Цилиарной нейротрофический фактор представляет собой белок , который у человека кодируется CNTF гена . [4] [5] [6]
CNTF | |||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||
Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||
Псевдонимы | CNTF , Цилиарный нейротрофический фактор | ||||||||||||||||||||||||
Внешние идентификаторы | OMIM : 118945 MGI : 88439 HomoloGene : 8288 GeneCard : CNTF | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Ортологи | |||||||||||||||||||||||||
Разновидность | Человек | Мышь | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
|
| |||||||||||||||||||||||
Ансамбль |
|
| |||||||||||||||||||||||
UniProt |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (мРНК) |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (белок) |
|
| |||||||||||||||||||||||
Расположение (UCSC) | Chr 11: 58.62 - 58.63 Мб | н / д | |||||||||||||||||||||||
PubMed поиск | [2] | [3] | |||||||||||||||||||||||
Викиданные | |||||||||||||||||||||||||
|
Белок, кодируемый этим геном, представляет собой полипептидный гормон и нейротрофический фактор , действие которого в основном изучается в нервной системе, где он способствует синтезу нейротрансмиттеров и разрастанию нейритов в определенных нервных популяциях, включая астроциты . Это гипоталамический нейропептид, который является мощным фактором выживания нейронов и олигодендроцитов и может иметь значение для уменьшения разрушения тканей во время воспалительных атак . Мутация в этом гене, который приводит к аномальному сплайсингу, приводит к цилиарному нейротрофическому дефициту фактора, но этот фенотип не каузально связан с неврологическими заболеваниями . Помимо преобладающего моноцистронного транскрипта, происходящего из этого локуса, ген также котранскрибируется с вышестоящим геном ZFP91 . Котранскрипция из двух локусов приводит к транскрипту, который содержит полную кодирующую область для белка цинкового пальца, но не имеет полной кодирующей области для цилиарного нейротрофического фактора. [6]
Также было показано, что CNTF экспрессируется клетками на поверхности кости и снижает активность костеобразующих клеток ( остеобластов ). [7]
Терапевтические приложения
Эффекты сытости
В 2001 году сообщалось, что в исследовании на людях, посвященном изучению полезности CNTF для лечения заболеваний двигательных нейронов , CNTF вызывал неожиданную и существенную потерю веса у испытуемых. Дальнейшее исследование показало, что CNTF может снижать потребление пищи, не вызывая чувства голода или стресса , что делает его кандидатом для контроля веса у резистентных к лептину субъектов, поскольку CNTF, как полагают, действует как лептин, но не лептиновым путем. [8]
Рекомбинантный человеческий CNTF (Axokine)
Рекомбинантный вариант человеческого CNTF (rhCNTF), торговое название аксокин, представляет собой модифицированный вариант с 15 аминокислот усечением С-конца и два аминокислотных замен. Он в три-пять раз более эффективен, чем CNTF в анализах in vitro и in vivo, и обладает улучшенными свойствами стабильности. [9] Как и CNTF, это нейротрофический фактор , который может стимулировать нервные клетки к выживанию. Он был протестирован в 1990-х годах как средство лечения бокового амиотрофического склероза . Это не улучшило мышечный контроль в такой степени, как ожидалось, но участники испытаний сообщили о потере аппетита .
Фаза III клинических испытаний препарата против ожирения была проведена в 2003 году производителем Axokine, Regeneron Pharmaceuticals , и продемонстрировала небольшой положительный эффект у некоторых пациентов, но препарат не получил коммерческого распространения. Основная проблема с лечением заключалась в том, что почти у 70% испытуемых антитела против аксокина вырабатывались примерно через три месяца лечения. [10] У меньшинства субъектов, у которых не выработались антитела, потеря веса в среднем составила 12,5 фунтов за один год по сравнению с 4,5 фунтами для субъектов, получавших плацебо . Чтобы получить это преимущество, субъекты должны были получать ежедневные подкожные инъекции одного микрограмма аксокина на килограмм веса тела.
Заявка на патент Xencor поднимает тревожную идею о том, что субъекты, продуцирующие антитела против аналогов CNTF, могут в конечном итоге страдать от серьезных побочных эффектов , поскольку эти антитела могут потенциально мешать нейрозащитным функциям эндогенного CNTF. [11] В заявке заявлены способы создания аналогов CNTF с более низкой иммуногенностью, чем у Axokine, основанные на анализе сродства каждого модифицированного эпитопа к каждому из 52 аллелей MHC класса II , и приведены конкретные примеры таких модификаций. В настоящее время в линейке продуктов Xencor таких аналогов нет. [12]
NT-501
NT-501 - это продукт, разработанный Neurotech, который состоит из инкапсулированных человеческих клеток, генетически модифицированных для секреции цилиарного нейротрофического фактора (CNTF). В клинических испытаниях NT-501 продемонстрировал статистически значимое снижение деградации фоторецепторов у пациентов с пигментным ретинитом . [13] [14]
Взаимодействия
Было показано, что цилиарный нейротрофический фактор человека взаимодействует с рецептором интерлейкина 6 . [15] [16]
Смотрите также
- Рецептор цилиарного нейротрофического фактора
- Интерлейкин 6
- Джордж Янкопулос
Рекомендации
- ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000242689 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Лам А., Фуллер Ф., Миллер Дж., Клосс Дж., Манторп М., Варон С., Корделл Б. (сентябрь 1991 г.). «Последовательность и структурная организация человеческого гена, кодирующего цилиарный нейротрофический фактор». Джин . 102 (2): 271–6. DOI : 10.1016 / 0378-1119 (91) 90089-T . PMID 1840538 .
