Общий синтез холестерина в химии описывает полный синтез сложной биомолекулы холестерина и считается большим научным достижением. [1] Исследовательская группа Роберта Робинсона с Джоном Корнфортом ( Оксфордский университет ) опубликовала свой синтез в 1951 году [2] и синтез Роберта Бернса Вудворда с Францем Сондхаймером ( Гарвардский университет ) в 1952 году [3].Обе группы соревновались за первую публикацию с 1950 года: Робинсон начал свою деятельность в 1932 году, а Вудворд - в 1949 году. По словам историка Грега Малхейрна, усилиям Робинсона мешал его стиль руководства на микроменеджменте, а усилиям Вудворда в значительной степени способствовали его хорошие отношения с химической промышленностью. . Примерно в 1949 году стероиды, такие как кортизон, производились из природных ресурсов, но были дорогими. Химические компании Merck & Co. и Monsanto увидели коммерческие возможности для синтеза стероидов и не только профинансировали Вудворда, но и предоставили ему большие количества определенных химических промежуточных продуктов с пилотных заводов. Усердный труд также помог усилиям Вудворда: одно из промежуточных соединений было названо Christmasterone. как он был синтезирован на Рождество 1950 года Сондхаймером.
Были разработаны и другие схемы холестерина: рацемический холестерин был синтезирован в 1966 году WS Johnson [4], энантиомер природного холестерина был описан в 1996 году Rychnovsky и Mickus [5] в 2002 году Jiang & Covey [6] и снова в 2008 Рыхновский и Белани. [7]
Молекула [ править ]
Холестерин - это тетрациклический спирт и разновидность стерола . К стероловому каркасу со спиртовой группой в положении 3 добавлены 2 метильные группы в положениях углерода 10 и 13 и 2-изооктильная группа в положении 17. Молекула является ненасыщенной в положении 5,6 с алкеновой группой. Общее количество стереоцентров - 8. Неестественная молекула холестерина, которая также была синтезирована, называется энт-холестерином . 
Синтез Робинсона [ править ]
Синтез Робинсона является примером так называемого релейного синтеза. Поскольку многие химические промежуточные соединения (все стероиды) были уже известны и доступны из природных ресурсов, все, что требовалось для формального синтеза, было доказательством того, что эти промежуточные соединения могут быть связаны друг с другом посредством химического синтеза. Отправной точкой для синтеза Робинсона был 1,6-дигидроксинафталин 1, который был преобразован примерно за 20 стадий в уже известный на тот момент андростерон 4 . Ружичка уже продемонстрировал в 1938 году, что андростерон может превращаться в андростендион 5 [8], а Робинсон продемонстрировал его превращение в дегидроэпиандростерон 6 (обратите внимание наэпимеризованная гидроксильная группа) также уже известное соединение. [9] Превращение 6 в прегненолон 7, а затем в аллопрегнанолон 8 позволило добавить хвостовую группу в качестве ацетата в 9, а затем преобразовать в холестанол 10 .
Превращение холестанола в холестерин уже было продемонстрировано окислением кетона, бромированием до бромкетона и отщеплением до енона .
Превращение холестенона в холестерин по методу Даубена и Истема (1950) [10] состояло из восстановления енолацетата ( алюмогидрид лития ) и фракционирования дигитонином для выделения правильного изомера.
Синтез Вудворда [ править ]
Отправной точкой для синтеза Вудворда был гидрохинон 1, который был преобразован в цис-бицикл 2 в реакции Дильса-Альдера с бутадиеном . Превращение до желаемого транс - изомера 5 было достигнуто путем синтеза натрия енолята соли 4 ( бензол , гидрид натрия ) с последующим подкислением. Восстановление ( алюмогидрид лития ) затем дает диол 6 , дегидратация ( HCl / вода) дает кетол 7 ,деоксигенация его ацетата элементарным цинком дала енон 8 , формилирование ( этилформиат ) дало енол 9 , добавление этилвинилкетона по Михаэлю ( трет-бутоксид калия / трет-бутанол ) давало дион 11, который при взаимодействии с КОН в диоксане давал трицикл 12 в альдольная конденсация с отщеплением формильной группы. В следующей серии стадий окисление ( четырехокись осмия ) давало диол 13 , защита( Ацетон / сульфат медь ) дал ацетониду 14, гидрирование ( карбонат стронция палладия ) дал 15 , формилирование ( этилформиат ) дала енольную 16 , которые защищают как енамин 17 ( N -methylaniline / метанол ) получал с помощью аниона калия 18 , карбоновая кислота 19 реакцией с цианоэтиленом с использованием тритона B в качестве основания.
