Хиральный дериватизирующий агент ( ЦД ) , также известный как хиральный реагент разрешающего , является хиральным вспомогательным веществом используется для преобразования смеси энантиомеров в диастереомеры с целью анализа количества каждого энантиомер , присутствующий в смеси. Анализ можно проводить спектроскопией или хроматографией. Использование хиральных дериватизирующих агентов снизилось с популяризацией хиральной ВЭЖХ . Помимо анализа, хиральная дериватизация также используется для хирального разделения, фактического физического разделения энантиомеров.
История [ править ]
Поскольку ЯМР-спектроскопия стала доступной для химиков, было проведено множество исследований по применению этого метода. Один из них отметил разницу в химическом сдвиге (т.е. расстоянии между пиками) двух диастереомеров. [1] И наоборот, два соединения, которые являются энантиомерами, имеют одинаковые спектральные свойства ЯМР. Было высказано предположение, что если смесь энантиомеров может быть преобразована в смесь диастереомеров путем связывания их с другим химическим веществом, которое само является хиральным, можно будет отличить эту новую смесь с помощью ЯМР и, следовательно, узнать об исходной смеси энантиомеров. Первый популярный пример этой техники был опубликован в 1969 году Гарри С. Мошером.. Используемый хиральный агент представлял собой единственный энантиомер MTPA (α-метокси-α- (трифторметил) фенилуксусная кислота), также известный как кислота Мошера . [2] Соответствующий хлорангидрид также известен как хлорангидрид Мошера , а образующиеся диастереомерные сложные эфиры известны как сложные эфиры Мошера. Другая система - это алкоголь Пиркла, разработанный в 1977 году.
Требования [ править ]
Общее использование и дизайн CDA подчиняются следующим правилам, так что CDA может эффективно определять стереохимию аналита: [3]
- CDA должен быть энантиомерно чистым или (что менее удовлетворительно) должна быть точно известна его энантиомерная чистота.
- Реакция CDA с обоими энантиомерами должна завершиться в условиях реакции. Это позволяет избежать обогащения или истощения одного энантиомера аналита за счет кинетического разрешения.
- CDA не должен рацемизироваться в условиях дериватизации или анализа. Его прикрепление должно быть достаточно мягким, чтобы субстрат не рацемизировался. Если анализ завершен с помощью ВЭЖХ, CDA должен содержать хромофор для повышения детектируемости.
- Если анализ завершен с помощью ЯМР, CDA должен иметь функциональную группу, которая дает синглет в результирующем спектре ЯМР, где синглет должен быть удален от других пиков.
Метод Мошера [ править ]
Кислота Мошера через свое производное хлорангидрида легко реагирует со спиртами и аминами с образованием сложных эфиров и амидов соответственно. Отсутствие альфа-протона в кислоте предотвращает потерю стереохимической точности в условиях реакции. Таким образом, использование энантиомерно чистой кислоты Мошера позволяет определять конфигурацию простых хиральных аминов и спиртов . [4] Например, ( R ) - и ( S ) -энантиомеры 1-фенилэтанола реагируют с ( S ) -хлорангидридом Мошера с образованием ( R , S ) - и ( S , S) -диастереомеры, соответственно, различимые при ЯМР. [5]
CFNA (альтернатива кислоте Мошера) [ править ]
Новый хиральный дериватизирующий агент (CDA), α-циано-α-фтор (2-нафтил) уксусная кислота (2-CFNA) получали в оптически чистой форме путем разделения рацемического метилового эфира 2-CFNA с помощью хиральной ВЭЖХ. Этот сложный эфир получали фторированием метил-α-циано (2-нафтил) ацетата с помощью FClO3. Было показано, что 2-CFNA является лучшим CDA, чем агент Мошера, для определения энантиомерного избытка первичного спирта.[6]
Хроматография с использованием АКД [ править ]
После реакции CDA с целевым аналитом для разделения полученных продуктов можно использовать хроматографию . Как правило, хроматографию можно использовать для разделения хиральных соединений, чтобы избежать трудностей кристаллизации и / или собрать все пары диастереомеров в растворе. Хроматография также имеет множество вариаций (например, ВЭЖХ , газовая хроматография , флэш-хроматография ) с широким спектром применимости к различным категориям молекул. Способность CDA разделять хиральные молекулы зависит от двух основных механизмов хроматографии: [7]
- Дифференциальная сольватация в подвижной фазе
- Дифференциальная адсорбция на неподвижной фазе
Постулаты Гельмхена [ править ]
Постулаты Хельмхена [8] [9] представляют собой теоретические модели, используемые для предсказания порядка элюирования и степени разделения диастереомеров (включая диастереомеры, образованные из CDA), которые адсорбируются на поверхности. Хотя постулаты Гельмхена специфичны для амидов на силикагеле с использованием жидкостной хроматографии, постулаты предоставляют фундаментальные рекомендации для других молекул. Постулаты Гельмхена:
- Конформации одинаковы как в растворе, так и при адсорбции.
