Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Кладрибин
Cladribine.svg
Клинические данные
Торговые наименованияЛеустатин, Мавенклад и др. [1]
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa693015
Данные лицензии
Категория беременности
  • AU : D
Пути администрированияВнутривенно , подкожно (жидкость), внутрь (таблетка)
Код УВД
Правовой статус
Правовой статус
Фармакокинетические данные
Биодоступность100% ( iv ); От 37 до 51% ( перорально ) [2]
Связывание с белками25% (диапазон 5-50%) [3]
МетаболизмПреимущественно через внутриклеточные киназы ; 15-18% выводится в неизмененном виде [3]
Ликвидация Период полураспадаКонечный период полувыведения: примерно 10 часов после внутривенной инфузии и подкожной болюсной инъекции [3]
ЭкскрецияМочевой [3]
Идентификаторы
  • 5- (6-Амино-2-хлорпурин-9-ил) -2- (гидроксиметил) оксолан-3-ол
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard100.164.726 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC 10 H 12 Cl N 5 O 3
Молярная масса285,69  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Clc1nc (c2ncn (c2n1) [C @@ H] 3O [C @@ H] ([C @@ H] (O) C3) CO) N
  • InChI = 1S / C10H12ClN5O3 / c11-10-14-8 (12) 7-9 (15-10) 16 (3-13-7) 6-1-4 (18) 5 (2-17) 19-6 / h3-6,17-18H, 1-2H2, (H2,12,14,15) / t4-, 5 +, 6 + / m0 / s1 проверятьY
  • Ключ: PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N проверятьY
  (проверять)

Кладрибин , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Leustatin , является лекарством, используемым для лечения волосисто-клеточного лейкоза (HCL, лейкемический ретикулоэндотелиоз), B-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза и ремиттирующего рассеянного склероза (RRMS) . [4] [5] Его химическое название - 2-хлор-2'-дезоксиаденозин (2CdA).

Как аналог пурина , это синтетический химиотерапевтический агент, нацеленный на лимфоциты и избирательно подавляющий иммунную систему. Химически он имитирует нуклеозид аденозин . Однако, в отличие от аденозина, он относительно устойчив к разрушению ферментом аденозиндезаминазой , который заставляет его накапливаться в клетках и мешать способности клетки обрабатывать ДНК. Кладрибин поглощается клетками через транспортер. Попав внутрь клетки кладрибин активируется в основном в лимфоцитах, когда он трифосфорилируется ферментом дезоксиаденозинкиназой.(dCK). Различные фосфатазы дефосфорилируют кладрибин. Активированный трифосфорилированный кладрибин включается в митохондриальную и ядерную ДНК, что вызывает апоптоз. Неактивированный кладрибин быстро удаляется из всех остальных клеток. Это означает, что потеря нецелевых клеток очень мала. [4] [6]

Медицинское использование [ править ]

Кладрибин используется в качестве первой и второй линии лечения симптоматического волосисто-клеточного лейкоза и B-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза и вводится внутривенно или подкожно. [5] [7]

С 2017 года кладрибин одобрен в качестве перорального препарата (таблетка 10 мг) для лечения RRMS в Европе, ОАЭ, Аргентине, Чили, Канаде и Австралии. Разрешение на продажу RRMS и SPMS в США было получено в марте 2019 г. [8] [9]

Некоторые исследователи использовали парентеральную форму перорально для лечения пациентов с HCL. Важно отметить, что примерно 40% кладрибина перорально биодоступно. Он используется, часто в сочетании с другими цитотоксическими агентами, для лечения различных видов гистиоцитоза , включая болезнь Эрдхейма-Честера [10] и гистиоцитоз клеток Лангерганса , [11]

Кладрибин может нанести вред плоду при введении беременной женщине и внесен в список FDA как Категория беременности D ; Безопасность и эффективность у детей не установлены. [7]

Побочные эффекты [ править ]

Инъекционный кладрибин подавляет способность организма производить новые лимфоциты , естественные клетки-киллеры и нейтрофилы (так называемая миелосупрессия ); данные исследований HCL показали, что примерно у 70% людей, принимавших препарат, было меньше лейкоцитов, у примерно 30% развились инфекции, а у некоторых из них развился септический шок ; примерно у 40% людей, принимавших препарат, было меньше эритроцитов, и они заболели тяжелой анемией ; и примерно у 10% людей было слишком мало тромбоцитов . [7]

