Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Центр прикладной геномики
ТипЦентр исследования геномики
ПромышленностьМедицинские исследования
Основан2006 г.
Штаб-квартира
Филадельфия
,
Соединенные Штаты
Обслуживаемая площадь
Соединенные Штаты
Ключевые люди
Хакон Хаконарсон , директор
Количество работников
89
РодительДетская больница Филадельфии
Интернет сайтhttp://www.caglab.org

Центр прикладной геномики является Центр акцентом на то детской больнице Филадельфии с основной целью обнаружения и перевод основных научных исследований в медицинских инноваций.

Центр является одним из крупнейших в мире центров генетических исследований и аналитики. Это первичный центр педиатрической больницы с доступом к современной высокопроизводительной технологии генотипирования, в котором были обработаны генетические образцы более 100 000 человек.

Центр ориентирован на выявление генетических причин некоторых из наиболее распространенных детских болезней, включая (но не ограничиваясь ими) астму , ожирение , СДВГ , аутизм , диабет , воспалительные заболевания кишечника , эпилепсию , шизофрению и детский рак , все из которых Считается, что в нем участвует множество взаимодействующих генов в организме. [ необходима цитата ]

Заявление о миссии [ править ]

Миссия Центра прикладной геномики - разработка новых и более эффективных способов диагностики и лечения детей, страдающих сложными заболеваниями. Центр является специализированным специализированным центром детской больницы Филадельфии, основной задачей которого является преобразование результатов фундаментальных исследований в медицинские инновации.

Мы стремимся обнаружить генетические причины наиболее распространенных детских болезней, включая астму, аутизм, диабет, эпилепсию, ожирение, шизофрению и детский рак. В конечном итоге наша цель - создать новые диагностические тесты и направить врачей к наиболее подходящим методам лечения.

Центр является одной из крупнейших в мире программ генетических исследований и ведущим центром педиатрической больницы, имеющим широкий доступ к современной высокопроизводительной технологии генотипирования. [ необходима цитата ]

Проекты [ править ]

Центр прикладной геномики - это главный центр детской больницы Филадельфии.

СДВГ [ править ]

Несмотря на высокую наследственность, генетические корреляты синдрома дефицита внимания / гиперактивности ( СДВГ ) трудно определить. В 2009 году исследователи Центра прикладной геномики определили варианты числа копий как потенциальную причину расстройства. CNV - это относительно большие сегменты хромосом, в которых ДНК была удалена, дублирована или перестроена. Группа обнаружила 222 CNV, которые чаще встречались у людей с СДВГ, чем у неродственных здоровых людей. Эти CNVs имели тенденцию концентрироваться в областях, которые ранее были связаны с другими расстройствами нервного развития, включая аутизм, шизофрению и синдром Туретта.. Они также имеют тенденцию возникать в генах или рядом с ними, которые, как известно, важны для обучения, передачи синапсов и развития нервной системы. Эта статья была одной из первых, в которой CNVs были определены как генетическая причина СДВГ, и она была важна для идентификации ранее неассоциированных генов. [1]

Астма [ править ]

Астма - сложное заболевание, имеющее генетические и экологические причины. От него страдают более 6% детей в развитых странах (Fanta, 2009 [2] ). Гены-кандидаты астмы трудно определить из-за их сложности. В 2010 году Центр опубликовал полногеномное ассоциативное исследование 3377 детей с астмой и 5 579 здоровых детей. Этот тип исследования позволяет исследователям изучать генетические вариации во всем геноме человека и сравнивать вариации между затронутыми и незатронутыми группами. [3]Они обнаружили область на хромосоме 17 и ранее не ассоциированную область на хромосоме 1, которые сильно коррелировали с предрасположенностью к астме. Область в хромосоме 1 была особенно связана с астмой у детей африканского происхождения и содержит ген DENND1B, который экспрессируется естественными клетками-киллерами - критическим компонентом иммунной системы. Нацеливание на ген DENND1B может быть многообещающим направлением для будущего лечения астмы.