- ^ Базан Дж. Ф. (сентябрь 1991 г.). «Нейропоэтические цитокины кроветворной складки». Нейрон . 7 (2): 197–208. DOI : 10.1016 / 0896-6273 (91) 90258-2 . PMID 1714745 . S2CID 24161982 .
- ^ а б "Энтрез Ген: цилиарный нейротрофический фактор CNTF" .
- ^ МакГрегор Н. Э., Поултон И. Дж., Уокер Е. К., Помполо С., Куинн Дж. М., Мартин Т. Джей, Симс Н. А. (март 2010 г.). «Цилиарный нейротрофический фактор подавляет образование костей и играет специфичную для пола роль в росте и ремоделировании костей». Calcified Tissue International . 86 (3): 261–70. DOI : 10.1007 / s00223-010-9337-4 . PMID 20157807 . S2CID 23699865 .
- ^ Ламберт П.Д., Андерсон К.Д., Слиман М.В., Вонг В., Тан Дж., Хиджарунгуру А., Коркоран Т.Л., Мюррей Д.Д., Табет К.Э., Янкопулос Г.Д., Виганд С.Дж. (2001). «Цилиарный нейротрофический фактор активирует лептиноподобные пути и уменьшает жировые отложения, без кахексии или отскока увеличения веса, даже при резистентном к лептину ожирении» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 98 (8): 4652–7. DOI : 10.1073 / pnas.061034298 . PMC 31889 . PMID 11259650 .
- ^ Петерсон В.М., Ван К., Цекова Р., Виганд С.Дж. (июнь 2000 г.). «Цилиарный нейротрофический фактор и стрессовые стимулы активируют путь Jak-STAT в нейронах сетчатки и глии» . J. Neurosci . 20 (11): 4081–90. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.20-11-04081.2000 . PMC 6772642 . PMID 10818143 .
- ^ «Аксокин от Regeneron (REGN): неожиданные антитела и умеренная эффективность в исследовании III фазы» . Пресс-релиз . Regeneron Pharmaceuticals. 2003-03-31 . Проверено 20 августа 2011 .
- ^ Заявка США 2005064555 , Marshall S, M Барбоза, "ресничек нейротрофический фактор вариантов", опубликованной 2005-03-24
- ^ «Продуктовый трубопровод» . Xencor . Проверено 20 августа 2011 .
- ^ Талкотт К.Э., Ратнам К., Сандквист С.М., Лусеро А.С., Луджан Б.Дж., Тао В., Порко Т.С., Рурда А., Дункан Д.Л. (апрель 2011 г.). «Продольное исследование фоторецепторов колбочек во время дегенерации сетчатки и в ответ на лечение цилиарным нейротрофическим фактором» . Вкладывать деньги. Офтальмол. Vis. Sci . 52 (5): 2219–26. DOI : 10.1167 / iovs.10-6479 . PMC 3080173 . PMID 21087953 .
- ^ «Имплант NT-501 компании Neurotech демонстрирует статистически значимое сохранение фоторецепторов у пациентов с дегенеративным заболеванием сетчатки» . Деловой провод. 2011-04-11 . Проверено 20 августа 2011 .
- ^ Шустер Б., Ковалева М., Сан Й., Регенхард П., Мэтьюз В., Гретцингер Дж., Роуз-Джон С., Каллен К. Дж. (Март 2003 г.). «Пересмотр передачи сигналов цилиарного нейротрофического фактора человека (CNTF). Рецептор интерлейкина-6 может служить альфа-рецептором для CTNF» . J. Biol. Chem . 278 (11): 9528–35. DOI : 10.1074 / jbc.M210044200 . PMID 12643274 .
- ^ Скултинк Х., Стоян Т., Роб Э., Генрих П.С., Роуз-Джон С. (декабрь 1992 г.). «Цилиарный нейротрофический фактор индуцирует экспрессию белка острой фазы в гепатоцитах» . FEBS Lett . 314 (3): 280–4. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (92) 81489-9 . PMID 1281789 . S2CID 39538295 .
дальнейшее чтение
- Сендтнер М., Кэрролл П., Холтманн Б. и др. (1995). «Ресничный нейротрофический фактор» . J. Neurobiol . 25 (11): 1436–53. DOI : 10.1002 / neu.480251110 . PMID 7852996 .
