Комплемента фактором я , также известный как C3b / C4B инактиватора , является белком , который в организме человека кодируется CFI гена . Комплемента фактор I (фактор I) , представляет собой белка из системы комплемента , впервые выделен в 1966 году в морской свинки сыворотке , [5] , который регулирует активацию комплемента путем расщепления клеток переплета или фазовой жидкости C3b и C4B. [6] Это растворимый гликопротеин, который циркулирует в крови человека в средней концентрации 35 мкг / мл. [7]
CFI | |||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||
Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||
Псевдонимы | CFI , AHUS3, ARMD13, C3BINA, C3b-INA, FI, IF, KAF, фактор дополнения I | ||||||||||||||||||||||||
Внешние идентификаторы | OMIM : 217030 MGI : 105937 HomoloGene : 171 GeneCard : CFI | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Ортологи | |||||||||||||||||||||||||
Разновидность | Человек | Мышь | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
|
| |||||||||||||||||||||||
Ансамбль |
|
| |||||||||||||||||||||||
UniProt |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (мРНК) |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (белок) |
|
| |||||||||||||||||||||||
Расположение (UCSC) | Chr 4: 109,74 - 109,8 Мб | Chr 3: 129,84 - 129,88 Мб | |||||||||||||||||||||||
PubMed поиск | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Викиданные | |||||||||||||||||||||||||
|
Синтез
Ген для фактора I у человека расположен на хромосоме 4 . [8] Фактор I синтезируется в основном в печени, но также в моноцитах, фибробластах, кератиноцитах и эндотелиальных клетках. [9] [10] [11] При синтезе это полипептидная цепь 66 кДа с N-связанными гликанами в 6 положениях. [12] Затем фактор I расщепляется фурином с образованием зрелого белка фактора I, который представляет собой дисульфидно-связанный димер тяжелой цепи (остатки 19-335, 51 кДальтон) и легкой цепи (остатки 340-583, 37 кДальтон). . [13] Активен только зрелый белок.
Состав
Фактор I представляет собой гетеродимер гликопротеина, состоящий из тяжелой цепи и легкой цепи с дисульфидной связью. [14]
Тяжелая цепь фактора I имеет четыре домена : домен FI-мембранного атакующего комплекса (FIMAC), домен CD5 и домены рецепторов липопротеинов 1 и 2 низкой плотности (LDLr1 и LDLr2). [15] тяжелая цепь играет ингибирующую роль в поддержании активности фермента до тех пор, пока не встретит комплекс, образованный субстратом (C3b или C4b) и кофакторным белком ( фактор H , C4b-связывающий белок, рецептор комплемента 1 и мембранный кофактор. белок). [16] После связывания фермента с комплексом субстрат: кофактор, поверхность раздела тяжелая: легкая цепь нарушается, и фермент активируется аллостерией. [16] Каждый домен рецептора ЛПНП содержит по одному сайту связывания кальция.
Легкая цепь фактора I содержит только домен сериновой протеазы . Этот домен содержит каталитическую триаду His-362, Asp-411 и Ser-507, которая отвечает за специфическое расщепление C3b и C4b. [15] Обычные ингибиторы протеаз не полностью инактивируют фактор I [17], но они могут это сделать, если фермент предварительно инкубируют с его субстратом: это поддерживает предполагаемую перестройку молекулы при связывании с субстратом.
И тяжелая, и легкая цепи несут гликаны , связанные с Asn , каждый на трех различных сайтах гликозилирования .
Кристаллическая структура. Кристаллическая структура человеческого фактора I была депонирована как PDB : 2XRC .
Клиническая значимость
Нарушение регуляции активности фактора I имеет клинические последствия. Мутации потери функции в гене фактора комплемента I приводят к низким уровням фактора I, что приводит к повышенной активности комплемента. Дефицит фактора I, в свою очередь, приводит к низким уровням компонента 3 комплемента (C3), фактора B , фактора H и пропердина . В крови из-за нерегулируемой активации конвертазы C3 и из-за низкого уровня IgG из-за потери продукции iC3b и C3dg. Помимо следующих заболеваний, низкий фактор I связан с рецидивирующими бактериальными инфекциями у детей.
Возрастная дегенерация желтого пятна
Исследования показывают, что мутации в гене CFI способствуют развитию возрастной дегенерации желтого пятна . [18] Считается, что этот вклад связан с нарушением регуляции альтернативного пути, что приводит к усилению воспаления в глазу. [19]
Атипичный гемолитико-уремический синдром
Атипичный гемолитико-уремический синдром вызван гиперактивацией комплемента. [20] Гетерозиготные мутации в домене сериновой протеазы гена CFI составляют 5-10% случаев. [20]
Рекомендации
- ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000205403 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000058952 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Нельсон Р.А., Дженсен Дж., Джильи И., Тамура Н. (март 1966 г.). «Методы разделения, очистки и измерения девяти компонентов гемолитического комплемента в сыворотке морской свинки». Иммунохимия . 3 (2): 111–35. DOI : 10.1016 / 0019-2791 (66) 90292-8 . PMID 5960883 .
