.001 . PMC 4254344 . PMID 25240260 .  
  14. ^ Fischer R, Konkel A, Mehling H, Blossey K, Gapelyuk A, Wessel N и др. (Июнь 2014 г.). «Диетические жирные кислоты омега-3 модулируют профиль эйкозаноидов у человека в основном через путь CYP-эпоксигеназы» . Журнал липидных исследований . 55 (6): 1150–64. DOI : 10.1194 / jlr.M047357 . PMC 4031946 . PMID 24634501 .  
  15. ^ Б с д е е Pratt В.М., Каваллари LH, Del Tredici AL, Hachad H, Y, Ji Мойер AM и др. (Сентябрь 2019 г.). «Рекомендации по выбору аллелей для клинического генотипирования CYP2C9: совместная рекомендация Ассоциации молекулярной патологии и Колледжа американских патологов» . Журнал молекулярной диагностики . 21 (5): 746–755. DOI : 10.1016 / j.jmoldx.2019.04.003 . PMC 7057225 . PMID 31075510 .  
  16. ^ Гарсиа-Мартин Э, Мартинес C, Ладеро JM, Агундес JA (2006). «Межэтническая и внутриэтническая изменчивость полиморфизмов CYP2C8 и CYP2C9 у здоровых лиц». Молекулярная диагностика и терапия . 10 (1): 29–40. DOI : 10.1007 / BF03256440 . PMID 16646575 . S2CID 25261882 .  
  17. ^ Розмарин J, Adithan C (январь 2007). «Фармакогенетика CYP2C9 и CYP2C19: этнические различия и клиническое значение». Современная клиническая фармакология . 2 (1): 93–109. DOI : 10.2174 / 157488407779422302 . PMID 18690857 . 
  18. ^ a b «База данных PharmVar о CYP2C9» .
  19. ^ Боттон MR, Лу X, Чжао G, Репникова E, Seki Y, Gaedigk A, Schadt EE, Edelmann L, Scott SA (ноябрь 2019). «Структурные вариации в локусе CYP2C: характеристика аллелей делеции и дупликации» . Мутация человека . 40 (11): e37 – e51. DOI : 10.1002 / humu.23855 . PMC 6810756 . PMID 31260137 .  
  20. ^ Боттон, Вихрь-Каррильо, Tredici, Sangkuhl, Каваллари, Agúndez, Duconge Дж, Ли, Woodahl, Клаудио-Campos, Дейли, Klein, Пратт, Скотт, Gaedigk (июнь 2020). «PharmVar GeneFocus: CYP2C19» . Клиническая фармакология и терапия . 109 (2): 352–366. DOI : 10.1002 / cpt.1973 . PMC  7769975. PMID 32602114 . 
  21. ^ Салливан-Клозе Т.Х., Ганаем Б.И., Белл Д.А., Чжан З.Й., Камински Л.С., Шенфилд Г.М., Шахтёры Д.О., Биркетт Д.Д., Голдштейн Д.А. (август 1996 г.). «Роль аллельного варианта CYP2C9-Leu359 в полиморфизме толбутамида». Фармакогенетика . 6 (4): 341–9. DOI : 10.1097 / 00008571-199608000-00007 . PMID 8873220 . 
  22. Перейти ↑ Tornio A, Backman JT (2018). «Цитохром P450 в фармакогенетике: обновление». Фармакогенетика . Достижения в фармакологии (Сан-Диего, Калифорния). 83 . С. 3–32. DOI : 10.1016 / bs.apha.2018.04.007 . ЛВП : 10138/300396 . ISBN 9780128133811. PMID  29801580 .
  23. ^ Caudle KE, Rettie AE, Whirl-Carrillo M, Smith LH, Mintzer S, Lee MT и др. (Ноябрь 2014 г.). «Рекомендации консорциума по внедрению клинической фармакогенетики для генотипов CYP2C9 и HLA-B и дозирования фенитоина» . Клиническая фармакология и терапия . 96 (5): 542–8. DOI : 10.1038 / clpt.2014.159 . PMC 4206662 . PMID 25099164 .  