Кислоту 19 превратили в лактон 20 ( уксусный ангидрид , ацетат натрия ), и реакция с метилмагнийхлоридом дала тетрациклический кетон 21 . Обработка периодной кислотой (диоксаном) и ацетатом пиперидина (бензол) давала альдегид 24 через диол 22 (окисление) и диальдегид 23 (альдольная конденсация). Окисление дихроматом натрия дало карбоновую кислоту 25 , обработка диазометаном дала метиловый эфир 26 иборгидрид натрия в аллилового спирта 27 . Хиральное разделение этого рацемического соединения с помощью дигитонина дает хиральную 28 и хиральную 29 по окислению Оппенауэра . Гидрирование ( катализатор Адамса ) дает спирт 30 , окисление хромовой кислоты дает кетон 31 , восстановление боргидрида натрия стереоселективно дает спирт 32 , гидролиз с последующим ацилированием дает ацетат 33 ,Обработка тионилхлоридом дала ацилхлорид 34 и метил кадмий кетон 35 .
На заключительных стадиях реакция 35 с изогексилмагнийбромидом 36 давала диол 37 , обработка уксусной кислотой приводила к дегидратации, а затем гидрирование давало ацетат 38 . Гидролиз этого эфира дает холестанол 39 . Путь от холестанола к холестерину был уже известен (см. Синтез Робинсона).
Внешние ссылки [ править ]
- Синтез холестерина Вудворда @ SynArchive.com
Ссылки [ править ]
- ^ Робинсон, Вудворд и синтез холестерина Грег Mulheirn Endeavour Том 24, выпуск 3, 1 сентября 2000 г., страницы 107-110 doi : 10.1016 / S0160-9327 (00) 01310-7
- ^ Cardwell, HME, Корнфорт, JW, Дафф, SR, Holtermann, H, Робинсон, Роберт, химия и промышленность, 1951, 389-90
- ^ Полный синтез стероидов RB Woodward, Franz Sondheimer, David Taub, Karl Heusler, WM McLamore J. Am. Chem. Soc. , 1952 , 74 (17), стр. 4223–4251 doi : 10.1021 / ja01137a001
- ^ Полный синтез стероидов - подход гидрохризена - XVI: рацемический конессин, прогестерон, холестерин и некоторые родственные натуральные продукты WS Johnson, JA Marshall, JFW Keana, RW Franck, DG Martin and JV Bauer Tetrahedron Volume 22, Supplement 8, 1966, Pages 541 -601 DOI : 10.1016 / S0040-4020 (01) 90961-5
- ^ Синтез энт-холестерина, неестественного энантиомера Скотт Д. Рихновский, Дэниел Э. Микус J. Org. Chem. , +1992 , 57 (9), стр 2732-2736. DOI : 10.1021 / jo00035a036
- ^ Полный синтез энт-холестерина через стероид C, синтон боковой цепи D-кольца "Синь Цзян и Дуглас Ф. Кови J. Org. Chem. , 2002 , 67 (14), стр. 4893–4900 doi : 10.1021 / jo025535k
- ^ Краткий синтез энт-холестерина Скотт Д. Рихновский, Джитендра Д. Белани Дж. Орг. Chem. , 2008 , 73 (7), стр. 2768–2773 doi : 10.1021 / jo702694g
- ^ Ружичка, Л., Plattner, PA и Aeschbacher, R. (1938), Über Steroide унд Sexualhormone. 44. Mitteilung. Zur Abspaltung von Bromwasserstoff aus 2-Brom-cholestanon und 2-Brom-androstandion. Helvetica Chimica Acta, 21: 866–872. DOI : 10.1002 / hlca.193802101113
- ^ Кувада и Накамура (1938) J. Pharm. Soc. Япо 58, 235
- ^ О ПРЕОБРАЗОВАНИИ ХОЛЕСТЕНОНА В ХОЛЕСТЕРИН Уильям Г. Добен, Джером Ф. Истхэм Дж. Ам. Chem. Soc., 1950, 72 (5), с. 2305 DOI : 10.1021 / ja01161a532