- Слиман М.В., Андерсон К.Д., Ламберт П.Д. и др. (2000). «Ресничный нейротрофический фактор и его рецептор, CNTFR альфа». Pharmaceutica Acta Helvetiae . 74 (2–3): 265–72. DOI : 10.1016 / S0031-6865 (99) 00050-3 . PMID 10812968 .
- Скултинк Х., Стоян Т., Роб Э. и др. (1993). «Цилиарный нейротрофический фактор индуцирует экспрессию белка острой фазы в гепатоцитах» . FEBS Lett . 314 (3): 280–4. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (92) 81489-9 . PMID 1281789 . S2CID 39538295 .
- Masiakowski P, Liu HX, Radziejewski C, et al. (1991). «Рекомбинантные цилиарные нейротрофические факторы человека и крысы». J. Neurochem . 57 (3): 1003–12. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.1991.tb08250.x . PMID 1861138 . S2CID 7965554 .
- Макдональд Дж. Р., Ко С., Мисмер Д. и др. (1991). «Экспрессия и характеристика рекомбинантного человеческого цилиарного нейротрофического фактора из Escherichia coli». Биохим. Биофиз. Acta . 1090 (1): 70–80. DOI : 10.1016 / 0167-4781 (91) 90038-н . PMID 1883844 .
- Negro A, Tolosano E, Skaper SD, et al. (1991). «Клонирование и экспрессия цилиарного нейротрофического фактора человека». Евро. J. Biochem . 201 (1): 289–94. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1991.tb16286.x . PMID 1915374 .
- Lichter P, Tang CJ, Call K и др. (1990). «Картирование хромосомы 11 человека с высоким разрешением путем гибридизации in situ с космидными клонами». Наука . 247 (4938): 64–9. Bibcode : 1990Sci ... 247 ... 64L . DOI : 10.1126 / science.2294592 . PMID 2294592 .
- Зимняя CG, Саотоме Y, Левисон С.В., Хирш Д. (1995). «Роль цилиарного нейротрофического фактора как индуктора реактивного глиоза, глиального ответа на повреждение центральной нервной системы» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 92 (13): 5865–9. Bibcode : 1995PNAS ... 92.5865W . DOI : 10.1073 / pnas.92.13.5865 . PMC 41602 . PMID 7597043 .
- Ёкодзи Х., Арияма Т., Такахаши Р. и др. (1995). «Клонирование кДНК и хромосомная локализация гена цилиарного нейротрофического фактора человека». Neurosci. Lett . 185 (3): 175–8. DOI : 10.1016 / 0304-3940 (95) 11254-Т . PMID 7753485 . S2CID 26711154 .
- Макдональд Н.К., Панайотатос Н., Хендриксон В.А. (1995). «Кристаллическая структура димерного цилиарного нейротрофического фактора человека, определяемая фазированием MAD» . EMBO J . 14 (12): 2689–99. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1995.tb07269.x . PMC 398387 . PMID 7796798 .
- Saggio I, Paonessa G, Gloaguen I, et al. (1995). «Анализ связывания нерадиоактивных рецепторов цилиарного нейротрофического фактора». Анальный. Биохим . 221 (2): 387–91. DOI : 10.1006 / abio.1994.1430 . PMID 7810882 .
- Такахаши Р., Йокодзи Х., Мисава Х. и др. (1994). «Нулевая мутация в гене CNTF человека не имеет причинной связи с неврологическими заболеваниями». Nat. Genet . 7 (1): 79–84. DOI : 10.1038 / ng0594-79 . hdl : 2433/160721 . PMID 8075647 . S2CID 5606065 .
- Джованнини М., Ромо А.Дж., Эванс Г.А. (1993). «Хромосомная локализация гена цилиарного нейротрофического фактора человека (CNTF) в 11q12 путем флуоресцентной гибридизации in situ». Cytogenet. Cell Genet . 63 (1): 62–3. DOI : 10.1159 / 000133504 . PMID 8449041 .
- Робледо О., Огюст П., Купи Л. и др. (1996). «Связывающие взаимодействия фактора ингибирования лейкемии и цилиарного нейротрофического фактора с различными субъединицами их рецепторов с высоким сродством». J. Neurochem . 66 (4): 1391–9. DOI : 10.1046 / j.1471-4159.1996.66041391.x . PMID 8627290 . S2CID 35399535 .
- Гутман ЧР, Стритматтер У.Д., Вайсграбер К.Х., Мэтью У.Д. (1997). «Аполипопротеин E связывает и усиливает биологическую активность цилиарного нейротрофического фактора» . J. Neurosci . 17 (16): 6114–21. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.17-16-06114.1997 . PMC 6568355 . PMID 9236223 .
- Каргилл М., Альтшулер Д., Ирландия Дж. И др. (1999). «Характеристика однонуклеотидных полиморфизмов в кодирующих областях генов человека». Nat. Genet . 22 (3): 231–8. DOI : 10,1038 / 10290 . PMID 10391209 . S2CID 195213008 .
Внешние ссылки
- Цилиарный + нейротрофический + фактор в медицинских предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P26441 ( Цилиарный нейротрофический фактор) в PDBe-KB .