  24. ^ Сычев Д.А., Шуев Г.Н., Сулейманов С.С., Рыжикова К.А., Мирзаев КБ, Гришина Е.А. и др. (2017). «Частота полиморфизма гена SLCO1B1 в русской и нанайской популяциях» . Фармакогеномика и персонализированная медицина . 10 : 93–99. DOI : 10,2147 / PGPM.S129665 . PMC 5386602 . PMID 28435307 .  
  25. ^ Topić E, Стефанович M, Samardzija M (январь 2004). «Связь между полиморфизмом CYP2C9 и фенотипом метаболизма лекарств». Клиническая химия и лабораторная медицина . 42 (1): 72–8. DOI : 10,1515 / CCLM.2004.014 . PMID 15061384 . S2CID 22090671 .  
  26. ^ a b Saikatikorn Y, Lertkiatmongkol P, Assawamakin A, Ruengjitchatchawalya M, Tongsima S (ноябрь 2010 г.). «Изучение структурной патологии, вызванной полиморфизмом CYP2C9 в сторону метаболизма флурбипрофена с использованием моделирования молекулярной динамики». . In Chan JH, Ong YS, Cho SB (ред.). Международная конференция по вычислительной системной биологии и биоинформатике . Коммуникации в компьютерных и информационных науках. 115 . Берлин, Гейдельберг: Springer. С. 26–35. DOI : 10.1007 / 978-3-642-16750-8_3 . ISBN 978-3-642-16749-2.
  27. ^ "Частота аллеля rs72558187" . Национальный центр биотехнологической информации . Проверено 20 ноября 2020 года . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  28. ^ Клаудио-Кампос К., Лабастида А., Рамос А., Гаедигк А., Рента-Торрес Дж., Падилья Д. и др. (2017). "Терапия антикоагулянтом варфарином у выходцев из Карибского бассейна в Пуэрто-Рико: исследование ассоциации генов-кандидатов" . Границы фармакологии . 8 : 347. DOI : 10.3389 / fphar.2017.00347 . PMC 5461284 . PMID 28638342 .  
  29. ^ Takeuchi F, McGinnis R, Bourgeois S, Barnes C, Eriksson N, Soranzo N и др. (Март 2009 г.). «Полногеномное ассоциативное исследование подтверждает, что VKORC1, CYP2C9 и CYP4F2 являются основными генетическими детерминантами дозы варфарина» . PLOS Genetics . 5 (3): e1000433. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1000433 . PMC 2652833 . PMID 19300499 .  
  30. ^ «Клиническая аннотация для rs4917639 (CYP2C9); варфарин; (уровень 2А дозировка)» .
  31. ^ Hernandez Вт, Акино-Майклз К, Дрозда К, Пател S, Чжон У, Н Такахаши и др. (Июнь 2015 г.). «Новый однонуклеотидный полиморфизм в CYP2C9 связан с изменениями клиренса варфарина и уровней экспрессии CYP2C9 у афроамериканцев» . Трансляционные исследования . 165 (6): 651–7. DOI : 10.1016 / j.trsl.2014.11.006 . PMC 4433569 . PMID 25499099 .  
  32. ^ Dorado P, Гальего A, Пеньяс-Lledo E, Terán E, Льерены A (август 2014). «Связь между полиморфизмом CYP2C9 IVS8-109A> T и высоким гидроксилированием лозартана у здоровых эквадорских добровольцев». Фармакогеномика . 15 (11): 1417–21. DOI : 10,2217 / pgs.14.85 . PMID 25303293 . 
  33. ^ Хатта FH, Teh ЛК, Helldén А, Хеллгрен К.Е., Рох HK, Саллех М.З., и др. (Июль 2012 г.). «Поиск молекулярных основ сверхбыстрого метаболизма, катализируемого CYP2C9: взаимосвязь между SNP IVS8-109A> T и фенотипом метаболизма лозартана у шведов». Европейский журнал клинической фармакологии . 68 (7): 1033–42. DOI : 10.1007 / s00228-012-1210-0 . PMID 22294058 . S2CID 8779233 .  
  34. ^ Bourrié М, Менье В, Бергер Y, Фабр G (февраль 1999 г.). «Роль цитохрома P-4502C9 в окислении ирбесартана микросомами печени человека». Метаболизм и диспозиция лекарств . 27 (2): 288–96. PMID 9929518 . 
