• витамин Д метаболический процесс • С21-стероидный гормон процесс обмена веществ • метаболизм липидов • холестерина процесс обмена веществ • С21-стероидный гормон биосинтетических процесс • стерин процесс обмена веществ • окислительно-восстановительный процесс • стероидных биосинтеза процесса • стероидных процесс обмена веществ • глюкокортикоидов биосинтетических процесс • клеточный ответ к раздражителю пептидного гормона • метаболический процесс кортизола
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность
Человек
Мышь
Entrez
1583
13070
Ансамбль
ENSG00000140459 ENSG00000288362
ENSMUSG00000032323
UniProt
P05108
Q9QZ82
RefSeq (мРНК)
NM_001099773 NM_000781
NM_019779 NM_001346787
RefSeq (белок)
NP_000772 NP_001093243
NP_001333716 NP_062753
Расположение (UCSC)
Chr 15: 74.34 - 74.37 Мб
н / д
PubMed поиск
[2]
[3]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
Просмотр / редактирование мыши
Фермент расщепления боковой цепи холестерина обычно обозначается как P450scc , где «scc» является аббревиатурой от расщепления боковой цепи . P450scc - митохондриальный фермент , катализирующий превращение холестерина в прегненолон . Это первая реакция в процессе стероидогенеза во всех тканях млекопитающих, которые специализируются на производстве различных стероидных гормонов. [4]
холестерин + 3 НАДФ + 3 Н + + 3 О 2 ⇄ прегненолон + 4-метилпентаналь + 3 НАДФ + + 3 Н 2 О
P450scc является членом суперсемейства ферментов цитохрома P450 (семейство 11, подсемейство A, полипептид 1). Имя гена - CYP11A1 . [5]
Систематическое название данного фермента класс холестерин, снижение-надпочечниковой-ферредоксин: кислород оксидоредуктаза (боковая цепь-раскалывания) . Другие названия включают:
Фермент расщепления боковой цепи C27
холестерин 20-22-десмолаза
холестерин C20-22 десмолаза
холестерин десмолаза
фермент расщепления боковой цепи холестерина
фермент, расщепляющий боковые цепи холестерина
цитохром P-450scc
десмолаза , стероид 20-22
ферменты, расщепляющие боковые цепи холестерина
стероид 20-22 десмолаза
стероид 20-22-лиаза.
Тканевая и внутриклеточная локализация [ править ]
Самый высокий уровень системы расщепления боковой цепи холестерина обнаружен в коре надпочечников и желтом теле. [4] Система также экспрессируется на высоком уровне в стероидогенных клетках теки в яичниках и клетках Лейдига в семенниках. [4] Во время беременности плацента также экспрессирует значительные уровни этой ферментной системы. [6] P450scc также присутствует в гораздо меньших количествах в некоторых других типах тканей, включая мозг. [7] В коре надпочечников концентрация адренодоксина аналогична концентрации P450scc, но адренодоксинредуктаза экспрессируется на более низком уровне. [8]
Исследования иммунофлуоресценции с использованием специфических антител против ферментов системы P450scc продемонстрировали, что белки расположены исключительно в митохондриях. [9] [10] P450scc связан с внутренней митохондриальной мембраной , обращенной внутрь (матрикс). [11] [12] Адренодоксин и адренодоксинредуктаза - это растворимые белки периферической мембраны, расположенные внутри митохондриального матрикса, которые, по-видимому, связаны друг с другом в основном за счет электростатических взаимодействий. [13]
Механизм действия [ править ]
P450scc катализирует превращение холестерина в прегненолон в трех монооксигеназных реакциях. Они включают 2 гидроксилирования боковой цепи холестерина, которые генерируют сначала 22R-гидроксихолестерин, а затем 20альфа, 22R-дигидроксихолестерин. На последнем этапе происходит разрыв связи между атомами углерода 20 и 22, что приводит к образованию прегненолона и изокапронового альдегида .
Для каждой стадии монооксигеназы требуется 2 электрона ( восстанавливающие эквиваленты ). Первоначальный источник электронов - НАДФН. [14] Электроны передаются от НАДФН к P450scc через два белка- переносчика электронов: адренодоксинредуктазу [15] и адренодоксин . [16] [17] Все три белка вместе составляют холестериновый комплекс расщепления боковой цепи.
