Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Кальция зондирования рецепторов ( CaSR ) представляет собой класс C G-белком рецептор , который воспринимает внеклеточные уровни кальция ионов. Это в первую очередь выражается в паращитовидной железе , в почечных канальцев в почках и головном мозге . [5] [6] В паращитовидной железе он контролирует гомеостаз кальция , регулируя высвобождение паратироидного гормона (ПТГ). [7] В почках он оказывает ингибирующее действие на реабсорбцию кальция, калия , натрия., и вода в зависимости от того, какой сегмент канальца активируется. [8]

После первоначального обзора CaSR [9] был проведен углубленный анализ его роли, связанной с заболеванием паращитовидных желез, и других ролей, связанных с тканями и органами в организме. 1993 г., Браун и др. [10] выделили клон, названный BoPCaR (рецептор кальция паращитовидной железы крупного рогатого скота), который воспроизводил эффект при введении поливалентных катионов. Из-за этого была осуществлена ​​возможность клонирования полноразмерных CaSR млекопитающих. [11]

Преобразование сигнала [ править ]

Высвобождение ПТГ подавляется в ответ на повышение концентрации кальция в плазме и активацию рецептора кальция. Увеличение кальция связывания на внеклеточном стороне дает конформационное изменение в рецепторе, который, на внутриклеточной стороне, инициирует фосфолипазы C пути , [12] [13] предположительно , через G qα типа G белка , который в конечном счете , увеличивает внутриклеточную концентрацию кальций, подавляющий слияние пузырьков и экзоцитоз паратироидного гормона. Он также ингибирует (не стимулирует, как утверждают некоторые [14] источники) цАМФ-зависимый путь . [13]

Патология [ править ]

Мутации, инактивирующие ген CaSR, вызывают семейную гипокальциурическую гиперкальциемию (FHH) (также известную как семейная доброкачественная гиперкальциемия, потому что она обычно протекает бессимптомно и не требует лечения) [15], если присутствует у гетерозигот . Пациенты, гомозиготные по инактивирующим мутациям CaSR, имеют более тяжелую гиперкальциемию. [16] Другие мутации, активирующие CaSR, являются причиной аутосомно-доминантной гипокальциемии [17] или синдрома Барттера 5 типа . Альтернативный сплайсинг варианта транскрипта , кодирующий 1088 аа был найден для этого гена, но его полной длина природа не была определена. [18]

Терапевтическое применение [ править ]

Препараты цинакальцет и этелкальцетид являются аллостерическими модификаторами рецептора, чувствительного к кальцию. [19] Они классифицируются как кальцимиметики , связывающиеся с рецепторами, чувствительными к кальцию, и уменьшающие выброс паратироидного гормона.

Кальцилитические препараты, которые блокируют CaSR, повышают плотность костей в исследованиях на животных и были исследованы для лечения остеопороза . К сожалению, результаты клинических испытаний на людях оказались неутешительными: устойчивых изменений плотности костной ткани не наблюдалось, несмотря на хорошую переносимость препарата. [20] [21] Более недавние исследования показали, что рецептор CaSR участвует во многих других состояниях, включая болезнь Альцгеймера , астму и некоторые формы рака , [22] [23] [24] [25] и исследуются кальцилитические препараты. как потенциальное лечение для них. Недавно было показано, что биомиметическая кость какапатит подавляет образование костей через путь эндохондральной оссификации за счет гиперстимуляции внеклеточного рецептора, чувствительного к кальцию. [26]

Взаимодействия [ править ]

