Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с CYP51 )
Перейти к навигации Перейти к поиску
стерол-14-деметилаза
Идентификаторы
ЕС нет.1.14.13.70
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
BRENDABRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmigo / QuickGO
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки

В энзимологии , А стерин 14-деметилаза ( EC 1.14.13.70 ) представляет собой фермент , который катализирует в химическую реакцию

обтузифолиол + 3 O 2 + 3 НАДФН + 3 H + 4альфа-метил-5альфа-эргоста-8,14,24 (28) -триен-3бета-ол + формиат + 3 НАДФ + + 4 H 2 O

4 субстрата этого фермента - обтузифолиол , O 2 , НАДФН и Н + , тогда как его 4 продукта - 4альфа-метил-5альфа-эргоста-8,14,24 (28) -триен-3бета-ол , формиат , НАДФ +. и Н 2 О .

Эргостерол

Хотя ланостерин 14α-деметилаза присутствует в большом количестве организмов, этот фермент изучается в первую очередь на грибах , где он играет важную роль в обеспечении проницаемости мембран. [1] У грибов CYP51 катализирует деметилирование ланостерина с образованием важного предшественника, который в конечном итоге превращается в эргостерин . [2] Этот стероид затем распространяется по клетке, где он изменяет проницаемость и жесткость плазматических мембран так же, как холестерин у животных. [3] Поскольку эргостерин является основным компонентом грибковых мембран, многие противогрибковые препаратыбыли разработаны для ингибирования активности 14α-деметилазы и предотвращения образования этого ключевого соединения. [3]

Номенклатура [ править ]

Этот фермент принадлежит к семейству оксидоредуктаз , особенно тех, которые действуют на парных доноров, с O2 в качестве окислителя и с включением или восстановлением кислорода. Введенный кислород необязательно должен происходить из O2 с НАДН или НАДФН в качестве одного донора и включением одного атома кислорода в другой донор. Систематическое название данного фермента класс стерины, НАДФНО: кислород оксидоредуктаза (14-метил раскалывание). Другие широко используемые названия включают обтузуфолиол 14-деметилазу, ланостерин 14-деметилазу, ланостерин 14альфа-деметилазу и стерин 14альфа-деметилазу. Этот фермент участвует в биосинтезе стероидов . [2]

Это не типичные подсемейства CYP, но только одно подсемейство создается для каждой основной таксономической группы. CYP51A для A nimals, CYP51B для B acteria. CYP51C для C hromista , CYP51D для D ictyostelium , CYP51E для E uglenozoa, CYP51F для F ungi. Те группы, у которых только один CYP51 на вид, все называются одним именем: CYP51A1 предназначен для всех CYP51 животных, поскольку они ортологичны. То же самое верно для CYP51B, C, D, E и F. CYP51G (зеленые растения) и CYP51H ( пока только однодольные ) имеют индивидуальные порядковые номера.

Подсемейство CYPэтимологияКоролевство
CYP51AА nimalsMetazoa
CYP51BB acteriaБактерии
CYP51CC hromistaChromista
CYP51DD ictyosteliumАмебозоа
CYP51EE uglenozoaЭкскавата
CYP51FF ungiГрибок
CYP51GG Reen растенияАрхепластида
CYP51Hоднодольные в Archaeplastida

Функция [ править ]

Биологическая роль этого белка также хорошо изучена. В деметилируют продукты реакции CYP51 являются важными промежуточными продуктами путей , ведущих к образованию холестерина в организме человека, эргостерина в грибах, а также другие типы стеролов в растениях. [4] Эти стерины локализуются на плазматической мембране клеток, где они играют важную структурную роль в регуляции текучести и проницаемости мембран, а также влияют на активность ферментов, ионных каналов и других компонентов клетки, встроенных в них. [1] [5] [6] С распространением иммуносупрессивных заболеваний, таких какВИЧ / СПИД и рак , пациенты становятся все более уязвимыми к оппортунистическим грибковым инфекциям (Richardson et al.). В поисках новых средств для лечения таких инфекций исследователи лекарств начали воздействовать на фермент 14α-деметилазу в грибах; Нарушение способности грибковых клеток продуцировать эргостерин вызывает нарушение плазматической мембраны, что приводит к утечке клеток и, в конечном итоге, к гибели патогена ( DrugBank ).