- ^ Lachmann PJ, Müller-Eberhard HJ (апрель 1968 г.). «Демонстрация в сыворотке человека« фактора, активирующего конглютиноген »и его влияние на третий компонент комплемента». Журнал иммунологии . 100 (4): 691–8. PMID 5645214 .
- ^ Nilsson SC, Sim RB, Lea SM, Fremeaux-Bacchi V, Blom AM (август 2011 г.). «Фактор комплемента I в здоровье и болезни» . Молекулярная иммунология (Представленная рукопись). 48 (14): 1611–20. DOI : 10.1016 / j.molimm.2011.04.004 . PMID 21529951 .
- ^ Goldberger G, Bruns GA, Rits M, Edge MD, Kwiatkowski DJ (июль 1987). «Фактор комплемента I человека: анализ первичной структуры кДНК и отнесение его гена к хромосоме 4». Журнал биологической химии . 262 (21): 10065–71. PMID 2956252 .
- ^ Вайс Т.Дж., Морли Б.Дж., Барток И., Теодоридис Е.Л., Дэвис К.А., Вебстер А.Д., Уолпорт М.Дж. (февраль 1996 г.). «Молекулярные основы наследственного дефицита фактора комплемента I.» . Журнал клинических исследований . 97 (4): 925–33. DOI : 10.1172 / JCI118515 . PMC 507137 . PMID 8613545 .
- ^ Julen N, Dauchel H, Lemercier C, Sim RB, Fontaine M, Ripoche J (январь 1992 г.). «Биосинтез фактора комплемента I in vitro эндотелиальными клетками человека». Европейский журнал иммунологии . 22 (1): 213–7. DOI : 10.1002 / eji.1830220131 . PMID 1530917 .
- ^ Уэйли К. (март 1980 г.). «Биосинтез компонентов комплемента и регуляторных белков альтернативного пути комплемента моноцитами периферической крови человека» . Журнал экспериментальной медицины . 151 (3): 501–16. DOI : 10,1084 / jem.151.3.501 . PMC 2185797 . PMID 6444659 .
- ^ Цифцоглоу С.А., Арнольд Дж. Н., Роверси П., Криспин М. Д., Рэдклифф С., Ли С. М., Двек Р. А., Радд П. М., Сим РБ (ноябрь 2006 г.). «Гликозилирование фактора I комплемента человека: структурная и функциональная характеристика N-связанных олигосахаридов». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1764 (11): 1757–66. CiteSeerX 10.1.1.712.1764 . DOI : 10.1016 / j.bbapap.2006.09.007 . PMID 17055788 .
- ^ «ФУРИН фурин, фермент, расщепляющий парные основные аминокислоты [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 30 марта 2018 .
- ^ «Фактор комплемента I CFI [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 27 марта 2018 .
- ^ а б Санчес-Гальего Д.И., Гроеневельд Т.В., Кренц С., Нильссон С.К., Виллоутреикс Б.О., Блом А.М. (апрель 2012 г.). «Анализ сайтов связывания фактора комплемента I с использованием искусственного N-связанного гликозилирования» . Журнал биологической химии . 287 (17): 13572–83. DOI : 10.1074 / jbc.M111.326298 . PMC 3340171 . PMID 22393059 .
- ^ а б Роверси П., Джонсон С., Цезарь Дж. Дж., Маклин Ф., Лит К.Дж., Цифцоглу С.А., Морган Б.П., Харрис С.Л., Сим РБ, Ли С.М. (август 2011 г.). «Структурная основа для контроля фактора комплемента I и его полиморфизмы последовательности, связанные с заболеванием» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (31): 12839–44. DOI : 10.1073 / pnas.1102167108 . PMC 3150940 . PMID 21768352 .
- ^ Экдаль К.Н., Нильссон У.Р., Нильссон Б. (июнь 1990 г.). «Ингибирование фактора I диизопропилфторфосфатом. Доказательства конформационных изменений фактора I, вызванных C3b, и дополнительные исследования специфичности фактора I». Журнал иммунологии . 144 (11): 4269–74. PMID 2140392 .
- ^ Ван Цзянь, Чжао Х.С., Ли Л. (18.02.2016). «Связь между полиморфизмами гена фактора комплемента I и риском возрастной дегенерации желтого пятна: метаанализ литературы» . Международный журнал офтальмологии . 9 (2): 298–305. DOI : 10.18240 / ijo.2016.02.23 . PMC 4761747 . PMID 26949655 .