Было показано, что рецептор, чувствительный к кальцию, взаимодействует с филамином . [27] [28]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000036828 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000051980 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. Перейти ↑ Yano S, Brown EM, Chattopadhyay N (март 2004 г.). «Чувствительный к кальцию рецептор в головном мозге». Клеточный кальций . 35 (3): 257–64. DOI : 10.1016 / j.ceca.2003.10.008 . PMID 15200149 . 
  6. ^ Giudice М.Л., Михалик В, Dinnyés А, Kobolák J (июль 2019). "Значение рецептора, чувствительного к кальцию, для нервной системы в здоровье и болезни" . Молекулы . 24 (14): 2546. DOI : 10.3390 / modules24142546 . PMID 31336912 . 
  7. D'Souza-Li L (август 2006 г.). «Чувствительный к кальцию рецептор и родственные заболевания» . Arquivos Brasileiros De Endocrinologia E Metabologia . 50 (4): 628–39. DOI : 10.1590 / S0004-27302006000400008 . PMID 17117288 . 
  8. ^ Vezzoli G, Soldati L, Гамбаро G (апрель 2009). «Роль кальций-чувствительных рецепторов (CaSR) в почечном транспорте минеральных ионов». Текущая фармацевтическая биотехнология . 10 (3): 302–10. DOI : 10.2174 / 138920109787847475 . PMID 19355940 . 
  9. ^ Браун, EM; Поллак, М .; Riccardi, D .; Хеберт, SC (1994). «Клонирование и характеристика внеклеточного Ca (2 +) - чувствительного рецептора из паращитовидных желез и почек: новые взгляды на физиологию и патофизиологию метаболизма кальция» . Нефрология, Диализ, Трансплантация . 9 (12): 1703–1706. ISSN 0931-0509 . PMID 7708247 .  
  10. ^ «Клонирование и характеристика внеклеточного Ca 2+ -чувствительного рецептора из паращитовидных желез и почек: новое понимание физиологии и патофизиологии метаболизма кальция» . Нефрология, диализная трансплантация . 1994. DOI : 10,1093 / NDT / 9.12.1703 . ISSN 1460-2385 . 
  11. ^ Аида, К .; Koishi, S .; Tawata, M .; Оная, Т. (сентябрь 1995 г.). «Молекулярное клонирование кДНК предполагаемого Ca2 + -сенсирующего рецептора из почек человека» . Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 214 (2): 524–529. DOI : 10.1006 / bbrc.1995.2318 . ISSN 0006-291X . 
  12. ^ InterPro: IPR000068 GPCR, семейство 3, внеклеточный кальций-чувствительный рецептор, полученный 2 июня 2009 г.
  13. ^ a b Коберн Дж. В., Элангован Л., Гудман В. Г., Фраза Дж. М. (декабрь 1999 г.). «Кальцийчувствительный рецептор и кальцимиметические агенты». Международные добавки почек . 73 : S52–8. DOI : 10.1046 / j.1523-1755.1999.07303.x . PMID 10633465 . 
  14. ^ Костанцо LS (2007). BRS Physiology (Серия обзоров Совета) . С.  260 . ISBN 978-0-7817-7311-9.
  15. ^ Pidasheva S, L Canaff, Симондс WF, Маркс SJ, Hendy GN (июнь 2005). «Нарушение котрансляционной обработки рецептора, чувствительного к кальцию, из-за миссенс-мутаций сигнального пептида при семейной гипокальциурической гиперкальциемии» . Молекулярная генетика человека . 14 (12): 1679–90. DOI : 10,1093 / HMG / ddi176 . PMID 15879434 . 
  16. ^ Egbuna О.И., Brown EM (март 2008). «Гиперкальциемия и гипокальциемия из-за мутаций рецептора, чувствительного к кальцию» . Лучшие практики и исследования. Клиническая ревматология . 22 (1): 129–148. DOI : 10.1016 / j.berh.2007.11.006 . PMC 2364635 . PMID 18328986 .  
  17. ^ Mancilla EE, De Luca F, J Baron (июль 1998). «Активирующие мутации Ca2 + -чувствительного рецептора» . Молекулярная генетика и метаболизм . 64 (3): 198–204. DOI : 10.1006 / mgme.1998.2716 . PMID 9719629 . 
  18. ^ «Ген Entrez: рецептор, чувствительный к кальцию CaSR (гипокальциурическая гиперкальциемия 1, тяжелый неонатальный гиперпаратиреоз)» .
