Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Церберин
Химическая структура церберина
Имена
Название ИЮПАК
(3β, 5β) -3 - [(2- O- ацетил-6-дезокси-3- O- метил-α- L- глюкопиранозил) окси] -14-гидроксикар-20 (22) -енолид
Предпочтительное название IUPAC
(2 R , 3 S , 4 R , 5 S , 6 S ) -5-Гидрокси-2 - [(1 R , 3a S , 3b R , 5a R , 7 S , 9a S , 9b S , 11a R ) - 3a-гидрокси-9a, 11a-диметил-1- (5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил) гексадекагидро- 1H- циклопента [ a ] фенантрен-7-ил] -4-метокси-6-метилоксан -3-илацетат
Другие названия
2'-ацетилнериифолин
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭБИ
ChemSpider
UNII
  • InChI = 1S / C32H48O9 / c1-17-26 (35) 27 (37-5) 28 (40-18 (2) 33) 29 (39-17) 41-21-8-11-30 (3) 20 ( 15-21) 6-7-24-23 (30) 9-12-31 (4) 22 (10-13-32 (24,31) 36) 19-14-25 (34) 38-16-19 / h14,17,20-24,26-29,35-36H, 6-13,15-16H2,1-5H3 / t17-, 20 +, 21-, 22 +, 23-, 24 +, 26-, 27 +, 28-, 29-, 30-, 31 +, 32- / m0 / s1
    Ключ: UYQMTWMXBKEHJQ-IVHDSYOHSA-N
  • CC1C (C (C (C (O1) OC2CCC3 (C (C2) CCC4C3CCC5 (C4 (CCC5C6 = CC (= O) OC6) O) C) C) OC (= O) C) OC) O
Характеристики
С 32 Н 48 О 9
Молярная масса576,727  г · моль -1
Температура плавления191 ° C (376 ° F) [1]
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

Церберин - это тип сердечного гликозида , стероидного класса, обнаруженного в семенах двудольных покрытосеменных рода Cerbera ; включая дерево самоубийств ( Cerbera odollam ) и морское манго ( Cerbera manghas ). К этому классу относятся агенты наподобие дигиталиса , блокаторы каналов, которые как группа нашли историческое применение для лечения сердечных заболеваний, но которые в более высоких дозах чрезвычайно токсичны; в случае церберина потребление C. odollam приводит к отравлению с тошнотой, рвотой и болями в животе, что часто приводит к смерти. Натуральный продукт был структурно охарактеризован, его токсичность очевидна - он часто используется в качестве преднамеренного человеческого яда в странах третьего мира, а случайные отравления со смертельным исходом происходят в результате того, что люди даже косвенно употребляют агент, но его потенциально терапевтические фармакологические свойства очень плохо описаны .

Структура и синонимы [ править ]

Дигитоксигенин, карденолидная субструктура церберина, с тетрациклическим массивом полностью углеродных стероидных колец в ее ядре, к которому присоединен лактоновый заместитель бутенолидного типа.

Церберин, как и все сердечные гликозиды , состоит из четырех карбоциклов (полностью углеродных колец) стероидного типа . В церберине это стероидное ядро соединено, во-первых, с отдельным кислородсодержащим лактоновым кольцом (показано здесь, вверху справа в рамке), а во-вторых, с заместителем сахара (показано в структуре информационного бокса, слева от изображения). [2]

Существует два типа сердечных гликозидов в зависимости от характеристик лактонового фрагмента . Церберин с его пятичленным кольцом принадлежит к классу карденолидов ; [2] карденолиды представляют собой стероиды с 23 атомами углерода с метильными группами в положениях 10 и 13 стероидной кольцевой системы и присоединенный пятичленный бутенолидный тип лактона в положении C-17. [ необходима цитата ]