Аутизм [ править ]

Хотя исследования близнецов предполагают, что РАС в высокой степени наследуются, конкретные гены идентифицировать сложно. В 2009 году Центр провел полногеномное ассоциативное исследование группы из 780 семей (3101 человек) с затронутыми детьми, второй группы из 1204 затронутых лиц и 6491 контрольной группы, все из которых имели европейское происхождение. Сравнивая вариации геномики между группами, исследователи во главе с Каем Вангом идентифицировали шесть генетических маркеров между двумя конкретными генами, которые подтвердили предрасположенность к РАС. [4] Это было первое исследование, продемонстрировавшее значимую для всего генома ассоциацию такого рода. Два гена, кадгерин 10 и кадгерин9 - липкие молекулы, которые помогают нейронам связываться друг с другом. Они играют важную роль в развитии нервной системы и могут помочь нам понять невропатологию аутизма.

В 2009 году Центр опубликовал вторую статью в журнале Nature, в которой были определены вариации числа копий (CNV) как важные генетические особенности аутизма. Группа под руководством Джозефа Глесснера исследовала 859 больных аутизмом и 1409 здоровых детей европейского происхождения. В группе аутизма было значительно больше CNV на генах или рядом с ними, которые ранее были связаны с этим расстройством. Кроме того, они идентифицировали несколько новых генов восприимчивости в сетях убиквитина, которые были связаны с группой аутистов. [5] Убиквитины - это небольшие белки, которые помогают разрушать ненужные или поврежденные белки. Повреждение убиквитиновых сетей теоретически может вызвать неврологические изменения, которые могут лежать в основе аутизма, и являются важным направлением для будущих исследований этого расстройства.

Рак [ править ]

Центр прикладной геномики был в авангарде исследований генетических причин ряда видов рака и оказал большое влияние на наше понимание того, как возникает рак.

Нейробластома - это тип рака, который чаще всего встречается у детей и поражает симпатическую нервную систему (часть нервной системы, которая помогает контролировать наши органы). Часто приводит к летальному исходу. В 2008 году группа Центра в сотрудничестве с лабораторией Марис в Детской больнице Пенсильвании опубликовала первую из трех важных статей о генетических причинах нейробластомы. Они провели полногеномное ассоциативное исследование, сравнив геномы 1032 пациентов и 2043 контрольных. Исследователи обнаружили значительную связь между нейробластомой и участком хромосомы 6. [6]

В 2009 году Центр продолжил это открытие с помощью другого общегеномного исследования ассоциации, в котором основное внимание уделялось подмножеству нейробластомы с участием 397 человек с высоким риском. Они определили область на хромосоме 2 на гене BARD1 или рядом с ним, который, как было установлено, регулирует рост клеток и подавляет опухоли. Эти данные показывают, что обычная вариация гена BARD1 способствует развитию агрессивной нейробластомы - наиболее клинически важной формы заболевания. [7]

В 2009 году Центр провел еще одно исследование, в котором вариации числа копий (CNV) были определены как потенциальная причина нейробластомы. CNV - это сегменты ДНК, состоящие из удаленного, дублированного или перестроенного генетического материала. Они идентифицировали CNV на хромосоме 1, которая связана с заболеванием. Он вел себя аналогично классу генов, известному как гены семейства нейробластомных точек останова (NBPF), и, таким образом, был вовлечен в качестве ранее неизвестного члена гена точки останова нейробластомы. [8] Это исследование было первым исследованием CNV зародышевой линии при любом раке.

Рак яичек является наиболее распространенной формой рака у мужчин в возрасте от 15 до 34 лет, но его пики также возникают в младенчестве и пожилом возрасте. В 2009 году в сотрудничестве с лабораторией Натансона в Университете Пенсильвании Центр опубликовал результаты полногеномного исследования, в ходе которого были изучены геномы 227 пациентов с опухолями половых клеток яичек и 919 человек из контрольной группы. Они определили область на хромосоме 5 как основной фактор риска заболевания, которая находилась в области гена SPRY4.. Определенная копия этого гена связана с 40% большей вероятностью рака яичек. Еще более поразительно то, что они идентифицировали область в хромосоме 12 в гене под названием KITLG. Пациенты с определенной формой гена KITLG гораздо чаще болели раком яичек - каждая копия генной формы увеличивала риск рака яичек в три раза. [9] Это один из самых больших эффектов при раке.