- ^ Тан П.Л., Гаррет М.Э., Уиллер-младший, Кампокиаро, Пенсильвания, Кампокьяро Б., Зак DJ, Эшли-Кох А.Э., Катсанис Н. (март 2017 г.). «Систематическое функциональное тестирование редких вариантов: вклад CFI в возрастную дегенерацию желтого пятна» . Исследовательская офтальмология и визуализация . 58 (3): 1570–1576. DOI : 10.1167 / iovs.16-20867 . PMC 6022411 . PMID 28282489 .
- ^ а б Кавана Д., Гудшип TH, Ричардс А. (ноябрь 2013 г.). «Атипичный гемолитико-уремический синдром» . Семинары по нефрологии . 33 (6): 508–30. DOI : 10.1016 / j.semnephrol.2013.08.003 . PMC 3863953 . PMID 24161037 .
дальнейшее чтение
- Брэдли Д. Т., Зипфель П. Ф., Хьюз А. Э. (июнь 2011 г.). «Дополнение к возрастной дегенерации желтого пятна: фокус на функции» . Глаз . 25 (6): 683–93. DOI : 10.1038 / eye.2011.37 . PMC 3178140 . PMID 21394116 .
- Чан М.Р., Томас С.П., Торреальба-младший, Джамали А., Фернандес Л.А., Нисимура С.Дж., Смит Р.Дж., Саманьего, доктор медицины (февраль 2009 г.). «Рецидивирующий атипичный гемолитико-уремический синдром, связанный с мутацией фактора I у живого родственного реципиента почечного трансплантата» . Американский журнал болезней почек . 53 (2): 321–6. DOI : 10,1053 / j.ajkd.2008.06.027 . PMC 2879708 . PMID 18805611 .
- Калси Дж., Куо PH, Алиев Ф., Александр Дж., МакМайкл О., Паттерсон Д. Г., Уолш Д., Чжао З., Шакит М., Нюрнбергер Дж., Эденберг Х., Крамер Дж., Хессельброк В., Тишфилд Дж. А., Владимиров В., Прескотт К. А., Дик Д. М. , Кендлер К.С., Райли Б.П. (июнь 2010 г.). «Систематический генный скрининг chr4q22-q32 выявляет ассоциацию нового гена восприимчивости, DKK2, с количественной характеристикой подсчета симптомов алкогольной зависимости» . Молекулярная генетика человека . 19 (12): 2497–506. DOI : 10,1093 / HMG / ddq112 . PMC 2876884 . PMID 20332099 .
- Nilsson SC, Kalchishkova N, Trouw LA, Fremeaux-Bacchi V, Villoutreix BO, Blom AM (январь 2010 г.). «Мутации фактора комплемента I, обнаруженные при атипичном гемолитико-уремическом синдроме, приводят либо к изменению секреции, либо к изменению функции фактора I» . Европейский журнал иммунологии . 40 (1): 172–85. DOI : 10.1002 / eji.200939280 . PMID 19877009 .
- Роуз Дж. Э., Бем Ф. М., Дргон Т., Джонсон С., Уль Г. Р. (2010). «Персонализированный отказ от курения: взаимодействие между дозой никотина, зависимостью и оценкой генотипа успеха в отказе от курения» . Молекулярная медицина . 16 (7–8): 247–53. DOI : 10,2119 / molmed.2009.00159 . PMC 2896464 . PMID 20379614 .
- Салливан М., Эрлик З., Хоффманн М.М., Арбайтер К., Патцер Л., Бадде К., Хоппе Б., Зейер М., Лхотта К., Рыбицки Л.А., Бок А., Бериша Г., Нойманн HP (январь 2010 г.). «Эпидемиологический подход к выявлению генетической предрасположенности к атипичному гемолитико-уремическому синдрому» (PDF) . Анналы генетики человека . 74 (1): 17–26. DOI : 10.1111 / j.1469-1809.2009.00554.x . PMID 20059470 . S2CID 24304765 .
- Вестра Д., Волохина Е., ван дер Хейден Е., Вос А., Хьюген М., Янсен Дж., Ван Каувен Е., ван дер Фельден Т., ван де Кар Н., ван ден Хеувель Л. (июль 2010 г.). «Генетические нарушения в генах комплемента (регулирующих) у пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом (aHUS)». Нефрология, Диализ, Трансплантация . 25 (7): 2195–202. DOI : 10,1093 / NDT / gfq010 . PMID 20106822 .
- Bienaime F, Dragon-Durey MA, Regnier CH, Nilsson SC, Kwan WH, Blouin J, Jablonski M, Renault N, Rameix-Welti MA, Loirat C, Sautés-Fridman C, Villoutreix BO, Blom AM, Fremeaux-Bacchi V ( Февраль 2010 г.). «Мутации в компонентах комплемента влияют на исход атипичного гемолитико-уремического синдрома, связанного с фактором I». Kidney International . 77 (4): 339–49. DOI : 10.1038 / ki.2009.472 . PMID 20016463 .
