• микрочастица крови • внеклеточная область • внеклеточная экзосома • просвет альфа-гранулы тромбоцитов • внеклеточный • внеклеточный матрикс, содержащий коллаген
Биологический процесс
• гемостаз • свертывание крови, внутренний путь • отрицательная регуляция активности пептидазы • фибринолиз • процессы в иммунной системе • старение • дегрануляция тромбоцитов • кровообращение • негативная регуляция активации комплемента, лектиновый путь • классический путь комплемента • врожденная иммунная система • негативная регуляция эндопептидазы активность • свертывание крови • регуляция активации комплемента • регуляция свертывания крови • отрицательная регуляция активации комплемента
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность
Человек
Мышь
Entrez
710
12258
Ансамбль
ENSG00000149131
ENSMUSG00000023224
UniProt
P05155
P97290
RefSeq (мРНК)
NM_001032295 NM_000062
NM_009776
RefSeq (белок)
NP_000053 NP_001027466
NP_033906
Расположение (UCSC)
Chr 11: 57,6 - 57,62 Мб
Chr 2: 84,77 - 84,78 Мб
PubMed поиск
[3]
[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
Просмотр / редактирование мыши
С1-ингибитор ( С1-inh , ингибитор С1-эстеразы ) представляет собой ингибитор протеазы, принадлежащий к суперсемейству серпинов . [5] Его основная функция - подавление системы комплемента для предотвращения спонтанной активации, но также как главный регулятор контактной системы. [6] [7] C1-ингибитор - это белок острой фазы, который циркулирует в крови на уровне около 0,25 г / л.. Во время воспаления уровень повышается примерно в 2 раза. C1-ингибитор необратимо связывается и инактивирует протеазы C1r и C1s в комплексе C1 классического пути комплемента. Также инактивированы протеазы MASP-1 и MASP-2 в комплексах MBL лектинового пути. Таким образом, C1-ингибитор предотвращает протеолитическое расщепление более поздних компонентов комплемента C4 и C2 посредством C1 и MBL. Хотя C1-ингибитор назван в честь его ингибирующей активности комплемента, он также ингибирует протеазы фибринолитического, свертывающего и кининового путей. Обратите внимание, что C1-ингибитор является наиболее важным физиологическим ингибитором калликреина плазмы , fXIa и fXIIa.
СОДЕРЖАНИЕ
1 Протеомика
2 Генетика
3 Роль в болезни
4 Медицинское использование
4.1 Наследственный ангионевротический отек
4.2 Для других условий
4.3 Синтез
5 ссылки
6 Дальнейшее чтение
7 Внешние ссылки
Протеомика [ править ]
С1-ингибитор - самый крупный представитель суперсемейства серпинов . Можно отметить, что, в отличие от большинства членов семейства, C1-ингибитор имеет 2- доменную структуру. С-концевой домен Серпина подобен другим серпины, который является частью С1-ингибитор , который обеспечивает ингибирующую активность. N-концевой домен (также несколько раз упоминаются как N-концевой хвост ) не является существенным для С1-ингибитора для ингибирования протеазы. Этот домен не похож на другие белки. С1-ингибитор сильно гликозилирован и содержит как N-, так и O-гликаны. N-концевой домен особенно сильно гликозилирован. [7]
Генетика [ править ]
Ген С1-ингибитора человека ( SERPING1 ) расположен на одиннадцатой хромосоме (11q11-q13.1). [8] [9]
Роль в болезни [ править ]
Дефицит этого белка связан с наследственным ангионевротическим отеком («наследственный ангионевротический отек») или отеком из-за утечки жидкости из кровеносных сосудов в соединительную ткань. [10] Дефицит C1-ингибитора способствует активации калликреина в плазме, что приводит к выработке вазоактивного пептида брадикинина.. Кроме того, расщепление C4 и C2 не контролируется, что приводит к автоактивации системы комплемента. В своей наиболее распространенной форме он проявляется в виде заметного отека лица, рта и / или дыхательных путей, который возникает спонтанно или в результате минимальных триггеров (например, легкой травмы), но такой отек может возникнуть в любой части тела. В 85% случаев уровень С1-ингибитора низкий, в то время как в 15% белок циркулирует в нормальных количествах, но является дисфункциональным. Помимо приступов отека лица и / или боли в животе, он также предрасполагает к аутоиммунным заболеваниям , в первую очередь красной волчанке , из-за своего чахоточного воздействия на факторы комплемента 3 и 4. Мутации в гене, кодирующем C1-ингибитор, SERPING1., также может играть роль в развитии возрастной дегенерации желтого пятна . [11]
Несмотря на неконтролируемую автоактивацию, важно отметить, что уровни ключевых компонентов комплемента низкие во время острого приступа, потому что они потребляются - действительно, низкие уровни C4 являются ключевым диагностическим тестом для наследственного ангионевротического отека. Эта ситуация аналогична низким уровням факторов свертывания, обнаруживаемым при диссеминированном внутрисосудистом свертывании (ДВС).