Болезнь Крона [ править ]

Болезнь Крона (БК) - одна из двух основных форм воспалительного заболевания кишечника (другой - язвенный колит ). Он влияет на желудочно-кишечный тракт и может вызвать боль, диарею и рвоту, а также может привести к значительной потере веса. Генетические ассоциации CD остаются неуловимыми. В 2008 году Центр впервые разработал альтернативную стратегию изучения расстройства, сосредоточив внимание на возрасте начала. С этой целью они провели полногеномное ассоциативное исследование 1011 человек с ВЗК с педиатрическим началом и 4250 контрольных групп. Исследователи идентифицировали и воспроизвели две ранее неизвестные области на хромосоме 20 и хромосоме 21, которые предсказывали ВЗК у детей. Эти области были расположены рядом с генами TNFRSF6B и PSMG1 соответственно. [10] Считается, что первый из этих генов тесно связан с биологией ВЗК.

В следующей статье Центр применил анализ путей, чтобы сосредоточить внимание на нескольких областях генома, которые могут взаимодействовать друг с другом, вызывая болезнь Крона. Исследователи под руководством Кая Вана определили связь между CD и сетью из 20 генов. Сеть содержит множество интерлейкинов - белков, которые являются важными компонентами иммунной системы. Многие из генов этого пути не коррелировали достоверно с CD независимо. Однако при совместном анализе сеть генов действительно значимо ассоциировалась с заболеванием. [11] Это открытие представляет собой важное доказательство принципа как первую демонстрацию силы подхода к пониманию геномики человека.

В 2009 году Центр также опубликовал полногеномное ассоциативное исследование воспалительных заболеваний кишечника (болезнь Крона и язвенный колит) у 3426 больных и 11 963 генетически сопоставимых контрольных групп. Исследователи идентифицировали пять новых регионов, связанных с ранним началом ВЗК, и обнаружили ассоциации в ряде локусов, ранее участвовавших в развитии ВЗК у взрослых. Это является важной демонстрацией тесной генетической взаимосвязи между ранним и взрослым ВЗК. [12]

Шизофрения [ править ]

Шизофрения - сложное заболевание, которым страдает около половины населения мира. [13] [14] Как правило, первые симптомы шизофрении появляются в подростковом возрасте. [15] В исследовании ассоциации с участием 1735 больных шизофренией и 3485 здоровых взрослых по всему геному Центр определил вариации числа копий как потенциальную причину заболевания. В группе шизофрении исследователи обнаружили CNV рядом с генами CACNA1B и DOC2A, оба из которых обеспечивают передачу сигналов кальция, которые важны для нейротрансмиссии в головном мозге. Они также идентифицировали CNV рядом с генами RET и RIT2, которые, как известно, участвуют в развитии мозга. [16]Ранее было обнаружено, что некоторые из областей, связанных с шизофренией, связаны с аутизмом и СДВГ. Это является убедительным свидетельством того, что многие психические расстройства имеют схожие черты психического развития.

Диабет 1 типа [ править ]

Диабет 1 типа у детей возникает в результате аутоиммунного разрушения клеток поджелудочной железы, что приводит к недостаточной выработке инсулина. Это смертельно, если не лечить инсулином. В 2007 году исследователи провели общегеномное ассоциативное исследование в большой педиатрической группе, которое выявило ранее неизвестную связь между диабетом 1 типа и генетической вариацией на хромосоме 16. Эта область содержит KIAA0350, генный продукт которого, как предполагается, представляет собой сахар. -связывающий белок. [17] Последующие исследования (например, Concannon et al. , 2008 [18] ) подтвердили связь между этим геном и диабетом типа 1, и наша группа в настоящее время участвует в исследовании повторного секвенирования в этой области. Эта статья была опубликована в Nature [гиперссылка на]

Технология [ править ]

Центр использует микроматрицы для проведения анализа всего генома - микроматрицы представляют собой слайды, состоящие из тысяч и миллионов крошечных зондов. Они позволяют исследователям проверять геном человека на наличие огромного количества генетических маркеров, называемых однонуклеотидными полиморфизмами (SNP). SNP возникает, когда ДНК двух особей в популяции отличается на один нуклеотид. [19] Например, у одного человека может быть «А» в определенной позиции, а у другого человека может быть «С». Это может повлиять на белок, кодируемый последовательностью ДНК (ген), и увеличить риск гена.