Участие трех белков в реакции расщепления боковой цепи холестерина поднимает вопрос о том, функционируют ли эти три белка как тройной комплекс редуктазы: адренодоксина: P450. Как спектроскопические исследования связывания адренодоксина с P450scc, так и кинетические исследования в присутствии различных концентраций адренодоксинредуктазы продемонстрировали, что редуктаза конкурирует с P450scc за связывание с адренодоксином. Эти результаты продемонстрировали, что образование функционального тройного комплекса невозможно. [16] Из этих исследований был сделан вывод, что сайты связывания адренодоксина с его редуктазой и с P450 перекрываются, и, как следствие, адренодоксин функционирует как мобильный электронный челнок между редуктазой и P450. [16]Эти выводы были подтверждены структурным анализом адренодоксина и комплекса P450. [18]
Процесс переноса электронов от НАДФН к P450scc не сильно связан; то есть во время переноса электрона от адренодоксинредуктазы через адренодоксин к P450scc определенная часть электронов выходит за пределы цепи и реагирует с O 2 , образуя супероксидные радикалы. [19] Стероидогенные клетки включают в себя широкий спектр антиоксидантных систем, которые справляются с радикалами, генерируемыми стероидогенными ферментами. [20]
Регламент [ править ]
В каждой стероидогенной клетке экспрессия белков системы P450scc регулируется трофической гормональной системой, специфичной для данного типа клетки. [4] В клетках коры надпочечников из зоны фасцикулята экспрессия мРНК, кодирующих все три белка P450scc, индуцируется кортикотропином (АКТГ). [10] [21] Трофические гормоны увеличивают экспрессию гена CYP11A1 за счет факторов транскрипции, таких как стероидогенный фактор 1 (SF-1), за счет α-изоформы активирующего белка 2 (AP-2) у человека и многих других. [21] [22] Производство этого фермента заметно подавляется ядерным рецептором. DAX-1 . [21]
P450scc всегда активен, однако его активность ограничена поступлением холестерина во внутреннюю мембрану. Таким образом, поступление холестерина к этой мембране (от внешней митохондриальной мембраны ) считается действительно лимитирующим этапом в производстве стероидов. Этот этап опосредуется главным образом стероидогенным острым регуляторным белком (StAR или STARD1). При стимуляции клетки производить стероид количество StAR, доступное для переноса холестерина на внутреннюю мембрану, ограничивает скорость реакции (острая фаза). Считается, что при длительной (хронической) стимуляции поставка холестерина больше не является проблемой и что способность системы вырабатывать стероиды (то есть уровень P450scc в митохондриях) становится более важной.
Кортикотропин (АКТГ) - это гормон, который выделяется передней долей гипофиза в ответ на стрессовые ситуации. Исследование стероидогенной способности коры надпочечников у младенцев с острым респираторным заболеванием продемонстрировало, что действительно во время болезненного состояния наблюдается специфическое увеличение стероидогенной способности к синтезу глюкокортикоидного кортизола, но не секретируемого минералокортикоидного альдостерона или андрогена DHEAS. из других зон коры надпочечников. [23]
Патология [ править ]
Мутации в гене CYP11A1 приводят к дефициту стероидных гормонов, вызывая меньшую часть случаев редкого и потенциально смертельного состояния липоидной врожденной гиперплазии надпочечников . [24] [25] [26]
См. Также [ править ]
Стероидогенный фермент
Цитохром Р450 оксидаза
Ссылки [ править ]
^ a b c ENSG00000288362 GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000140459, ENSG00000288362 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ a b c d Ханукоглу I (декабрь 1992 г.). «Стероидогенные ферменты: структура, функция и роль в регуляции биосинтеза стероидных гормонов» . Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 43 (8): 779–804. DOI : 10.1016 / 0960-0760 (92) 90307-5 . PMID 22217824 .
^ «Ген Entrez: цитохром P450 CYP11A1, семейство 11, подсемейство A, полипептид 1» .
^ Strauss JF, Martinez F, Kiriakidou M (февраль 1996). «Синтез плацентарных стероидных гормонов: уникальные особенности и вопросы, на которые нет ответов» . Биология размножения . 54 (2): 303–11. DOI : 10.1095 / biolreprod54.2.303 . PMID 8788180 .