Многие типы сахаров могут быть присоединены к сердечным гликозидам ; в случае cerberin, это O - ацетилированный производное & alpha ; L - thevetose , который сам по себе является производным L - глюкозы (6-дезокси-3- O - метил-α- L - глюкопиранозы ). [ необходима цитата ] Карденолидная субструктура, к которой присоединен сахар, также была независимо охарактеризована и может быть названа дигитоксигенином (см. изображение), следовательно, церберин является синонимом ( L -2'- O-ацетилтеветозил) дигитоксигенин. Кроме того, неацетилированная структура была независимо открыта и названа нериифолином , и поэтому церберин является синонимом 2'-ацетилнериифолина. [ необходима цитата ]

Физические свойства [ править ]

Церберин растворим в хлороформе , ацетоне и, умеренно, в воде. [1]

Токсичность [ править ]

Литература о токсичности церберина как таковая остается немногочисленной; Если не указано иное, ниже приводится общая информация относительно токсичности сердечных гликозидов с акцентом на информацию о карденолидах (т.е. стероидных природных продуктах, несущих такую ​​же субструктуру дигитоксигенина ).

В случае отравления у тех, кто отравлен приемом сердечных гликозидов, в течение часа появляются различные желудочно-кишечные и сердечные симптомы. [ необходима цитата ] Что касается церберина, они, как было отмечено, включают тошноту, рвоту и боль в животе. [3] Судебно-медицинские источники указывают на наличие отравлений сердечным токсином, которые дополнительно включают жжение во рту, диарею, головную боль, расширение зрачков, нерегулярное сердцебиение и сонливость; Чаще всего в конечном итоге следует кома и смерть. [4] [5] Нет четкой связи между дозой и смертностью (см. Ниже); смерть часто наступает через 3–6 часов. [3]

Ранее сообщалось, что летальная доза церберина для собак составляет 1,8 мг / кг, а для кошек - 3,1 мг / кг; то есть очень низко. [1] Таким образом, есть ядро плода от дерева достаточно для человека , чтобы получить смертельную дозу, [ править ] и потребление сырых листьев родственных олеандра видов привело к смерти.

Имеются важные свидетельства смертельных отравлений как от Cerbera, так и от родственных видов. [3] Задокументированы отдельные случаи отравления Cerbera , Nerium (олеандр) и родственных видов [6] , включая прямое и косвенное, а также преднамеренное и непреднамеренное проглатывание. [3] В одном случае случайного отравления два вегана в Европе, которые кормились и ели дикие растения, умерли после употребления дикого олеандра. [7] В косвенных случаях употребления краба в пищу человеком, когда ракообразные ранее употребляли в пищу растения, производящие церберин или родственные карденолиды , также известны смертельные случаи. [8] [9]

Реакция человека на сердечные гликозиды в целом часто зависит от ткани , времени воздействия и дозы. [ необходима цитата ] Эти токсины действуют в основном на сердце, либо напрямую, либо через нервы. Уабаин и дигоксина имеют период полураспада около 20 и 40 часов, соответственно, [ править ] , следовательно, для этих агентов, через несколько дней с постоянной дозы необходимы перед тем, как стабильная концентрация достигается в тканях. [ сомнительно - обсудить ] [ необходима ссылка ]Концентрация кардиоактивного агента в устойчивом состоянии называется терапевтической концентрацией в плазме; для дигоксина это значение в нг / мл выражается однозначными цифрами. [ необходима цитата ] Когда это значение превышено, доза может быть токсичной или опасной для жизни. [ необходима цитата ] Из-за длительного периода полураспада сердечных гликозидов могут пройти дни, прежде чем концентрации в плазме снизятся до безопасных уровней. [ Править ] терапевтический индекс сердечных гликозидов является ≈2; [ необходима цитата ] это довольно узкое значение, указывающее на то, что для того, чтобы соединение было токсичным, требуется лишь небольшая доза.[10]

Есть сообщения , что лечение с помощью иона калия может быть использовано для борьбы с токсическими эффектами cerberin, [ править ] и промывание желудка , также может быть применено. [ необходима цитата ] Даже в этом случае случаи прямого и косвенного отравления часто заканчиваются летальным исходом, даже когда природа и источник токсина устанавливаются быстро. [8] [9]