  19. Torres PU (июль 2006 г.). «Цинакальцет HCl: новое средство для лечения вторичного гиперпаратиреоза, вызванного хроническим заболеванием почек». Журнал почечного питания . 16 (3): 253–8. DOI : 10,1053 / j.jrn.2006.04.010 . PMID 16825031 . 
  20. ^ Немет EF, Shoback D (июнь 2013). «Кальцимиметические и кальцилитические препараты для лечения заболеваний костей и минералов». Лучшие практики и исследования. Клиническая эндокринология и метаболизм . 27 (3): 373–84. DOI : 10.1016 / j.beem.2013.02.008 . PMID 23856266 . 
  21. ^ Джон М. Р., Harfst Е, Леффлера Дж, Belleli R, Мейсон Дж, Бруин ГДж, Seuwen К, Klickstein Л. Б., Mindeholm л, Widler л, Kneissel М (июль 2014). «AXT914 - новый перорально активный препарат, высвобождающий паратироидный гормон, результаты двух ранних исследований на здоровых добровольцах и женщинах в постменопаузе». Кость . 64 : 204–10. DOI : 10.1016 / j.bone.2014.04.015 . PMID 24769332 . 
  22. Kim JY, Ho H, Kim N, Liu J, Tu CL, Yenari MA, Chang W (ноябрь 2014 г.). «Кальций-чувствительный рецептор (CaSR) как новая мишень для ишемической нейропротекции» . Анналы клинической и трансляционной неврологии . 1 (11): 851–66. DOI : 10.1002 / acn3.118 . PMC 4265057 . PMID 25540800 .  
  23. ^ Аггарваль А, Принз-Wohlgenannt М, Tennakoon S, Höbaus Дж, Boudot С, Mentaverri R, Браун Е.М., Баумгартнер-Парзер S, Каллай Е (февраль 2015). «Чувствительный к кальцию рецептор: многообещающая мишень для предотвращения колоректального рака» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток . 1853 (9): 2158–67. DOI : 10.1016 / j.bbamcr.2015.02.011 . PMC 4549785 . PMID 25701758 .  
  24. ^ Даль Пра I, Chiarini A, Armato U (февраль 2015). «Противодействие передаче сигналов рецептора, воспринимающего амилоид-β / кальций, в человеческих астроцитах и ​​нейронах: ключ к остановке прогрессирования болезни Альцгеймера?» . Исследование нейронной регенерации . 10 (2): 213–8. DOI : 10.4103 / 1673-5374.152373 . PMC 4392667 . PMID 25883618 .  
  25. ^ Ярова П.Л., Стюарт А.Л., Сатиш В., Бритт Р.Д., Томпсон М.А., П. Лоу А.П., Фриман М., Аравамудан Б., Кита Х, Бреннан С.К., Шепельманн М., Дэвис Т., Юнг С., Чолисох З., Кидд Э.Дж., Форд В.Р., Broadley KJ, Rietdorf K, Chang W, Bin Khayat ME, Ward DT, Corrigan CJ, T Ward JP, Kemp PJ, Pabelick CM, Prakash YS, Riccardi D (апрель 2015 г.). «Антагонисты кальций-чувствительных рецепторов устраняют гиперчувствительность дыхательных путей и воспаление при аллергической астме» . Трансляционная медицина науки . 7 (284): 284ra60. DOI : 10.1126 / scitranslmed.aaa0282 . PMC 4725057 . PMID 25904744 .  
  26. ^ Sarem M, Heizmann M, Barbero A, Martin I, Shastri VP (июль 2018 г.). «Гиперстимуляция CaSR в человеческих МСК биомиметическим апатитом ингибирует эндохондральную оссификацию за счет временной подавления PTH1R» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 115 (27): E6135 – E6144. DOI : 10.1073 / pnas.1805159115 . PMC 6142224 . PMID 29915064 .  
  27. ^ Hjälm G, МакЛауд RJ, Kifor О, Chattopadhyay Н, Коричневый ЭМ (сентябрь 2001). «Филамин-А связывается с карбоксильным концом рецептора, чувствительного к кальцию, взаимодействие, которое участвует в опосредованной CaR активации митоген-активируемой протеинкиназы» . Журнал биологической химии . 276 (37): 34880–7. DOI : 10.1074 / jbc.M100784200 . PMID 11390380 . 