Азолы в настоящее время являются самым популярным классом противогрибковых средств, используемых как в сельском хозяйстве, так и в медицине. [3] Эти соединения связываются в качестве шестого лиганда с гемом группы в CYP51, тем самым изменяя структуру активного сайта и действующей в качестве неконкурентных ингибиторов . [7] Эффективность имидазолов и триазолов (распространенные подклассы азолов ) в качестве ингибиторов 14α-деметилазы была подтверждена в нескольких экспериментах. Некоторые исследования проверяют изменения в продукции важных промежуточных продуктов эргостерина в присутствии этих соединений.[8] В других исследованияхдля количественной оценки взаимодействий азол-CYP51используется спектрофотометрия . [3] Координация азолов с группой простетического гема в активном центре фермента вызывает характерный сдвиг в абсорбции CYP51, создавая то, что обычно называют спектром различий типа II. [9] [10]

Продолжительное использование азолов в качестве противогрибковых средств привело к появлению лекарственной устойчивости у некоторых штаммов грибов. [3] Мутации в кодирующей области генов CYP51, избыточная экспрессия CYP51 и избыточная экспрессия переносчиков мембранного оттока могут привести к устойчивости к этим противогрибковым средствам. [11] [12] [13] [14] [15] Следовательно, фокус исследований азолов начинает смещаться в сторону выявления новых способов обойти это главное препятствие. [3]

Структура [ править ]

По состоянию на конец 2007 г. было решено 6 структур для этого класса ферментов с кодами доступа PDB 1H5Z , 1U13 , 1X8V , 2BZ9 , 2CI0 и 2CIB .

Ссылки [ править ]