При дозировке, использованной для лечения HCL в двух клинических испытаниях, у 16% людей была сыпь и у 22% - тошнота, тошнота обычно не приводила к рвоте. [7]

Для сравнения, при рассеянном склерозе кладрибин связан со скоростью 6% тяжелого подавления лимфоцитов (лимфопения) (уровни ниже 50% от нормы). Другие частые побочные эффекты включают головную боль (75%), боль в горле (56%), простуду (42%) и тошноту (39%) [12]

Механизм действия [ править ]

Как аналог пурина, он поглощается быстро пролиферирующими клетками, такими как лимфоциты, для включения в синтез ДНК. В отличие от аденозина, кладрибин имеет молекулу хлора в положении 2, что делает его частично устойчивым к разрушению аденозиндезаминазой (ADA). В клетках он фосфорилируется в токсичную форму, дезоксиаденозинтрифосфат, ферментом дезоксицитидинкиназой (DCK). Затем эта молекула включается в путь синтеза ДНК, где вызывает разрыв цепи. За этим следует активация фактора транскрипции р53, высвобождение цитохрома с из митохондрий и возможная запрограммированная гибель клеток ( апоптоз ). [13] Этот процесс происходит примерно в течение 2 месяцев с пиковым уровнем клеточного истощения через 4-8 недель после лечения [14]

Внутри пула лимфоцитов кладрибин нацелен на В-клетки больше, чем на Т-клетки. И HCL, и B-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз являются типами B-клеточного рака крови. При РС его эффективность может быть связана с его способностью эффективно истощать В-клетки, в частности В-клетки памяти [15]. В ключевой фазе 3 клинического испытания кладрибина при РС, CLARITY, кладрибин избирательно истощал 80% периферических В-клеток, по сравнению с 40-50% от общего количества Т-клеток. [16] Совсем недавно было показано, что кладрибин вызывает долгосрочное избирательное подавление определенных подтипов В-клеток, особенно В-клеток памяти. [17]

Другое семейство ферментов, семейство 5´ нуклеотидазы (5NCT), также способно дефосфорилировать кладрибин, делая его неактивным. Наиболее важным подтипом этой группы, по-видимому, является 5NCT1A, который является цитозольным активным и специфичным для аналогов пурина. Когда экспрессия гена DCK выражается в соотношении с 5NCT1A, клетки с наивысшими соотношениями представляют собой В-клетки, особенно зародышевый центр и наивные В-клетки. [17] Это снова помогает объяснить, какие В-клетки более уязвимы для апоптоза, опосредованного кладрибином.

Хотя кладрибин является селективным в отношении В-клеток, долгосрочное подавление В-клеток памяти, которое может способствовать его эффекту при РС, не объясняется экспрессией гена или белка. Вместо этого кладрибин, по-видимому, истощает весь отдел В-клеток. Однако, в то время как наивные В-клетки быстро перемещаются из лимфоидных органов, пул В-клеток памяти репопуляций из костного мозга происходит очень медленно.

История [ править ]

Эрнест Бейтлер и Деннис А. Карсон изучали дефицит аденозиндезаминазы.и признали, что, поскольку недостаток аденозиндезаминазы приводит к разрушению лимфоцитов В-клеток, лекарство, предназначенное для ингибирования аденозиндезаминазы, может быть полезным при лимфомах. Затем Карсон синтезировал кладрибин, и в ходе клинических исследований в Скриппсе, начиная с 1980-х годов, Бейтлер проверил его в качестве внутривенного вливания и обнаружил, что он особенно полезен для лечения лейкемии волосатых клеток (HCL). Ни одна фармацевтическая компания не была заинтересована в продаже этого лекарства, потому что HCL был орфанной болезнью, поэтому лаборатория Бейтлера синтезировала его, упаковала и поставила в аптеку больницы; лаборатория также разработала тест для контроля уровня в крови. Это было первое лечение, которое привело к длительной ремиссии HCL, которая ранее не поддавалась лечению. [18] : 14–15

В феврале 1991 года Скриппс начал сотрудничество с Johnson & Johnson с целью вывода на рынок кладрибина для внутривенного введения, и к декабрю того же года J&J подала NDA ; cladrabine был одобрен FDA в 1993 году для HCL в качестве медикамента , [19] и был одобрен в Европе позже в этом году. [20] : 2

Препарат для подкожного введения был разработан в Швейцарии в начале 1990-х годов, а в 2000-х годах он был коммерциализирован компанией Lipomed GmbH. [20] : 2 [21]