  28. ^ Awata Н, Хуанг С, Handlogten М, Миллер РТ (сентябрь 2001). «Взаимодействие рецептора, чувствительного к кальцию, и филамина, потенциального каркасного белка» . Журнал биологической химии . 276 (37): 34871–9. DOI : 10.1074 / jbc.M100775200 . PMID 11390379 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Хенди Г.Н., Д'Суза-Ли Л., Ян Б., Канафф Л., Коул Д.Е. (октябрь 2000 г.). «Мутации кальций-чувствительного рецептора (CASR) при семейной гипокальциурической гиперкальциемии, тяжелом неонатальном гиперпаратиреозе и аутосомно-доминантной гипокальциемии». Мутация человека . 16 (4): 281–96. DOI : 10.1002 / 1098-1004 (200010) 16: 4 <281 :: AID-HUMU1> 3.0.CO; 2-A . PMID  11013439 .
  • Фукумото S (март 2002 г.). «[Чувствительный к кальцию рецептор в костных клетках]». Нихон Риншо. Японский журнал клинической медицины . 60 Дополнение 3: 57–63. PMID  11979955 .
  • Тфельт-Хансен Дж, Шварц П., Браун Э.М., Чаттопадхьяй Н. (май 2003 г.). «Чувствительный к кальцию рецептор при заболевании человека». Границы биологических наук . 8 (6): s377–90. DOI : 10,2741 / 1068 . PMID  12700051 .
  • Ху Дж., Spiegel AM (август 2003 г.). «Встречающиеся в природе мутации внеклеточного Ca2 + -чувствительного рецептора: последствия для его структуры и функции». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 14 (6): 282–8. DOI : 10.1016 / S1043-2760 (03) 00104-8 . PMID  12890593 . S2CID  28822680 .
  • Аида К., Койши С., Иноуэ М., Наказато М., Тавата М., Оная Т. (сентябрь 1995 г.). «Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия, связанная с мутацией в гене человеческого рецептора Ca (2 +)». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 80 (9): 2594–8. DOI : 10,1210 / jc.80.9.2594 . PMID  7673400 .
  • Аида К., Койши С., Тавата М., Оная Т. (сентябрь 1995 г.). «Молекулярное клонирование предполагаемой кДНК Ca (2 +) - рецептора из почек человека». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 214 (2): 524–9. DOI : 10.1006 / bbrc.1995.2318 . PMID  7677761 .
  • Чоу YH, Pollak MR, Brandi ML, Toss G, Arnqvist H, Atkinson AB, Papapoulos SE, Marx S, Brown EM, Seidman JG (май 1995 г.). «Мутации в гене сенсорного рецептора Са (2 +) человека, вызывающие семейную гипокальциурическую гиперкальциемию» . Американский журнал генетики человека . 56 (5): 1075–9. PMC  1801464 . PMID  7726161 .
  • Гарретт Дж. Э., Капуано IV, Хаммерленд Л. Г., Хунг BC, Браун Е. М., Хеберт С. К., Немет Е. Ф., Фуллер Ф. (май 1995 г.). «Молекулярное клонирование и функциональная экспрессия кДНК рецептора кальция паращитовидной железы человека» . Журнал биологической химии . 270 (21): 12919–25. DOI : 10.1074 / jbc.270.21.12919 . PMID  7759551 .
  • Pollak MR, Brown EM, Estep HL, McLaine PN, Kifor O, Park J, Hebert SC, Seidman CE, Seidman JG (ноябрь 1994 г.). «Аутосомно-доминантная гипокальциемия, вызванная мутацией гена рецептора Ca (2 +)». Генетика природы . 8 (3): 303–7. DOI : 10.1038 / ng1194-303 . PMID  7874174 . S2CID  22941518 .
  • Pollak MR, Brown EM, Chou YH, Hebert SC, Marx SJ, Steinmann B, Levi T, Seidman CE, Seidman JG (декабрь 1993 г.). «Мутации в гене человеческого рецептора Ca (2 +) вызывают семейную гипокальциурическую гиперкальциемию и тяжелый гиперпаратиреоз новорожденных». Cell . 75 (7): 1297–303. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (93) 90617-Y . PMID  7916660 . S2CID  40886966 .
  • Яничич Н., Солиман Э., Паусова З., Селдин М.Ф., Ривьер М., Шпирер Дж., Шпирер К., Хенди Г.Н. (ноябрь 1995 г.). «Картирование гена рецептора, чувствительного к кальцию (CASR), на хромосоме 3q13.3-21 человека с помощью флуоресцентной гибридизации in situ и локализации на хромосоме 11 крысы и хромосоме 16 мыши». Геном млекопитающих . 6 (11): 798–801. DOI : 10.1007 / BF00539007 . PMID  8597637 . S2CID  19835161 .