  1. ↑ a b Daum G, Lees ND, Bard M, Dickson R (декабрь 1998 г.). «Биохимия, клеточная биология и молекулярная биология липидов Saccharomyces cerevisiae». Дрожжи . 14 (16): 1471–510. DOI : 10.1002 / (SICI) 1097-0061 (199812) 14:16 <1471 :: AID-YEA353> 3.0.CO; 2-Y . PMID  9885152 .
  2. ^ a b Лепешева Г.И., Уотерман М.Р. (март 2007 г.). «Стерол 14альфа-деметилаза цитохром P450 (CYP51), P450 во всех биологических царствах» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Общие предметы . 1770 (3): 467–77. DOI : 10.1016 / j.bbagen.2006.07.018 . PMC 2324071 . PMID 16963187 .  
  3. ^ Б с д е е Бехера R, Wirsel SG (август 2012 г.). «Грибковый цитохром P450 стерол 14α-деметилаза (CYP51) и устойчивость к азолам у патогенов растений и человека». Прикладная микробиология и биотехнология . 95 (4): 825–40. DOI : 10.1007 / s00253-012-4195-9 . PMID 22684327 . S2CID 17688962 .  
  4. ^ Lepesheva GI, Waterman MR (январь 2011). «Структурная основа сохранения семейства CYP51» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1814 (1): 88–93. DOI : 10.1016 / j.bbapap.2010.06.006 . PMC 2962772 . PMID 20547249 .  
  5. ↑ Abe F, Usui K, Hiraki T (сентябрь 2009 г.). «Флуконазол регулирует жесткость мембран, неоднородность и проникновение воды в плазматическую мембрану у Saccharomyces cerevisiae». Биохимия . 48 (36): 8494–504. DOI : 10.1021 / bi900578y . PMID 19670905 . 
  6. ^ «Итраконазол (DB01167)» . DrugBank .
  7. ^ Mullins JG, Parker JE, Cools HJ, Togawa RC, Lucas JA, Fraaije BA, Келли DE, Келли SL (2011). «Молекулярное моделирование возникновения устойчивости к азолам у Mycosphaerella graminicola» . PLOS ONE . 6 (6): e20973. Bibcode : 2011PLoSO ... 620973M . DOI : 10.1371 / journal.pone.0020973 . PMC 3124474 . PMID 21738598 .  
  8. Перейти ↑ Tuck SF, Patel H, Safi E, Robinson CH (июнь 1991). «Ланостерол-14-альфа-деметилаза (P45014DM): эффекты ингибиторов P45014DM на биосинтез стерола после ланостерола». Журнал липидных исследований . 32 (6): 893–902. PMID 1940622 . 
  9. ^ Вэнден Боссх Н, Р Маришаль, Gorrens Дж, Bellens Д, Верховен Н, Coene МС, Ловерс Вт, Янссен PA (1987). «Взаимодействие производных азола с изоферментами цитохрома Р-450 в дрожжах, грибах, растениях и клетках млекопитающих». Наука о пестицидах . 21 (4): 289–306. DOI : 10.1002 / ps.2780210406 .
  10. ↑ Yoshida Y, Aoyama Y (январь 1987 г.). «Взаимодействие азольных противогрибковых средств с цитохромом P-45014DM, очищенным из микросом Saccharomyces cerevisiae». Биохимическая фармакология . 36 (2): 229–35. DOI : 10.1016 / 0006-2952 (87) 90694-0 . PMID 3545213 . 
  11. ^ Вэнден Боссх Н, Dromer Ж, Improvisi я, Лозано-Чиу М, Рекс JH, Sanglard D (1998). «Устойчивость к противогрибковым препаратам патогенных грибов». Медицинская микология . 36 Дополнение 1: 119–28. PMID 9988500 . 
  12. ^ Лера P, Альбертини C, Gautier A, M Gredt, Walker AS (июль 2007). «Мутации в гене CYP51 коррелировали с изменениями чувствительности к ингибиторам альфа-деметилирования стерола 14 в полевых изолятах Mycosphaerella graminicola». Наука о борьбе с вредителями . 63 (7): 688–98. DOI : 10.1002 / ps.1390 . PMID 17511023 . 
  13. ^ Sanglard D, F Ischer, Koymans L, Билл J (февраль 1998). «Аминокислотные замены в ланостерол-14альфа-деметилазе цитохрома P-450 (CYP51A1) из устойчивых к азолам клинических изолятов Candida albicans способствуют устойчивости к азольным противогрибковым средствам» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 42 (2): 241–53. DOI : 10.1128 / AAC.42.2.241 . PMC 105395 . PMID 9527767 .  
  14. ↑ Cannon RD, Lamping E, Holmes AR, Niimi K, Baret PV, Keniya MV, Tanabe K, Niimi M, Goffeau A, Monk BC (апрель 2009 г.). «Опосредованная оттоком устойчивость к противогрибковым препаратам» . Обзоры клинической микробиологии . 22 (2): 291–321, Содержание. DOI : 10.1128 / CMR.00051-08 . PMC 2668233 . PMID 19366916 .  
  15. Перейти ↑ Nash A, Rhodes J (2018). «Моделирование CYP51A из Aspergillus fumigatus в модельном бислое дает представление о резистентности к триазолу» . Медицинская микология . 56 (3): 361–373. DOI : 10.1093 / MMY / myx056 . PMC 5895076 . PMID 28992260 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Бак С., Кан Р.А., Олсен К.Э., Халкиер Б.А. (1997). «Клонирование и экспрессия в Escherichia coli обтузифолиол-14 альфа-деметилазы Sorghum bicolor (L.) Moench, цитохрома P450, ортолога стерол-14 альфа-деметилазы (CYP51) из грибов и млекопитающих» . Завод Дж . 11 (2): 191–201. DOI : 10.1046 / j.1365-313X.1997.11020191.x . PMID  9076987 .
  • Аояма Y, Ёсида Y (1991). «Различные субстратные специфичности ланостерин 14a-деметилазы (P-45014DM) Saccharomyces cerevisiae и печени крысы для 24-метилен-24,25-дигидроланостерола и 24,25-дигидроланостерола». Биохим. Биофиз. Res. Commun . 178 (3): 1064–71. DOI : 10.1016 / 0006-291X (91) 91000-3 . PMID  1872829 .
  • Аояма Y, Ёсида Y (1992). «4-бета-метильная группа субстрата не влияет на активность ланостерин-14-альфа-деметилазы (P-450 (14) DM) дрожжей: разница между распознаванием субстрата дрожжами и растительными стерол-14-альфа-деметилазами». Биохим. Биофиз. Res. Commun . 183 (3): 1266–72. DOI : 10.1016 / S0006-291X (05) 80327-4 . PMID  1567403 .
  • Александр К., Ахтар М., Кабан Р. Б., Макги Дж. Ф., Бартон Д. Х. (1972). «Удаление 32-го атома углерода как муравьиная кислота в биосинтезе холестерина». Журнал химического общества, химическая связь (7): 383. DOI : 10.1039 / C39720000383 .


  • v
  • т
  • е