Рассеянный склероз [ править ]

В середине 1990-х годов Бейтлер в сотрудничестве с Джеком Сайпом, неврологом из Скриппса, провел несколько клинических испытаний, изучающих полезность кладрибина при рассеянном склерозе, основываясь на его иммуносупрессивном действии. Понимание Сайпом РС и интерес Бейтлера к РС из-за его сестры привели к очень продуктивному сотрудничеству. [18] : 17 [22] Орто-Клиникал, дочерняя компания J&J, подала NDA на кладрибин для лечения РС в 1997 году, но отозвала его в конце 1990-х годов после того, как обсуждение с FDA показало, что потребуется больше клинических данных. [23] [24]

Ivax приобрела права на пероральное введение кладрибина для лечения РС от Скриппса в 2000 г. [25] и стала партнером Serono в 2002 г. [24] Ivax был приобретен Teva в 2006 г. [26] [27], а Merck KGaA приобрела контроль над Фармацевтический бизнес Serono в 2006 году. [28]

Для перорального введения препарата с циклодекстрином был разработан [29] : 16 и Ivax и Serono, а затем Merck KGaA провели несколько клинических исследований. В 2009 году компания Merck KGaA подала заявку в Европейское агентство по лекарственным средствам , которая была отклонена в 2010 году, и апелляция была отклонена в 2011 году. [29] : 4–5 Аналогичным образом NDA Merck KGaA с FDA было отклонено в 2011 году [30] . было то, что возникло несколько случаев рака, а соотношение пользы и вреда не было ясным для регулирующих органов. [29] : 54–55 Неудачи с FDA и EMA стали ударом для Merck KGaA и были одним из ряда событий, которые привели к реорганизации, увольнениям и закрытию швейцарского предприятия, на котором возникла компания Serono. [31] [32] Тем не менее, несколько клинических испытаний РС все еще продолжались на момент отказа, и Merck KGaA взяла на себя обязательство завершить их. [30] Метаанализ данных клинических испытаний показал, что кладирибин не увеличивал риск рака при дозах, используемых в клинических испытаниях. [33]

В 2015 году Merck KGaA объявила, что снова будет запрашивать разрешение регулирующих органов, имея в наличии данные завершенных клинических испытаний [31], а в 2016 году EMA приняло ее заявку на рассмотрение. [34] 22 июня 2017 г. Комитет EMA по лекарственным средствам для человека (CHMP) принял положительное заключение, рекомендуя выдачу регистрационного удостоверения для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза. [35]

Наконец, после всех этих проблем он был одобрен в Европе в августе 2017 года для высокоактивных RRMS. [36]

Эффективность [ править ]

Кладрибин является эффективным средством лечения рецидивирующего ремиттирующего рассеянного склероза, при этом частота рецидивов снижается на 54,5% в год. [12] Эти эффекты могут сохраняться до 4 лет после первоначального лечения, даже если не вводить дальнейшие дозы. [37] Таким образом, кладрибин считается высокоэффективной терапией восстановления иммунитета при РС. Подобно алемтузумабу , кладрибин назначается двумя курсами с интервалом примерно в один год. Каждый курс состоит из дозы, основанной на массе тела, принимаемой в течение пяти дней, в первый месяц, с последующим повторным приемом еще 4-5 таблеток в следующем месяце [38]. В течение этого времени и после последней дозы пациенты наблюдаются на предмет побочные эффекты и признаки рецидива.

Безопасность [ править ]

По сравнению с алемтузумабом кладрибин снижает частоту тяжелой лимфопении. Он также, по-видимому, имеет более низкую частоту общих нежелательных явлений, особенно инфекций легкой и средней степени тяжести [12] [37]. Поскольку кладрибин не является рекомбинантной биологической терапией, он не связан с выработкой антител против препарата, которые могут снизить эффективность будущих доз. Кроме того, в отличие от алемтузумаба, кладрибин не связан со вторичным аутоиммунитетом. [39]

Вероятно, это связано с тем, что кладрибин более избирательно воздействует на В-клетки. В отличие от алемтузумаба кладрибин не связан с быстрой репопуляцией пула В-клеток периферической крови, который затем «превышает» исходное количество до 30%. [40] Напротив, В-клетки репопуляются медленнее, достигая почти нормального общего количества В-клеток через 1 год. Считается, что это явление и относительная экономия Т-клеток, некоторые из которых могут быть важны для регуляции системы против других аутоиммунных реакций, объясняют отсутствие вторичного аутоиммунитета.