  • Бикл Д.Д., Ратнам А., Мауро Т., Харрис Дж., Пиллай С. (февраль 1996 г.). «Изменения в реакции и обращении с кальцием во время дифференцировки кератиноцитов. Возможная роль рецептора кальция» . Журнал клинических исследований . 97 (4): 1085–93. DOI : 10.1172 / JCI118501 . PMC  507156 . PMID  8613532 .
  • Пирс С.Х., Трамп Д., Вудинг С., Бессер Г.М., Чу С.Л., Грант ДБ, Хит Д.А., Хьюз И.А., Патерсон С.Р., Уайт депутат (декабрь 1995 г.). «Мутации рецепторов, чувствительных к кальцию при семейной доброкачественной гиперкальциемии и неонатальном гиперпаратиреозе» . Журнал клинических исследований . 96 (6): 2683–92. DOI : 10.1172 / JCI118335 . PMC  185975 . PMID  8675635 .
  • Бай М., Куинн С., Триведи С., Кифор О., Пирс С.Х., Поллак М.Р., Крапчо К., Хеберт С.К., Браун Е.М. (август 1996 г.). «Выражение и характеристика инактивирующих и активирующих мутаций в Ca2 + o-рецепторе человека» . Журнал биологической химии . 271 (32): 19537–45. DOI : 10.1074 / jbc.271.32.19537 . PMID  8702647 .
  • Барон Дж., Винер К.К., Яновски Дж. А., Каннингем А. В., Лауэ Л., Циммерман Д., Катлер Г. Б. (май 1996 г.). «Мутации в гене рецептора Ca (2 +) - вызывают аутосомно-доминантный и спорадический гипопаратиреоз» . Молекулярная генетика человека . 5 (5): 601–6. DOI : 10.1093 / HMG / 5.5.601 . PMID  8733126 .
  • Freichel M, Zink-Lorenz A, Holloschi A, Hafner M, Flockerzi V, Raue F (сентябрь 1996 г.). «Экспрессия рецептора, чувствительного к кальцию, в линии клеток медуллярной карциномы щитовидной железы человека и его вклад в секрецию кальцитонина» . Эндокринология . 137 (9): 3842–8. DOI : 10.1210 / en.137.9.3842 . PMID  8756555 .
  • Chattopadhyay N, Ye C., Singh DP, Kifor O, Vassilev PM, Shinohara T., Chylack LT, Brown EM (апрель 1997 г.). «Экспрессия внеклеточного кальций-чувствительного рецептора эпителиальными клетками хрусталика человека». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 233 (3): 801–5. DOI : 10.1006 / bbrc.1997.6553 . PMID  9168937 .
  • Коул Д.Е., Яничич Н., Солсбери С.Р., Хенди Г.Н. (август 1997 г.). «Неонатальный тяжелый гиперпаратиреоз, вторичный гиперпаратиреоз и семейная гипокальциурическая гиперкальциемия: несколько различных фенотипов, связанных с инактивирующей мутацией вставки Alu гена рецептора, чувствительного к кальцию». Американский журнал медицинской генетики . 71 (2): 202–10. DOI : 10.1002 / (SICI) 1096-8628 (19970808) 71: 2 <202 :: AID-AJMG16> 3.0.CO; 2-I . PMID  9217223 .
  • Ward BK, Stuckey BG, Gutteridge DH, Laing NG, Pullan PT, Ratajczak T (1997). «Новая мутация (L174R) в гене рецептора Ca2 +, связанная с семейной гипокальциурической гиперкальциемией». Мутация человека . 10 (3): 233–5. DOI : 10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1997) 10: 3 <233 :: AID-HUMU9> 3.0.CO; 2-J . PMID  9298824 .
  • Куинн С.Дж., Кифор О., Триведи С., Диаз Р., Василев П., Браун Е. (июль 1998 г.). «Определение натрия и ионной силы кальциевым рецептором» . Журнал биологической химии . 273 (31): 19579–86. DOI : 10.1074 / jbc.273.31.19579 . PMID  9677383 .
  • Магно А.Л., Уорд Б.К., Ратайчак Т. (февраль 2011 г.). «Чувствительный к кальцию рецептор: молекулярная перспектива» . Эндокринные обзоры . 32 (1): 3–30. DOI : 10.1210 / er.2009-0043 . PMID  20729338 .

Внешние ссылки [ править ]

  • «Кальций-чувствительные рецепторы» . База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
  • CASRdb - База данных рецепторов , считывающих кальций , Университет Макгилла
  • Рецепторы, + определение содержания кальция в медицинских предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
  • Белок CASR + в предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)