- Кондо Н., Бесшо Х, Хонда С., Неги А. (июнь 2010 г.). «Дополнительные доказательства в поддержку роли общего варианта, близкого к гену фактора комплемента I, в предрасположенности к возрастной дегенерации желтого пятна» . Европейский журнал генетики человека . 18 (6): 634–5. DOI : 10.1038 / ejhg.2009.243 . PMC 2987347 . PMID 20087399 .
- Мага Т.К., Нисимура С.Дж., Уивер А.Е., Фрис К.Л., Смит Р.Дж. (июнь 2010 г.). «Мутации в белках комплемента альтернативного пути у американских пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом» . Человеческая мутация . 31 (6): E1445–60. DOI : 10.1002 / humu.21256 . PMID 20513133 . S2CID 205919773 .
- Reynolds R, Hartnett ME, Atkinson JP, Giclas PC, Rosner B, Seddon JM (декабрь 2009 г.). «Компоненты комплемента плазмы и фрагменты активации: ассоциации с генотипами и фенотипами возрастной дегенерации желтого пятна» . Исследовательская офтальмология и визуализация . 50 (12): 5818–27. DOI : 10.1167 / iovs.09-3928 . PMC 2826794 . PMID 19661236 .
- Шин Д.Х., Уэбб Б.М., Накао М., Смит С.Л. (июль 2009 г.). «Характеристика гена (ов) фактора комплемента I акулы: геномный анализ новой специфичной для акул последовательности» . Молекулярная иммунология . 46 (11–12): 2299–308. DOI : 10.1016 / j.molimm.2009.04.002 . PMC 2699631 . PMID 19423168 .
- Nilsson SC, Trouw LA, Renault N, Miteva MA, Genel F, Zelazko M, Marquart H, Muller K, Sjöholm AG, Truedsson L, Villoutreix BO, Blom AM (январь 2009 г.). «Генетический, молекулярный и функциональный анализ дефицита фактора комплемента I.». Европейский журнал иммунологии . 39 (1): 310–23. DOI : 10.1002 / eji.200838702 . PMID 19065647 .
- Fagerness JA, Maller JB, Neale BM, Reynolds RC, Daly MJ, Seddon JM (январь 2009 г.). «Вариация, близкая к фактору комплемента I, связана с риском развития AMD» . Европейский журнал генетики человека . 17 (1): 100–4. DOI : 10.1038 / ejhg.2008.140 . PMC 2985963 . PMID 18685559 .
- Юаса И., Иридзава Ю., Нисимукай Х., Фукумори Ю., Умецу К., Накаясики Н., Сайто Н., Хенке Л., Хенке Дж. (Январь 2011 г.). «Гипервариабельный полиморфизм STR в гене фактора комплемента I (CFI): специфичные для Азии аллели». Международный журнал судебной медицины . 125 (1): 121–5. DOI : 10.1007 / s00414-009-0369-0 . PMID 19693526 . S2CID 37565572 .
- Мур I, Штамм L, Паппворт I, Кавана Д., Барлоу П. Н., Герберт А. П., Шмидт CQ, Станифорт С. Дж., Холмс Л. В., Уорд Р., Морган Л., Гудшип TH, Марчбанк, К. Дж. (Январь 2010 г.) «Ассоциация аутоантител к фактору H с делециями CFHR1, CFHR3, CFHR4 и с мутациями в CFH, CFI, CD46 и C3 у пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом» . Кровь . 115 (2): 379–87. DOI : 10.1182 / кровь-2009-05-221549 . PMC 2829859 . PMID 19861685 .
- Ли MZ, Yu DM, Yu P, Liu DM, Wang K, Tang XZ (апрель 2008 г.). «Мутации митохондриальных генов и диабет 2 типа в китайских семьях» . Китайский медицинский журнал . 121 (8): 682–6. DOI : 10.1097 / 00029330-200804020-00004 . PMID 18701018 .
- Nilsson SC, Nita I, Månsson L., Groeneveld TW, Trouw LA, Villoutreix BO, Blom AM (февраль 2010 г.). «Анализ сайтов связывания фактора I комплемента, необходимых для его активности» . Журнал биологической химии . 285 (9): 6235–45. DOI : 10.1074 / jbc.M109.097212 . PMC 2825419 . PMID 20044478 .
Внешние ссылки
- GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись об атипичном гемолитико-уремическом синдроме
- Записи OMIM об атипичном гемолитико-уремическом синдроме
- Merops онлайновой базы данных для пептидазы и их ингибиторов: S01.199