Использование в клинической практике [ править ]

Решение о начале применения кладрибина при РС зависит от степени активности заболевания (измеряемой количеством рецидивов за последний год и увеличивающими уровень гадолиния T1 очагами на МРТ ), неудачей предыдущих модифицирующих заболевание терапий, потенциальных рисков и преимуществ и выбор пациента.

В Великобритании Национальный институт клинического совершенства (NICE) рекомендует кладрибин для лечения высокоактивного RRMS у взрослых, если у человека есть: «быстро развивающийся тяжелый рецидивирующий ремиттирующий рассеянный склероз, то есть, по крайней мере, 2 рецидива в предыдущем году и в течение по крайней мере 1 T1-усиливающее гадолиний поражение на исходной МРТ »или« рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз, который неадекватно реагировал на лечение модифицирующей заболевание терапией, что определяется как 1 рецидив в предыдущем году и МРТ-свидетельство активности заболевания ». [41]

Людям с РС требуется консультация о предполагаемых преимуществах кладрибина в снижении риска рецидива и прогрессирования заболевания по сравнению с риском побочных эффектов, таких как головные боли, тошнота и легкие или умеренные инфекции. Женщинам детородного возраста также требуется консультация о том, что им не следует зачать ребенка при приеме кладрибина из-за риска причинения вреда плоду.

Кладрибин, как пероральный препарат Мавенклад 10 мг, вводится двумя курсами таблеток с интервалом примерно в один год. Каждый курс состоит из четырех-пяти лечебных дней в первый месяц, за которыми следуют дополнительные четыре-пять лечебных дней во втором месяце. Рекомендуемая доза Mavenclad составляет 3,5 мг / кг в течение 2 лет, при двух курсах лечения 1,75 мг / кг / год. Таким образом, количество таблеток, вводимых в каждый день лечения, зависит от веса человека.

После лечения люди с рассеянным склерозом проходят регулярное наблюдение с помощью анализов крови, в частности, на количество лейкоцитов и функцию печени. Пациенты должны регулярно наблюдаться лечащим неврологом для оценки эффективности и иметь возможность связаться со службой РС в случае побочных эффектов или рецидива. После первых двух лет активного лечения, возможно, больше не потребуется никакой терапии, поскольку было показано, что кладрибин эффективен в течение, по крайней мере, четырех лет после лечения. Однако, если пациенты не отвечают, варианты включают переключение на другие высокоэффективные методы лечения болезни, такие как алемтузумаб, финголимод или натализумаб.

Направления исследований [ править ]

Кладрибин изучался как часть режима комбинированной химиотерапии лекарственно-устойчивого Т-клеточного пролимфоцитарного лейкоза . [42]

Ссылки [ править ]