  35. ^ Salsali M, Холт A, Baker GB (февраль 2004). «Подавляющее действие ингибитора моноаминоксидазы транилципромина на ферменты цитохрома P450 CYP2C19, CYP2C9 и CYP2D6». Клеточная и молекулярная нейробиология . 24 (1): 63–76. DOI : 10,1023 / Б: CEMN.0000012725.31108.4a . PMID 15049511 . S2CID 22669449 .  
  36. Перейти ↑ Nakajima M, Yoshida R, Shimada N, Yamazaki H, Yokoi T (август 2001). «Ингибирование и инактивация изоформ цитохрома P450 человека фенэтилизотиоцианатом». Метаболизм и диспозиция лекарств . 29 (8): 1110–3. PMID 11454729 . 
  37. ^ Чжан JW, Лю Y, Li W, Hao DC, Ян L (июль 2006). «Ингибирующее действие ацетата медроксипрогестерона на ферменты цитохрома P450 печени человека». Европейский журнал клинической фармакологии . 62 (7): 497–502. DOI : 10.1007 / s00228-006-0128-9 . PMID 16645869 . S2CID 22333299 .  
  38. ^ a b c d e Si D, Wang Y, Zhou YH, Guo Y, Wang J, Zhou H, Li ZS, Fawcett JP (март 2009 г.). «Механизм ингибирования CYP2C9 флавонами и флавонолами». Метаболизм и диспозиция лекарств . 37 (3): 629–34. DOI : 10,1124 / dmd.108.023416 . PMID 19074529 . S2CID 285706 .  
  39. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap Flockhart DA (2007). «Взаимодействие с лекарствами: таблица взаимодействий с лекарствами цитохрома P450» . Медицинский факультет Университета Индианы .
  40. ^ a b c d e «Разработка лекарств и взаимодействия с ними: таблица субстратов, ингибиторов и индукторов» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . Проверено 13 марта 2016 .
  41. ^ a b c d «Исследования метаболизма in silico пищевых флавоноидов с помощью CYP1A2 и CYP2C9» .
  42. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t FASS (справочник лекарств) : «Факты для лиц, назначающих лекарства (Fakta för förskrivare)» . Шведская экологическая классификация фармацевтических препаратов (на шведском языке).
  43. Перейти ↑ Guo Y, Zhang Y, Wang Y, Chen X, Si D, Zhong D, Fawcett JP, Zhou H (июнь 2005 г.). «Роль CYP2C9 и его вариантов (CYP2C9 * 3 и CYP2C9 * 13) в метаболизме лорноксикама у людей». Метаболизм и диспозиция лекарств . 33 (6): 749–53. DOI : 10,1124 / dmd.105.003616 . PMID 15764711 . S2CID 24199800 .  
  44. ^ "кетопрофен | C16H14O3" . PubChem .
  45. Перейти ↑ Stout SM, Cimino NM (февраль 2014 г.). «Экзогенные каннабиноиды в качестве субстратов, ингибиторов и индукторов ферментов метаболизма лекарств человека: систематический обзор» . Обзоры метаболизма лекарств . 46 (1): 86–95. DOI : 10.3109 / 03602532.2013.849268 . PMID 24160757 . S2CID 29133059 .  
  46. Перейти ↑ Miyazawa M, Shindo M, Shimada T (май 2002 г.). «Метаболизм (+) - и (-) - лимоненов в соответствующие карвеолы ​​и периллиловые спирты с помощью CYP2C9 и CYP2C19 в микросомах печени человека». Метаболизм и утилизация лекарств . 30 (5): 602–7. DOI : 10,1124 / dmd.30.5.602 . PMID 11950794 . 
  47. ^ Косуге К, июнь Y, Ватанабе Н, Кимура М, Нишимото М, Ишизаки Т, Охаши К (октябрь 2001 г.). «Влияние ингибирования CYP3A4 дилтиаземом на фармакокинетику и динамику диазепама в зависимости от статуса генотипа CYP2C19». Метаболизм и утилизация лекарств . 29 (10): 1284–9. PMID 11560871 . 