Ассоциация обычно означает, что SNP значительно чаще встречается в группе пациентов, чем в контрольной. Как только исследователи узнают местоположение SNP, который чаще встречается в группе, они могут изучить последовательность ДНК, из которой он происходит. Таким образом, они могут проверить, является ли он частью гена или близок к нему. Центр может одновременно сканировать геном в поисках тысяч этих ассоциаций одновременно - это мощная методология, называемая общегеномной ассоциацией . В Центре исследователи обследовали более 100 000 человек.

Люди также могут различаться по количеству копий каждого гена у человека. Эти различия называются вариантами количества копий . Редкие изменения в хромосоме могут привести к получению или потере копии. Дупликация происходит при получении фрагмента ДНК - во время копирования или когда гены перетасовываются при зачатии. Тот же процесс может вызвать делецию, при которой теряется фрагмент ДНК. Делеции и дупликации более 1000 нуклеотидов называются вариантами числа копий (CNV).

Центр оснащен системой Illumina BeadArray и использует аналитические методы Infinium и GoldenGate. Оборудование центра включает несколько аппаратных систем Tecan и сканирующие инструменты с интегрированной системой управления лабораторной информацией (LIMS). Он использует несколько модулей генотипирования от Affymetrix , что добавляет гибкости внутренним и совместным проектам для проведения исследований на любой платформе.

См. Также [ править ]

  • Penn Genome Frontiers Institute

Ссылки [ править ]