Метаболизм [ править ]

О метаболизме церберина известно очень мало. Что касается родственного дигоксина , другого сердечного гликозида , он в большей части выводится в неизмененном виде через почки (60-80%), а оставшаяся часть в основном метаболизируется в печени. [ Править ] полураспад для дигоксина составляет 36-48 часов для людей с нормальной функцией почек и до 6 дней для людей с нарушенной функцией почек. [ Править ] Это делает функцию почек является важным фактором в токсичности из дигоксина и , возможно , для cerberin , а также. [11]

Механизм действия [ править ]

Официальной современной опубликованной информации о механизме действия церберина очень мало.

Церберин, как сердечный гликозид, связывается с клеточной Na + / K + -АТФазой и ингибирует ее , поскольку он связывается с альфа-субъединицей фермента. Это каталитический фрагмент. Также есть бета- и FXYD-блоки. Эти две субъединицы влияют на сродство церберина к Na + / K + -АТФазе. Экспрессия бета- и субъединиц FXYD тканеспецифична. Из-за этого церберин будет по-разному воздействовать на разные ткани. Когда церберин связывается с Na + / K + -АТФазой, конформация фермента изменяется. Это приведет к активации путей передачи сигнала в клетке. [2] Подробное описание эффектов церберина в клетке приведено ниже.

Насос Na + / K + -ATPase [ править ]

Na + / K + -АТФаза представляет собой систему переноса ионов натрия и калия и требует энергии. Он часто используется во многих типах сотовых систем. С помощью этого насоса ионы натрия выходят из клетки, а ионы калия попадают в клетку (3: 2). Во время транспорта этих ионов фермент претерпевает несколько изменений конформации. Включая стадии фосфорилирования и дефосфорилирования . [12]

Транспорт Na + и K + важен для выживания клеток. Сердечные гликозиды , такие как церберин, изменяют перенос ионов против их градиента. Церберин способен связываться с внеклеточной частью насоса Na + / K + -АТФазы и может блокировать этап дефосфорилирования . Из-за этого ингибирования невозможно транспортировать натрий и калий через мембрану, что приводит к увеличению внутриклеточной концентрации Na + .

Na + / Ca 2+ -обменник [ править ]

Накопление внутриклеточных ионов натрия вызывает увеличение внутриклеточного кальция. Это происходит потому, что снижается активность кальциево-натриевого обменного насоса. Насос для кальциево-натриевого обмена обменивает Ca 2+ и Na + без использования энергии. [13] Этот обменник необходим для поддержания гомеостаза натрия и кальция.. Точный механизм, по которому работает этот обменник, неясен. Известно, что кальций и натрий могут перемещаться в любом направлении через мембрану мышечных клеток. Также известно, что три иона натрия обмениваются на каждый кальций и что увеличение внутриклеточной концентрации натрия посредством этого механизма обмена приводит к увеличению внутриклеточной концентрации кальция. По мере увеличения внутриклеточного натрия градиент концентрации, перемещающий натрий в клетку через обменник, уменьшается. В результате активность обменника снижается, что снижает перемещение кальция из клетки. [ необходима цитата ]

Таким образом, ингибируя Na + / K + -АТФазу, сердечные гликозиды вызывают повышение внутриклеточной концентрации натрия. Это приводит к накоплению внутриклеточного кальция через систему обмена Na + / Ca 2+ со следующими эффектами:

  • В сердце повышенный уровень внутриклеточного кальция вызывает высвобождение большего количества кальция, тем самым делая больше кальция доступным для связывания с тропонином-C , что увеличивает сократимость (инотропию).
  • Ингибирование Na + / K + -АТФазы в гладких мышцах сосудов вызывает деполяризацию, которая вызывает сокращение гладких мышц . [ необходима цитата ]