  48. ^ Lutz JD, Vandenbrink Б.М., Бабу К.Н., Нельсон WL Кунце KL, Isoherranen N (декабрь 2013 г. ). «Стереоселективное ингибирование CYP2C19 и CYP3A4 флуоксетином и его метаболитом: значение для оценки риска множественных зависимых от времени систем ингибиторов» . Метаболизм и диспозиция лекарств . Американское общество фармакологии и экспериментальной терапии (ASPET). 41 (12): 2056–65. DOI : 10,1124 / dmd.113.052639 . PMC 3834134 . PMID 23785064 .  
  49. ^ «Верапамил: информация о лекарствах. Lexicomp» . UpToDate . Проверено 13 января 2019 .
  50. ^ «КАНДЕСАРТАН - таблетка кандесартана» . DailyMed . 27 июня 2017 . Проверено 6 февраля 2019 .
  51. ^ «ИРБЕСАРТАН - таблетка ирбесартана» . DailyMed . 4 сентября 2018 . Проверено 6 февраля 2019 .
  52. ^ "ЭДАРБИ-азилсартан камедоксомил таблетка" . DailyMed . 25 января 2018 . Проверено 6 февраля 2019 .
  53. Перейти ↑ Kimura Y, Ito H, Ohnishi R, Hatano T (январь 2010 г.). «Подавляющее действие полифенолов на активность цитохрома P450 3A4 и 2C9 человека». Пищевая и химическая токсикология . 48 (1): 429–35. DOI : 10.1016 / j.fct.2009.10.041 . PMID 19883715 . 
  54. Перейти ↑ Pan X, Tan N, Zeng G, Zhang Y, Jia R (октябрь 2005 г.). «Аментофлавон и его производные как новые природные ингибиторы человеческого катепсина B». Биоорганическая и медицинская химия . 13 (20): 5819–25. DOI : 10.1016 / j.bmc.2005.05.071 . PMID 16084098 . 
  55. ^ «Разработка лекарств и взаимодействия с ними: таблица субстратов, ингибиторов и индукторов» .
  56. ^ a b He N, Zhang WQ, Shockley D, Edeki T (февраль 2002 г.). «Подавляющее действие H1-антигистаминных препаратов на CYP2D6- и CYP2C9-опосредованные метаболические реакции лекарственных средств в микросомах печени человека». Европейский журнал клинической фармакологии . 57 (12): 847–51. DOI : 10.1007 / s00228-001-0399-0 . PMID 11936702 . S2CID 601644 .  
  57. ^ Парк JY, Ким К. Ким SL (ноябрь 2003). «Хлорамфеникол является мощным ингибитором изоформ цитохрома P450 CYP2C19 и CYP3A4 в микросомах печени человека» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 47 (11): 3464–9. DOI : 10,1128 / AAC.47.11.3464-3469.2003 . PMC 253795 . PMID 14576103 .  
  58. ^ Robertson P, DeCory HH, Мадан A, Parkinson A (июнь 2000). «Ингибирование и индукция in vitro ферментов цитохрома Р450 печени человека модафинилом». Метаболизм и диспозиция лекарств . 28 (6): 664–71. PMID 10820139 . 
  59. ^ Ямаори S, Коэда К., Кушихара М, Хада Y, Ямамото I, Ватанабэ К. (1 января 2012 г.). «Сравнение in vitro ингибирующих эффектов основных фитоканнабиноидов и полициклических ароматических углеводородов, содержащихся в дыме марихуаны, на активность цитохрома P450 2C9». Метаболизм и фармакокинетика лекарств . 27 (3): 294–300. DOI : 10,2133 / dmpk.DMPK-11-RG-107 . PMID 22166891 . 
  60. ^ Briguglio M, Hrelia S, Malaguti M, Serpe L, Canaparo R, Dell'Osso B и др. (Декабрь 2018 г.). «Пищевые биоактивные соединения и их влияние на фармакокинетические / фармакодинамические профили лекарственных средств» . Фармацевтика . 10 (4): 277. DOI : 10.3390 / фармацевтика10040277 . PMC 6321138 . PMID 30558213 .  