- Диастереомеры связываются с поверхностями (силикагель в нормально-фазовой хроматографии) в основном за счет водородных связей.
- Значительное разделение диастереомеров ожидается только тогда, когда молекулы могут адсорбироваться на кремнезем через две точки контакта (две водородные связи). Это взаимодействие может нарушаться заместителями .
- Диастереомеры с объемными заместителями на альфа-углероде (R2) и азоте (R1) могут экранировать водородную связь с поверхностью, таким образом, молекула будет элюирована раньше, чем аналогичные молекулы с меньшими заместителями.
Постулаты Helmchen были доказаны, что применимо и к другим функциональным группам , такие как: карбаматы , [7] сложных эфиров , [10] и эпоксиды . [11]
Хиральные стационарные фазы [ править ]
Стационарные фазы могут реагировать с CDA с образованием хиральных стационарных фаз, которые могут разделять хиральные молекулы. [12] Взаимодействуя со спиртами на силикатной неподвижной фазе, CDA добавляют хиральный центр к неподвижной фазе, что позволяет разделить хиральные молекулы.
CDA в ЯМР-спектроскопии [ править ]
CDA используются с ЯМР-спектроскопическим анализом для определения энантиомерного избытка и абсолютной конфигурации субстрата. Хиральные различающие агенты иногда трудно отличить от хиральных сольватирующих агентов (CSA), и некоторые агенты могут использоваться как оба. Скорость обмена между подложкой и металлическим центром является наиболее важным определяющим фактором для различения использования соединения в качестве CDA или CSA. Обычно у CDA есть медленный обмен, тогда как у CSA быстрый обмен. [13] CDA более широко используются, чем CSA, для определения абсолютных конфигураций, поскольку ковалентное связывание с субстратом и вспомогательным реагентом дает частицы с большей конформационной жесткостью, что создает большие различия в спектрах ЯМР.[14] CDA и CSA могут использоваться вместе для улучшения хирального распознавания, хотя это не является обычным явлением.
Основные проблемы при использовании CDA [ править ]
При использовании CDA в ЯМР-спектроскопии в первую очередь следует учитывать кинетическое разрешение , рацемизацию во время реакции дериватизации и то, что реагент должен иметь 100% оптическую чистоту. Кинетическое разрешение особенно важно при определении оптической чистоты, но им можно пренебречь, когда CDA используется для определения абсолютной конфигурации оптически чистой подложки. [13] Кинетическое разрешение можно преодолеть, используя избыток CDA. [15] Рацемизация может происходить либо с CDA, либо с субстратом, и в обоих случаях она может существенно повлиять на результаты.
Стратегии ЯМР-анализа [ править ]
Двумя основными методами анализа ЯМР являются одинарная и двойная дериватизация. Двойная дериватизация обычно считается более точной, но одинарная дериватизация обычно требует меньше реагентов и, таким образом, более рентабельна.
- Методы однократной дериватизации
- Спектр ЯМР продукта, образованного реакцией субстрата с CDA при комнатной температуре, сравнивают с одним из следующих: [14]
- спектр той же производной при регистрации при более низкой температуре
- спектр того же производного после образования комплекса с солью металла
- спектр подложки без дериватизации
- Методы двойной дериватизации
- Либо энантиомер субстрата дериватизируется двумя энантиомерами CDA, либо оба энантиомера субстрата дериватизируются одним энантиомером CDA. В обоих случаях образуются два диастереомера, и химические сдвиги их ядер оцениваются для определения конфигурации субстрата. [15]
Методы ЯМР [ править ]
Наиболее распространенными методами ЯМР, используемыми при различении хиральных соединений, являются 1 H-ЯМР, 19 F-ЯМР и 13 C-ЯМР. 1 H-ЯМР - это основной метод, используемый для определения абсолютной конфигурации. 19 F-ЯМР применяется почти исключительно для исследований оптической чистоты, а 13 C-ЯМР в основном используется для характеристики субстратов, не имеющих протонов, непосредственно связанных с асимметричным атомом углерода. [14]
Ссылки [ править ]
- ↑ JL Mateos и DJ Cram (1959). "Исследования в области стереохимии. XXXI. Конформация, конфигурация и физические свойства диастереомеров с открытой цепью". Варенье. Chem. Soc. 81 (11): 2756–2762. DOI : 10.1021 / ja01520a037 .