Конформационное изменение Na + / K + -АТФазы играет не только роль в сокращении мышц, но также в росте клеток, подвижности клеток и апоптозе . Из-за отмены связывания церберина могут быть активированы определенные вторичные мессенджеры . После каскада клеточных взаимодействий ядерные факторы транскрипции связываются с ДНК и образуются новые ферменты. Эти ферменты могут, например, играть роль в пролиферации клеток . [2] [требуется подписка]

Эффективность [ править ]

Официальной современной опубликованной информации о фармакологическом действии церберина очень мало. Один первичный источник сообщает, что его прием внутрь приводит к изменениям электрокардиограммы (ЭКГ), таким как различные типы брадикардии (например, синусовая брадикардия ), AV-диссоциация и узловые ритмы ; также описаны синоатриальная блокада второй степени и узловой ритм. [3]

В случае применения наперстянки депрессия ST или инверсия зубца T могут не указывать на токсичность; однако удлинение интервала PR указывает на токсичность. [14]

Терапевтическое использование [ править ]

Основная статья: Digitalis § Сердечный

Нет четко установленных терапевтических применений указанного в заголовке соединения, церберина. Соединения наперстянки , родственные сердечные гликозиды, действуют через ингибирование насоса Na + / K + -АТФазы [2] [требуется подписка] и широко используются для лечения хронической сердечной недостаточности и аритмий ; Хотя доступны более новые и более эффективные методы лечения сердечной недостаточности, соединения наперстянки все еще используются. [ необходима цитата ] Некоторые сердечные гликозиды обладают антипролиферативным действием.и апоптотические эффекты, и поэтому представляют интерес как потенциальные агенты в химиотерапии рака ; [2] [требуется подписка] на сегодняшний день имеется единственный отчет о возможной антипролиферативной активности церберина. [15] [16]

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Carlier, J .; Guitton, J .; Bévalot, F .; Fanton, L .; Гайяр Ю. (2014). «Основные токсичные гликозидные стероиды в семенах Cerbera manghas L.: идентификация церберина, нериифолина, тангинина и деацетилтангинина с помощью UHPLC-HRMS / MS, количественная оценка с помощью UHPLC-PDA-MS». J. Chromatogr. B . 962 : 1–8. DOI : 10.1016 / j.jchromb.2014.05.014 . PMID  24878878 .
  • Cheenpracha, S .; Каралай, С .; Rat-A-Pa, Y .; Ponglimanont, C .; Чантрапромма, К. (2004). «Новый цитотоксический карденолидный гликозид из семян Cerbera manghas» . Chem. Pharm. Бык. (Токио) . 52 (8): 1023–1025. DOI : 10,1248 / cpb.52.1023 . PMID  15305009 .