^ Штоффель-Wagner B (декабрь 2001). «Метаболизм нейростероидов в головном мозге человека» . Европейский журнал эндокринологии . 145 (6): 669–79. DOI : 10,1530 / eje.0.1450669 . PMID 11720889 .
^ Hanukoglu I, Hanukoglu Z (май 1986). «Стехиометрия митохондриальных цитохромов P-450, адренодоксина и адренодоксинредуктазы в коре надпочечников и желтом теле. Значение для мембранной организации и регуляции генов» . Европейский журнал биохимии . 157 (1): 27–31. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1986.tb09633.x . PMID 3011431 .
^ Hanukoglu I, Suh BS, Himmelhoch S, Амстердам (октябрь 1990). «Индукция и митохондриальная локализация ферментов системы цитохрома P450scc в нормальных и трансформированных клетках гранулезы яичников» . Журнал клеточной биологии . 111 (4): 1373–81. DOI : 10,1083 / jcb.111.4.1373 . PMC 2116250 . PMID 2170421 .
^ а б Ханукоглу I, Фейхтвангер Р., Ханукоглу А (ноябрь 1990 г.). «Механизм индукции кортикотропином и цАМФ ферментов митохондриальной системы цитохрома P450 в клетках коры надпочечников» (PDF) . Журнал биологической химии . 265 (33): 20602–8. PMID 2173715 .
^ Топологические исследования цитохромов P-450scc и P-45011 бета в бычьих адренокортикальных внутренних митохондриальных мембранах. Эффекты контролируемого триптического пищеварения. J. Biol. Chem. 1979 254: 10443-8.
↑ Farkash Y, Timberg R, Orly J (апрель 1986). «Приготовление антисыворотки к расщеплению боковой цепи холестерина цитохрома Р-450 крысы и ее использование для ультраструктурной локализации иммунореактивного фермента методом протеина А-золота». Эндокринология . 118 (4): 1353–65. DOI : 10,1210 / эндо-118-4-1353 . PMID 3948785 .
^ Hanukoglu I, Privalle CT, Jefcoate CR (май 1981). «Механизмы ионной активации цитохромов митохондрий надпочечников P-450scc и P-45011 beta». Журнал биологической химии . 256 (9): 4329–35. PMID 6783659 .
^ Hanukoglu I, Рапопорт R (1995). «Пути и регуляция продукции НАДФН в стероидогенных митохондриях». Эндокринные исследования . 21 (1–2): 231–41. DOI : 10.3109 / 07435809509030439 . PMID 7588385 .
^ Hanukoglu я, Gutfinger Т, Haniu М, Шивели JE (декабрь 1987). «Выделение кДНК для адренодоксинредуктазы (ферредоксин-НАДФ + редуктаза). Значение для митохондриальных систем цитохрома Р-450» . Европейский журнал биохимии . 169 (3): 449–455. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1987.tb13632.x . PMID 3691502 .
^ a b c Ханукоглу I, Джефкоат ЧР (апрель 1980 г.). «Митохондриальный цитохром P-450scc. Механизм переноса электронов адренодоксином». Журнал биологической химии . 255 (7): 3057–61. PMID 6766943 .
^ Hanukoglu I, Spitsberg V, Bumpus JA, Дус KM, Jefcoate CR (май 1981). «Митохондриальный цитохром P-450scc надпочечников. Взаимодействие холестерина и адренодоксина в равновесии и во время обмена». Журнал биологической химии . 256 (9): 4321–8. PMID 7217084 .
^ Strushkevich N, Маккензи F, Черкесова T, Grabovec I, Усанов S, Парк HW (июнь 2011). «Структурные основы биосинтеза прегненолона митохондриальной монооксигеназной системой» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (25): 10139–43. DOI : 10.1073 / pnas.1019441108 . PMC 3121847 . PMID 21636783 .
^ Hanukoglu I, Рапопорт R, L Weiner, Sklan D (сентябрь 1993). «Утечка электронов из митохондриальной системы НАДФН-адренодоксинредуктаза-адренодоксин-P450scc (расщепление боковой цепи холестерина)» . Архивы биохимии и биофизики . 305 (2): 489–98. DOI : 10.1006 / abbi.1993.1452 . PMID 8396893 .