  1. ^ Elia J, Gai X, Xie HM и др. (Июнь 2010 г.). «Редкие структурные варианты, обнаруживаемые при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью, преимущественно связаны с генами развития нервной системы» . Молекулярная психиатрия . 15 (6): 637–46. DOI : 10.1038 / mp.2009.57 . PMC  2877197 . PMID  19546859 .
  2. ↑ Fanta CH (март 2009 г.). «Астма». Медицинский журнал Новой Англии . 360 (10): 1002–14. DOI : 10.1056 / NEJMra0804579 . PMID 19264689 . 
  3. ^ Слейман П.М., Флори Дж, Имелински М. и др. (Январь 2010 г.). «Варианты DENND1B, связанные с астмой у детей». Медицинский журнал Новой Англии . 362 (1): 36–44. DOI : 10.1056 / NEJMoa0901867 . PMID 20032318 . 
  4. ^ Ван К., Чжан Х, Ма Д. и др. (Май 2009 г.). «Общие генетические варианты 5p14.1 связаны с расстройствами аутистического спектра» . Природа . 459 (7246): 528–33. DOI : 10,1038 / природа07999 . PMC 2943511 . PMID 19404256 .  
  5. ^ Глесснер Дж. Т., Ван К., Цай Г. и др. (Май 2009 г.). «Вариация числа копий в масштабе всего генома аутизма показывает убиквитин и нейрональные гены» . Природа . 459 (7246): 569–73. DOI : 10,1038 / природа07953 . PMC 2925224 . PMID 19404257 .  
  6. ^ Марис Дж. М., Моссе Ю. П., Брэдфилд Дж. П. и др. (Июнь 2008 г.). «Локус хромосомы 6p22, ассоциированный с клинически агрессивной нейробластомой» . Медицинский журнал Новой Англии . 358 (24): 2585–93. DOI : 10.1056 / NEJMoa0708698 . PMC 2742373 . PMID 18463370 .  
  7. ^ Capasso M, Devoto M, Hou C и др. (Июнь 2009 г.). «Общие вариации BARD1 влияют на восприимчивость к нейробластомам высокого риска» . Генетика природы . 41 (6): 718–723. DOI : 10.1038 / ng.374 . PMC 2753610 . PMID 19412175 .  
  8. ^ Diskin SJ, Hou C, Glessner JT и др. (Июнь 2009 г.). «Вариация числа копий 1q21.1, связанная с нейробластомой» . Природа . 459 (7249): 987–91. DOI : 10,1038 / природа08035 . PMC 2755253 . PMID 19536264 .  
  9. ^ Канецкий П.А., Митра Н., Вардханабхути С. и др. (Июль 2009 г.). «Общие вариации в KITLG и 5q31.3 предрасполагают к раку половых клеток яичек» . Генетика природы . 41 (7): 811–5. DOI : 10.1038 / ng.393 . PMC 2865677 . PMID 19483682 .  
  10. ^ Kugathasan S, Baldassano RN, Bradfield JP и др. (Октябрь 2008 г.). «Локусы на 20q13 и 21q22 связаны с воспалительным заболеванием кишечника у детей» . Генетика природы . 40 (10): 1211–5. DOI : 10.1038 / ng.203 . PMC 2770437 . PMID 18758464 .  
  11. ^ Ван К., Чжан Х, Кугатхасан С. и др. (Март 2009 г.). «Разнообразные полногеномные исследования ассоциации связывают путь IL12 / IL23 с болезнью Крона» . Американский журнал генетики человека . 84 (3): 399–405. DOI : 10.1016 / j.ajhg.2009.01.026 . PMC 2668006 . PMID 19249008 .  
  12. ^ Imielinski M, Baldassano RN, Griffiths A, et al. (Декабрь 2009 г.). «Общие варианты в пяти новых локусах, связанных с ранним началом воспалительного заболевания кишечника» . Генетика природы . 41 (12): 1335–40. DOI : 10.1038 / ng.489 . PMC 3267927 . PMID 19915574 .  
  13. ^ Bhugra D (май 2005). «Глобальная распространенность шизофрении» . PLoS Medicine . 2 (5): e151, викторина e175. DOI : 10.1371 / journal.pmed.0020151 . PMC 1140960 . PMID 15916460 .  
  14. ^ Голднер Е.М., Хсу л, Waraich Р, Сомерс JM (ноябрь 2002 г.). «Исследования распространенности и заболеваемости шизофреническими расстройствами: систематический обзор литературы» . Канадский журнал психиатрии . 47 (9): 833–43. DOI : 10.1177 / 070674370204700904 . PMID 12500753 . 
  15. ^ Bhugra D (май 2005). «Глобальная распространенность шизофрении» . PLoS Medicine . 2 (5): e151, викторина e175. DOI : 10.1371 / journal.pmed.0020151 . PMC 1140960 . PMID 15916460 .  
  16. ^ Глесснер Дж. Т., Рейли М. П., Ким К. Э. и др. (Июнь 2010 г.). «Сильное влияние синаптической передачи из-за вариаций числа копий при шизофрении» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (23): 10584–9. DOI : 10.1073 / pnas.1000274107 . PMC 2890845 . PMID 20489179 .  
  17. Перейти ↑ Grant SF, Hakonarson H, Schwartz S (апрель 2010 г.). «Может ли генетика диабета 1 и 2 типа пролить свет на генетику скрытого аутоиммунного диабета у взрослых?» . Эндокринные обзоры . 31 (2): 183–93. DOI : 10.1210 / er.2009-0029 . PMID 20007922 . 
  18. ^ Конканнон П., Оненгут-Гумуску С., Тодд Дж. А. и др. (Октябрь 2008 г.). «Локус восприимчивости к диабету 1 типа человека отображается на хромосоме 21q22.3» . Диабет . 57 (10): 2858–61. DOI : 10,2337 / db08-0753 . PMC 2551699 . PMID 18647951 .  
  19. ^ «Полиморфизмы одиночных нуклеотидов» . Центр обучения ДНК Долана . Проверено 23 ноября 2010 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Домашняя страница Центра прикладной геномики
  • Детская больница Филадельфии

Координаты : 39.94745 ° N 75.19549 ° W39 ° 56′51 ″ с.ш., 75 ° 11′44 ″ з.д. /  / 39.94745; -75.19549