  1. ^ "Кладрибин" . Drugs.com . 28 февраля 2020 . Дата обращения 4 марта 2020 .
  2. ^ Liliemark, Ян (1997). «Клиническая фармакокинетика кладрибина». Клиническая фармакокинетика . 32 (2): 120–131. DOI : 10.2165 / 00003088-199732020-00003 . PMID 9068927 . S2CID 32926069 .  
  3. ^ a b c d "ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКТЕ ЛИТАК © раствор для инъекций 2 мг / мл" (PDF) . Услуги электронного бизнеса TGA . St Leonards, Австралия:. Orphan Australia Pty Ltd. 10 мая 2010 . Проверено 27 ноября 2014 года .
  4. ^ a b «Европейское агентство по лекарственным средствам - - Литак» . www.ema.europa.eu .
  5. ^ a b «Leustat Injection. - Краткое описание характеристик продукта (SPC) - (eMC)» . www.medicines.org.uk .
  6. ^ Leist, TP; Вайссерт, Р. (2010). «Кладрибин: механизм действия и значение для лечения рассеянного склероза». Клиническая нейрофармакология . 34 (1): 28–35. DOI : 10,1097 / wnf.0b013e318204cd90 . PMID 21242742 . S2CID 43201228 .  
  7. ^ a b c d «Кладрибин-кладрибин для инъекций» . DailyMed . 31 декабря 2019 . Дата обращения 4 марта 2020 .
  8. ^ «FDA одобряет новое пероральное лечение рассеянного склероза» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 29 марта 2019 . Дата обращения 4 марта 2020 .
  9. ^ «Мавенклад-кладрибин в таблетке» . DailyMed . 10 апреля 2019 . Дата обращения 4 марта 2020 .
  10. ^ Гистиоцитарную Ассоциация Эрдгейма-Chester Disease архивации 2019-06-06 на машины Wayback Страница доступна 20 августа 2016
  11. ^ Arico M (2016). «Гистиоцитоз из клеток Лангерганса у детей: от скамьи к постели для обновленной терапии» . Br J Haematol . 173 (5): 663–70. DOI : 10.1111 / bjh.13955 . PMID 26913480 . Комбинация цитарабина и кладрибина является современным стандартом терапии второй линии рефрактерных случаев с дисфункцией жизненно важных органов. 
  12. ^ a b c Джованнони, G; Коми, G; Готовит еду; Раммохан, К; Rieckmann, P; Soelberg Sørensen, P; Vermersch, P; Чанг, П; Гамлетт, А; Musch, B; Гринберг, SJ; CLARITY Study, Group. (4 февраля 2010 г.). «Плацебо-контролируемое испытание перорального кладрибина при рецидивирующем рассеянном склерозе». Медицинский журнал Новой Англии . 362 (5): 416–26. DOI : 10.1056 / NEJMoa0902533 . PMID 20089960 . 
  13. Перейти ↑ Johnston, JB (июнь 2011 г.). «Механизм действия пентостатина и кладрибина при лейкемии волосатых клеток». Лейкемия и лимфома . 52 Дополнение 2: 43–5. DOI : 10.3109 / 10428194.2011.570394 . PMID 21463108 . S2CID 207508023 .  
  14. ^ Beutler, E; Пиро, ЛД; Савен, А; Кей, AC; Макмиллан, Р. Longmire, R; Каррера, CJ; Morin, P; Карсон, Д.А. (1991). «2-Хлордезоксиаденозин (2-CdA): мощный химиотерапевтический и иммунодепрессивный нуклеозид». Лейкемия и лимфома . 5 (1): 1–8. DOI : 10.3109 / 10428199109068099 . PMID 27463204 . 
  15. ^ Бейкер, D; Марта, М; Прайс, Дж; Джованнони, G; Шмирер, К. (февраль 2017 г.). «В-клетки памяти являются основными мишенями для эффективной иммунотерапии при рецидивирующем рассеянном склерозе» . EBioMedicine . 16 : 41–50. DOI : 10.1016 / j.ebiom.2017.01.042 . PMC 5474520 . PMID 28161400 .  
  16. ^ Бейкер, D; Херрод, СС; Альварес-Гонсалес, C; Залевский, Л; Albor, C; Шмирер, К. (июль 2017 г.). «И кладрибин, и алемтузумаб могут влиять на рассеянный склероз через истощение В-клеток» . Неврология: нейроиммунология и нейровоспаление . 4 (4): e360. DOI : 10.1212 / NXI.0000000000000360 . PMC 5459792 . PMID 28626781 .  
  17. ^ a b Ceronie, B; Джейкобс, BM; Бейкер, Д; Dubuisson, N; Мао, Z; Ammoscato, F; Замок, H; Лонгхерст, HJ; Джованнони, G; Шмирер, К. (май 2018 г.). «Лечение рассеянного склероза кладрибином связано с истощением В-клеток памяти» . Журнал неврологии . 265 (5): 1199–1209. DOI : 10.1007 / s00415-018-8830-у . PMC 5937883 . PMID 29550884 .  
  18. ^ a b Биографические воспоминания Маршалла А. Лихтмана : Эрнест Бейтлер 1928–2008 Национальная академия наук, 2012
  19. ^ Персонал, Розовый лист, 8 марта 1993 г. Леустатин от Ortho Biotech для волосатоклеточной лейкемии, Архивировано 3 октября 2017 г. в Wayback Machine