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c Chopra RN & IC Chopra, 1933 [Третье переиздание, 2006], «Коренные наркотики Индии», стр. 316-318, Калькутта, Индия: Academic Publishers, ISBN 818508680X , см. [1] , по состоянию на 18 июня 2015 г. . 
  2. ^ a b c d e f Prassas, I .; Диамандис, EP (2008). «Роман терапевтического применения сердечных гликозидов». Обзоры природы Открытие лекарств . 7 (11): 926–930. DOI : 10.1038 / nrd2682 . PMID 18948999 . 
  3. ^ a b c d e Gaillarda, Y .; Кришнамуртиб, А .; Бевало, Ф. (12 августа 2004 г.). « Cerbera odollam :« дерево самоубийц »и причина смерти в штате Керала, Индия». Журнал этнофармакологии . 95 (2–3): 123–126. DOI : 10.1016 / j.jep.2004.08.004 . PMID 15507323 . 
  4. ^ Nageshkumar Г. Рао, 1999, учебник судебной медицины и токсикологии, С. 425-434, НьюДели, DL, IND:. Jaypee Brothers Медицинские Publishers, ISBN 8171797350 , см [2] , доступ22 июня 2015. 
  5. ^ Krishan Вия, 1999, "Сердечные Яды (Ch 42.)" В учебнике по судебной медицине и токсикология: принципы и практика, . Пятое изд, стр 529-530, Гургаон, HR, IND:. Elsevier Индия, ISBN 8131226840 , см. [3] , по состоянию на 22 июня 2015 г. 
  6. ^ Члены семейства Apocynaceae, которые содержат сердечные гликозиды, включают роды Acokanthera , Apocynum , Cerbera , Nerium , Thevetia и Strophanthus .
  7. ^ Папи, Луиджи; Лучани, Алессандро Басси; Форни, Дэвид; Джузиани, Марио (2012). «Неожиданное двойное смертельное отравление олеандром». Американский журнал судебной медицины и патологии . 33 (1): 93–97. DOI : 10.1097 / PAF.0b013e31822d33d4 . PMID 21926903 . 
  8. ^ a b Maillaud, C .; Lefebvre, S .; Sebat, C .; Barguil, Y .; Cabalion, P .; Cheze, M .; Hnawia, E .; Нур, М .; Дюран, Ф. (2010). «Двойное смертельное отравление кокосовым крабом (Birgus Latro L.)». Токсикон . 55 (1): 81–86. DOI : 10.1016 / j.toxicon.2009.06.034 . PMID 19591858 . 
  9. ^ a b Maillaud, C .; Barguil, Y .; Микульский, М .; Cheze, M .; Pivert, C .; Deveaux, M .; Лапостолле, Ф. (2012). «Первое успешное лечебное использование дигоксин-специфичных фрагментов антител Fab при отравлении опасного для жизни кокосового краба (Birgus Latro L.)». Токсикон . 60 (6): 1013–017. DOI : 10.1016 / j.toxicon.2012.06.017 .
  10. Перейти ↑ Becker, DE (2007). «Медикаментозная терапия в стоматологической практике: общие принципы. Часть 2 - фармакодинамические соображения» . Прогресс анестезии . 54 (1): 19–24. DOI : 10,2344 / 0003-3006 (2007) 54 [19: DTIDPG] 2.0.CO; 2 . PMC 1821133 . PMID 17352523 .  [ нужен лучший источник ]
  11. ^ Timbrell, JA (2009). Принципы биохимической токсикологии .[ требуется страница ]
  12. ^ Godfraind, Т. (1984). «Механизм действия сердечных гликозидов» . Европейский журнал сердца . 5 Дополнение F: 303–308. DOI : 10.1093 / eurheartj / 5.suppl_f.303 . PMID 6099806 . 
  13. ^ Фоззард, штат Джорджия; Ведомости, М.Ф. (1985). «Клеточный механизм действия сердечных гликозидов». Журнал Американского колледжа кардиологии . 5 (5 Дополнение A): 10A – 15A. DOI : 10.1016 / s0735-1097 (85) 80458-7 . PMID 2580874 . 
  14. ^ Деринг W, E König, Sturm W (1977). «Дигиталисинтоксикация: Wertigkeit klinischer und electrokardiographischer Befunde im Vergleich zur Digoxinkonzentration im Serum. 1. Teil: Patienten mit Digitalisinduzierten Rhythmusstörungen» [Дигиталисная интоксикация: специфичность и значение сердечных и экстракардиальных симптомов. Часть I: Пациенты с дигиталис- индуцированными аритмиями (пер. автора)]. Zeitschrift für Kardiologie (на немецком языке). 66 (3): 121–128. PMID 857452 . 
  15. ^ Laphookhieo, S .; Cheenpracha, S .; Каралай, С .; Чантрапромма, С .; Rat-a-Pa, T .; Ponglimanont, C .; Чантрапромма, К. (2004). «Цитотоксический карденолидный гликозид из семян Cerbera odollam». Фитохимия . 65 : 507–510. DOI : 10.1016 / j.phytochem.2003.10.019 .
  16. ^ Ньюман, РА; Ян, П .; Pawlus, AD; Блок, К.И. (2008). «Сердечные гликозиды как новые противораковые терапевтические агенты». Молекулярные вмешательства . 8 (1): 36–49. DOI : 10,1124 / mi.8.1.8 . PMID 18332483 .