^ Hanukoglu I (2006). «Антиоксидантные защитные механизмы против активных форм кислорода (АФК), генерируемых митохондриальными системами P450 в стероидогенных клетках» . Обзоры метаболизма лекарств . 38 (1–2): 171–96. DOI : 10.1080 / 03602530600570040 . PMID 16684656 .
^ a b c Lavoie HA, King SR (август 2009 г.). «Регуляция транскрипции стероидогенных генов: STARD1, CYP11A1 и HSD3B». Экспериментальная биология и медицина . 234 (8): 880–907. DOI : 10,3181 / 0903-MR-97 . PMID 19491374 .
Перейти ↑ Guo IC, Shih MC, Lan HC, Hsu NC, Hu MC, Chung BC (июль 2007 г.). «Регуляция транскрипции человеческого CYP11A1 в гонадах и надпочечниках». Журнал биомедицинских наук . 14 (4): 509–15. DOI : 10.1007 / s11373-007-9177-z . PMID 17594537 .
^ Hanukoglu A, D Fried, Nakash I, Hanukoglu I (ноябрь 1995). «Избирательное повышение стероидогенной способности надпочечников во время острых респираторных заболеваний у младенцев». Европейский журнал эндокринологии . 133 (5): 552–6. DOI : 10,1530 / eje.0.1330552 . PMID 7581984 .
^ Bhangoo A, Ангальт H, Ten S, King SR (март 2006). «Фенотипические вариации липоидной врожденной гиперплазии надпочечников». Обзоры детской эндокринологии . 3 (3): 258–71. PMID 16639391 .
^ аль Кандари Х, Кацумата Н, Александр С, Расул М.А. (август 2006 г.). «Гомозиготная мутация гена фермента расщепления боковой цепи P450 (CYP11A1) у 46, XY пациента с надпочечниковой недостаточностью, полным изменением пола и агенезом мозолистого тела» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 91 (8): 2821–6. DOI : 10.1210 / jc.2005-2230 . PMID 16705068 .
^ Ким CJ, Lin L, Huang N, Куигли CA, AvRuskin TW, Achermann JC, Миллер WL (март 2008). «Тяжелая комбинированная недостаточность надпочечников и гонад, вызванная новыми мутациями фермента расщепления боковой цепи холестерина, P450scc» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 93 (3): 696–702. DOI : 10.1210 / jc.2007-2330 . PMC 2266942 . PMID 18182448 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Хельмберг А. (август 1993 г.). «Гены-близнецы и эндокринные заболевания: гены CYP21 и CYP11B». Acta Endocrinologica . 129 (2): 97–108. DOI : 10,1530 / acta.0.1290097 . PMID 8372604 .
Пападопулос В., Амри Х., Бужрад Н., Кашио С., Культи М., Гарнье М., Хардвик М., Ли Х., Видич Б., Браун А. С., Реверса Д. Л., Бернассау Д. М., Дриё К. (январь 1997 г.). «Периферический бензодиазепиновый рецептор в транспорте холестерина и стероидогенезе». Стероиды . 62 (1): 21–8. DOI : 10.1016 / S0039-128X (96) 00154-7 . PMID 9029710 .
Stocco DM (июнь 2000 г.). «Внутримитохондриальный перенос холестерина». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1486 (1): 184–97. DOI : 10.1016 / S1388-1981 (00) 00056-1 . PMID 10856721 .
Кристенсен В.Н., Куре Э.Х., Эрикштейн Б., Харада Н., Бёрресен-Дейл А. (октябрь 2001 г.). «Генетическая предрасположенность и экологические эстрогеноподобные соединения». Мутационные исследования . 482 (1–2): 77–82. DOI : 10.1016 / S0027-5107 (01) 00212-3 . PMID 11535251 .
Штраус Дж. Ф. (ноябрь 2003 г.). «Некоторые новые мысли о патофизиологии и генетике синдрома поликистозных яичников». Летопись Нью-Йоркской академии наук . 997 (1): 42–8. DOI : 10.1196 / annals.1290.005 . PMID 14644808 .
Wada A, Waterman MR (ноябрь 1992 г.). «Идентификация посредством сайт-направленного мутагенеза двух остатков лизина в цитохроме P450, расщепляющего боковую цепь холестерина, которые необходимы для связывания адренодоксина». Журнал биологической химии . 267 (32): 22877–82. PMID 1429635 .