  20. ^ a b EMA 2004 Litak EMA package: Научное обсуждение
  21. ^ EMA 2004 Litak: Справочная информация о порядке
  22. ^ Эрик Заутер и Мика Оно для Scripps News and Views. Том 9. Выпуск 18. 1 июня 2009 г. Длинный и извилистый путь потенциального нового лечения РС
  23. ^ Tortorella С, Rovaris М, Филиппи М (2001). "Кладрибин. Орто Биотех Инк." Curr Opin исследует наркотики . 2 (12): 1751–6. PMID 11892941 . 
  24. ^ a b Кэри Сарджент для Dow Jones Newswires в Wall Street Journal. 31 октября 2002 г. Serono приобретает права на экспериментальное лекарство от РС.
  25. ^ Рейтер. 4 декабря 2000 г. Ivax разработает кладрибин для лечения рассеянного склероза.
  26. ^ Дженнифер Bayot для New York Times. 26 июля 2005 г. Teva приобретает Ivax, еще одного производителя дженериков.
  27. ^ Teva Прессрелиз 2006 года Teva завершает приобретение Ivax
  28. ^ Персонал, First Word Pharma. 21 сентября 2006 г. Merck KGaA приобретает Serono
  29. ^ a b c EMA. Отчет об оценке выхода за 2011 год для процедуры Movectro № EMEA / H / C / 001197
  30. ^ a b Джон Гевер для MedPage Today 22 июня 2011 г. 22.06.2011 0 Merck KGaA бросает полотенце на кладрибин для рассеянного склероза
  31. ^ a b Джон Кэрролл для FierceBiotech 11 сентября 2015 г. Через четыре года после трансатлантического провала Merck KGaA снова будет искать кладрибин ОК
  32. ↑ Коннолли, Эллисон (24 апреля 2012 г.). «Merck KGaA закроет сайт Merck Serono в Женеве, сократит рабочие места» . Блумберг .
  33. ^ Пакпур, Дж; и другие. (Декабрь 2015 г.). «Нет доказательств более высокого риска рака у пациентов с рассеянным склерозом, принимающих кладрибин» . Неврология: нейроиммунология и нейровоспаление . 2 (6): e158. DOI : 10.1212 / nxi.0000000000000158 . PMC 4592538 . PMID 26468472 .  
  34. ^ Пресс-релиз
  35. ^ Мерк. «Таблетки кладрибина получили положительное заключение CHMP для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза» . www.prnewswire.co.uk . Проверено 22 августа 2017 .
  36. ^ Кладрибин одобрен в Европе, пресс-релиз
  37. ^ а б Джованнони, G; Soelberg Sorensen, P; Готовит еду; Раммохан, К; Rieckmann, P; Коми, G; Dangond, F; Адениджи, AK; Vermersch, P (1 августа 2017 г.). «Безопасность и эффективность таблеток кладрибина у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом: результаты рандомизированного расширенного исследования исследования CLARITY» (PDF) . Рассеянный склероз (Хаундмиллс, Бейзингсток, Англия) . 24 (12): 1594–1604. DOI : 10.1177 / 1352458517727603 . PMID 28870107 . S2CID 1910070 . Архивировано из оригинального (PDF) 10 марта 2020 года.   
  38. ^ "Устойчивая эффективность - неврология Мерк" . Мерк Неврология . Проверено 28 сентября 2018 .
  39. ^ Guarnera, C; Bramanti, P; Mazzon, E (2017). «Алемтузумаб: обзор эффективности и рисков в лечении рецидивирующего ремиттирующего рассеянного склероза» . Терапия и управление клиническими рисками . 13 : 871–879. DOI : 10.2147 / TCRM.S134398 . PMC 5522829 . PMID 28761351 .  
  40. ^ Бейкер, D; Херрод, СС; Альварес-Гонсалес, C; Джованнони, G; Шмирер, К. (1 августа 2017 г.). «Интерпретация данных восстановления лимфоцитов из основных испытаний Алемтузумаба в фазе 3» . JAMA Neurology . 74 (8): 961–969. DOI : 10,1001 / jamaneurol.2017.0676 . PMC 5710323 . PMID 28604916 .  
  41. ^ «Таблетки кладрибина для лечения рецидивирующего рассеянного склероза» . Национальный институт клинического совершенства . Проверено 23 сентября 2018 года .
  42. ^ Хасанали, Зайнул С .; Сароя, Бикрамаджит Сингх; Стюарт, август; Шимко, Сара; Эванс, Хуанита; Шах, Митхун Винод; Шарма, Камаль; Лещенко, Виолетта В .; Парех, Самир (24 июня 2015 г.). «Эпигенетическая терапия преодолевает резистентность к лечению при пролимфоцитарном лейкозе Т-клеток» . Трансляционная медицина науки . 7 (293): 293ra102. DOI : 10.1126 / scitranslmed.aaa5079 . ISSN 1946-6234 . PMC 4807901 . PMID 26109102 .   

Внешние ссылки [ править ]

  • «Кладрибин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.