Хиральное разделение в стереохимии - это процесс разделения рацемических соединений на их энантиомеры . [1] Это важный инструмент в производстве оптически активных лекарств . Другие термины с тем же значением - оптическое разрешение и механическое разрешение .
Недостатком использования хирального разделения для получения энантиомерно чистых соединений является необходимость отбрасывать по крайней мере половину исходной рацемической смеси; прямой асимметричный синтез одного из энантиомеров является альтернативным способом избежать этих потерь.
Разрешение путем кристаллизации [ править ]
Известно, что 5-10% всех рацематов кристаллизуются в виде смесей энантиочистых кристаллов, так называемых конгломератов . [2] Луи Пастера был первым , чтобы провести хиральное разрешение , когда он обнаружил понятие оптической активности путем ручного разделением левых и правых тартрат аммония натрия кристаллов в 1849. В 1882 г. он продолжал , чтобы продемонстрировать , что при посеве A перенасыщенный раствор тартрата аммония натрия с d-кристаллом на одной стороне реактора и l-кристаллом на противоположной стороне кристаллы противоположной направленности будут формироваться на противоположных сторонах реактора.
Этот тип разрешения, называемый спонтанным разрешением , также был продемонстрирован с рацемическим метадоном . [3] В типичной установке 50 грамм dl-метадона растворяют в петролейном эфире и концентрируют. Добавляют d- и l-кристаллы размером два миллиметра и после перемешивания в течение 125 часов при 40 ° C выделяют два больших d- и l-кристалла с выходом 50%.
Другой формой прямой кристаллизации является предпочтительная кристаллизация, также называемая разделением за счет захвата одного из энантиомеров. Например, при добавлении затравки (-) - гидробензоина к этанольному раствору (±) - гидробензоина (-) - энантиомер будет кристаллизоваться, и после 15 циклов можно получить оптическую чистоту 97% .
Хиральные дериватизирующие агенты [ править ]
Дериватизация рацемических соединений возможна с помощью оптически чистых реагентов, образующих пары диастереомеров, которые можно разделить обычными методами физической химии . Дериватизация возможна путем образования соли между амином и карбоновой кислотой . Простое депротонирование дает чистый энантиомер. Примерами хиральных дериватизирующих агентов (также известных как хиральные разделяющие агенты) являются винная кислота и бруцин . Этот метод был введен (снова) Луи Пастером в 1853 году путем разделения рацемической винной кислоты с оптически активным (+) - цинкотоксином .
Один современный метод хирального используется в органическом синтезе препарата дулоксетина : [4]
На одной из стадий рацемический спирт 1 растворяют в смеси толуола и метанола, к которому добавляют оптически активную (S) миндальную кислоту 3 . Спиртовой (S) -энантиомер образует нерастворимую диастереомерную соль с миндальной кислотой и может быть отфильтрован из раствора. Простое депротонирование гидроксидом натрия высвобождает свободный (S) -спирт. Тем временем (R) -спирт остается в растворе незатронутым и возвращается обратно в рацемическую смесь путем эпимеризации с соляной кислотой в толуоле. Этот процесс известен как синтез RRR.в котором R означает разрешение-рацемизация-переработка .
Хиральная колоночная хроматография [ править ]
- В хиральной колоночной хроматографии неподвижную фазу делают хиральной с помощью подобных разделяющих агентов, как описано выше.
Ссылки [ править ]
- ^ Уильям Х. Портер (1991). «Разрешение хиральных препаратов» (PDF) . Pure Appl. Chem. 63 (8): 1119–1122. DOI : 10,1351 / pac199163081119 .
- ^ Энантиомеры, рацематы и резолюции Жан Жак, Андре Колле, Сэмюэл Х. Вилен 1981 ISBN 0-471-08058-6
- ↑ Гарольд Э. Заугг (1955). «Механическое разрешение основы dl-метадона». Варенье. Chem. Soc. 77 (10): 2910. DOI : 10.1021 / ja01615a084 .
- ^ Ёсито Фудзима; Масая Икунака; Тору Иноуэ; Дзюн Мацумото (2006). «Синтез (S) -3- (N-Метиламино) -1- (2-тиенил) пропан-1-ола: возвращаясь к синтезу дулоксетина с разрешением-рацемизацией-рециклом Эли Лилли для его надежных процессов». Орг. Процесс Res. Dev. 10 (5): 905–913. DOI : 10.1021 / op060118l .