Ху М.К., Го И.К., Линь Дж. Х., Чжун BC (март 1991 г.). «Регулируемая экспрессия цитохрома P-450scc (фермент расщепления холестериновой боковой цепи) в культивируемых клеточных линиях, обнаруживаемых антителом против бактериально экспрессируемого человеческого белка» . Биохимический журнал . 274 (Pt 3): 813–7. DOI : 10.1042 / bj2740813 . PMC 1149983 . PMID 1849407 .
Спаркс Р.С., Клисак И., Миллер В.Л. (июнь 1991 г.). «Региональное картирование генов, кодирующих стероидогенные ферменты человека: P450scc - 15q23-q24, адренодоксин - 11q22; адренодоксинредуктаза - 17q24-q25; и P450c17 - 10q24-q25». ДНК и клеточная биология . 10 (5): 359–65. DOI : 10.1089 / dna.1991.10.359 . PMID 1863359 .
Коглан В.М., Викери Л.Е. (октябрь 1991 г.). «Сайт-специфические мутации в человеческом ферредоксине, которые влияют на связывание ферредоксинредуктазы и цитохрома P450scc». Журнал биологической химии . 266 (28): 18606–12. PMID 1917982 .
Matteson KJ, Chung BC, Urdea MS, Miller WL (апрель 1986 г.). «Изучение дефицита расщепления боковой цепи холестерина (20,22 десмолазы), вызывающего врожденную липоидную гиперплазию надпочечников, с использованием олигодезоксирибонуклеотидных зондов с бычьей последовательностью P450scc». Эндокринология . 118 (4): 1296–305. DOI : 10,1210 / эндо-118-4-1296 . PMID 2419119 .
Чунг BC, Маттесон К.Дж., Воутилайнен Р., Мохандас Т.К., Миллер В.Л. (декабрь 1986 г.). «Фермент расщепления боковой цепи холестерина человека, P450scc: клонирование кДНК, отнесение гена к хромосоме 15 и экспрессия в плаценте» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 83 (23): 8962–6. DOI : 10.1073 / pnas.83.23.8962 . PMC 387054 . PMID 3024157 .
Морохаши К., Согава К., Омура Т., Фудзи-Курияма Ю. (апрель 1987 г.). «Генная структура человеческого цитохрома P-450 (SCC), холестерин десмолаза». Журнал биохимии . 101 (4): 879–87. DOI : 10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a121955 . PMID 3038854 .
Маруяма К., Сугано С. (январь 1994 г.). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Джин . 138 (1–2): 171–4. DOI : 10.1016 / 0378-1119 (94) 90802-8 . PMID 8125298 .
Гарани Н., Уотеруорт Д.М., Бэтти С., Уайт Д., Джиллинг-Смит К., Конвей Г.С., Маккарти М., Фрэнкс С., Уильямсон Р. (март 1997 г.). «Ассоциация гена синтеза стероидов CYP11a с синдромом поликистозных яичников и гиперандрогенизмом» . Молекулярная генетика человека . 6 (3): 397–402. DOI : 10.1093 / HMG / 6.3.397 . PMID 9147642 .
Судзуки Ю., Ёситомо-Накагава К., Маруяма К., Суяма А., Сугано С. (октябрь 1997 г.). «Создание и характеристика полноразмерной библиотеки кДНК, обогащенной по 5'-концу». Джин . 200 (1–2): 149–56. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3 . PMID 9373149 .
Хукканен Дж., Мянтюля М., Кангас Л., Вирта П., Хаккола Дж., Паакки П., Эвисалми С., Пелконен О., Раунио Х. (февраль 1998 г.). «Экспрессия генов цитохрома P450, кодирующих ферменты, активные в метаболизме тамоксифена в эндометрии матки человека». Фармакология и токсикология . 82 (2): 93–7. DOI : 10.1111 / j.1600-0773.1998.tb01404.x . PMID 9498238 .
Zhou Z, Shackleton CH, Pahwa S, White PC, Speiser PW (март 1998 г.). «Выдающийся метаболизм половых стероидов в лимфоцитах человека». Молекулярная и клеточная эндокринология . 138 (1–2): 61–9. DOI : 10.1016 / S0303-7207 (98) 00052-5 . PMID 9685215 .