- ↑ JA Dale, DL Dull и HS Mosher (1969). «α-Метокси-α-трифторметилфенилуксусная кислота, универсальный реагент для определения энантиомерного состава спиртов и аминов». J. Org. Chem. 34 (9): 2543–2549. DOI : 10.1021 / jo01261a013 .
- ^ Гоули, Роберт Э .; Обе, Джеффри (2012). Принципы асимметричного синтеза .
- ^ Д. Паркер (1991). «ЯМР-определение энантиомерной чистоты». Chem. Ред. 91 (7): 1441–1457. DOI : 10.1021 / cr00007a009 .
- ^ Стереохимия и хиральные производные агенты (PDF)
- ^ Новый эффективный дериватизирующий агент, альфа-циано-альфа-фтор (2-нафтил) уксусная кислота (2-CFNA). применение для определения ЭЭ (-) - 3-ацетокси-2-фтор-2- (гексадецилоксиметил) пропан-1-ола. , Тояма, Япония: Медицинский и фармацевтический университет Тоямы, 2000 г.[ постоянная мертвая ссылка ]
- ^ a b Пиркл, WH; Дж. Р. Хауске (1977). «ШИРОКОСПЕКТРНЫЕ МЕТОДЫ РАЗРЕШЕНИЯ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ - ОБСУЖДЕНИЕ ПРИЧИН, КАСАЮЩИХСЯ ХРОМАТОГРАФИЧЕСКОЙ ОТДЕЛЬНОСТИ НЕКОТОРЫХ ДИАСТЕРЕОМЕРНЫХ КАРБАМАТОВ». J. Org. Chem . 42 (11): 1839 DOI : 10.1021 / jo00431a004 .
- ^ Helmchen, G .; К. Заубер; Р. Отт (1972). «ПРЯМОЕ РАЗДЕЛЕНИЕ И АБСОЛЮТНАЯ КОНФИГУРАЦИЯ энантиомерных карбоновых кислот и аминов». Буквы тетраэдра . 13 (37): 3873. DOI : 10.1016 / s0040-4039 (01) 94184-х .
- ^ Helmchen, G .; Г. Нилл; Д. Флокерци; W. Schuhle; МСК Юсеф (1979). «НАПРАВЛЕННОЕ РАЗРЕШЕНИЕ ЭНАНТИОМЕРОВ С ПОМОЩЬЮ ЖИДКОСТНОЙ ХРОМАТОГРАФИИ ДИАСТЕРЕОМЕРНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ». Энгью. Chem. Int. Эд. Англ . 18 (1): 62. DOI : 10.1002 / anie.197900651 .
- ^ Пиркл, WH; Дж. Р. Хауске (1977). «РАЗРАБОТКА ХИРАЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АГЕНТОВ ДЛЯ ХРОМАТОГРАФИЧЕСКОГО РАЗРЕШЕНИЯ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ - АСИММЕТРИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ НЕКОТОРЫХ ХИРАЛЬНЫХ ФТОРАЛКИЛИРОВАННЫХ АМИНОВ». J. Org. Chem . 42 (14): 2436. DOI : 10.1021 / jo00434a019 .
- ^ Пиркл, WH; П.Л. Ринальди (1979). «СИНТЕЗ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЭНАНТИОМЕРНОЙ ЧИСТОТЫ ОПТИЧЕСКО-АКТИВНОГО ЭПОКСИДНОГО ДИСПАРЛЮЦИИ, ПОЛОВОГО ФЕРОМОНА Цыганки». J. Org. Chem . 44 (7): 1025. DOI : 10.1021 / jo01321a001 .
- Перейти ↑ Blaschke, G. (1980). «ХРОМАТОГРАФИЧЕСКОЕ РАЗРЕШЕНИЕ РАСЕМАТОВ». Энгью. Chem. Int. Эд. Англ . 19 (1): 13. DOI : 10.1002 / anie.198000131 .
- ^ a b Венцель, Томас Дж. Дискриминация хиральных соединений с помощью ЯМР-спектроскопии . John Wiley & Sons, Inc., стр. 1–7.
- ^ a b c Дж. М. Секо; Э. Киньоа; Р. Ригера * (июнь 2012 г.). «Определение абсолютной конфигурации полифункциональных соединений с помощью ЯМР с использованием хиральных производных агентов». Химические обзоры . 112 : 4603–4641. DOI : 10.1021 / cr2003344 . PMID 22658125 .
- ^ a b Катажина М. Блажевская; Тадеуш Гайда (июль 2009 г.). «Определение абсолютной конфигурации гидрокси- и аминофосфонатов методом ЯМР-спектроскопии». Тетраэдр: асимметрия . 20 (12): 1337–1361. DOI : 10.1016 / j.tetasy.2009.05.021 .