  61. ↑ Хуан Т.Ю., Ю.П., Се Ю.В., Линь С.П., Хоу Ю.С. (сентябрь 2020 г.). «Ресвератрол стереоселективно повлиял на (±) фармакокинетику варфарина и усилил антикоагулянтный эффект» . Научные отчеты . 10 (1): 15910. Bibcode : 2020NatSR..1015910H . DOI : 10.1038 / s41598-020-72694-0 . PMC 7522226 . PMID 32985569 .  
  62. ^ Флеминг I (октябрь 2014 г.). «Фармакология оси цитохром Р450 эпоксигеназа / растворимая эпоксидгидролаза в сосудистой сети и сердечно-сосудистых заболеваниях» . Фармакологические обзоры . 66 (4): 1106–40. DOI : 10,1124 / pr.113.007781 . PMID 25244930 . 
  63. ^ Вагнер К, Вито S, Inceoglu В, Хаммок BD (октябрь 2014). «Роль длинноцепочечных жирных кислот и их эпоксидных метаболитов в ноцицептивной передаче сигналов» . Простагландины и другие липидные медиаторы . 113–115: 2–12. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2014.09.001 . PMC 4254344 . PMID 25240260 .  
  64. ^ Fischer R, Konkel A, Mehling H, Blossey K, Gapelyuk A, Wessel N и др. (Июнь 2014 г.). «Диетические жирные кислоты омега-3 модулируют профиль эйкозаноидов у человека в основном через путь CYP-эпоксигеназы» . Журнал липидных исследований . 55 (6): 1150–64. DOI : 10.1194 / jlr.M047357 . PMC 4031946 . PMID 24634501 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Гольдштейн Дж. А., де Мораис С. М. (декабрь 1994 г.). «Биохимия и молекулярная биология подсемейства CYP2C человека». Фармакогенетика . 4 (6): 285–99. DOI : 10.1097 / 00008571-199412000-00001 . PMID  7704034 .
  • Майнерс Дж. О., Биркетт ди-джей (июнь 1998 г.). «Цитохром P4502C9: фермент, имеющий большое значение в метаболизме лекарственных средств человека» . Британский журнал клинической фармакологии . 45 (6): 525–38. DOI : 10.1046 / j.1365-2125.1998.00721.x . PMC  1873650 . PMID  9663807 .
  • Смит Дж., Стаббинс М.Дж., Харрис Л.В., Вольф CR (декабрь 1998 г.). «Молекулярная генетика суперсемейства цитохром Р450 монооксигеназы человека». Xenobiotica . 28 (12): 1129–65. DOI : 10.1080 / 004982598238868 . PMID  9890157 .
  • Хендерсон РФ (июнь 2001 г.). «Видовые различия в метаболизме олефинов: значение для оценки риска». Химико-биологические взаимодействия . 135–136: 53–64. DOI : 10.1016 / S0009-2797 (01) 00170-3 . PMID  11397381 .
  • Xie HG, Prasad HC, Kim RB, Stein CM (ноябрь 2002 г.). «Аллельные варианты CYP2C9: этническое распределение и функциональное значение». Расширенные обзоры доставки лекарств . 54 (10): 1257–70. DOI : 10.1016 / S0169-409X (02) 00076-5 . PMID  12406644 .
  • Палкимас, член парламента, Скиннер Х.М., Ганди П.Дж., Гарднер А.Дж. (июнь 2003 г.). «Полиморфизм индуцированной чувствительности к варфарину: обзор литературы». Журнал тромбоза и тромболизиса . 15 (3): 205–12. DOI : 10,1023 / Б: THRO.0000011376.12309.af . PMID  14739630 . S2CID  20497247 .
  • Дейли А.К., Айтал Г.П. (август 2003 г.). «Генетическая регуляция метаболизма и реакции варфарина». Семинары по сосудистой медицине . 3 (3): 231–8. DOI : 10,1055 / с-2003-44458 . PMID  15199455 .

Внешние ссылки [ править ]

  • PharmGKB: аннотированная информация о гене PGx для CYP2C9
  • SuperCYP: База данных по взаимодействиям лекарств и цитохромов
  • База данных PharmVar для CYP2C9
  • Расположение генома человека CYP2C9 и страница сведений о гене CYP2C9 в браузере генома UCSC .