Ингибитор C1, полученный из крови, эффективен, но несет в себе риск, связанный с использованием любого продукта крови человека. Cinryze , ингибитор C1 фармацевтического класса, был одобрен для использования HAE в 2008 году. [13] Это высокоочищенный, пастеризованный и нанофильтрованный ингибитор C1-эстеразы, полученный из плазмы; он был одобрен для рутинной профилактики приступов ангионевротического отека у подростков и взрослых пациентов с НАО. [14]
Рекомбинантный C1-ингибитор, полученный из молока трансгенных кроликов, Conestat alfa (торговое название Ruconest), одобрен для лечения острых приступов HAE у взрослых. [15] [16]
В то время как терапия ингибитором C1 остро применялась в Европе более 35 лет у пациентов с дефицитом ингибитора C1, появились новые методы лечения острых приступов: ингибитор калликреина в плазме и икатибант антагониста рецепторов брадикинина .
Также были представлены другие продукты, включая продукты, полученные из плазмы, такие как автоинжектор Berinert и HAEgarda . [17] [18] [19] [20]
Для других условий [ править ]
Активация каскада комплемента может вызвать повреждение клеток, поэтому ингибирование каскада комплемента может работать как лекарство в определенных условиях. [21] Когда у кого-то случается сердечный приступ , например, нехватка кислорода в сердечных клетках вызывает некроз в сердечных клетках: умирающие сердечные клетки разливают свое содержимое во внеклеточную среду, что запускает каскад комплемента. Активация каскада комплемента привлекает фагоциты, которые пропускают перекись и другие реагенты, что может увеличить повреждение выживших клеток сердца. Подавление каскада комплемента может уменьшить это повреждение.
Синтез [ править ]
С1-ингибитор содержится в крови человека; поэтому его можно выделить из донорской крови . Риски передачи инфекционных заболеваний (вирусы, прионы и т. Д.) И относительная дороговизна изоляции препятствовали широкому использованию. Его также можно получить с помощью рекомбинантной технологии, но Escherichia coli (наиболее часто используемый организм для этой цели) не обладает способностью эукариот гликозилировать белки; поскольку C1-ингибитор особенно сильно гликозилирован, эта сиалированная рекомбинантная форма будет иметь короткую циркулирующую жизнь (углеводы не имеют отношения к функции ингибитора). Следовательно, C1-ингибитор также был получен в гликозилированной форме с использованием трансгенных кроликов. [22]Этой форме рекомбинантного С1-ингибитора также присвоен статус орфанного лекарственного средства для отсроченной функции трансплантата после трансплантации органа и для синдрома утечки капилляров. [23]
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000149131 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000023224 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Ло Р. Х., Чжан К., Макгоуэн С., Пряжка А. М., Сильверман Г. А., Вонг В. и др. (2006). «Обзор надсемейства серпинов» . Геномная биология . 7 (5): 216. DOI : 10,1186 / GB-2006-7-5-216 . PMC 1779521 . PMID 16737556 .
Перейти ↑ Davis AE (сентябрь 2004 г.). «Биологические эффекты ингибитора С1». Новости и перспективы наркотиков . 17 (7): 439–46. DOI : 10.1358 / dnp.2004.17.7.863703 . PMID 15514703 .
^ a b Cicardi M, Zingale L, Zanichelli A, Pappalardo E, Cicardi B (ноябрь 2005 г.). «Ингибитор С1: молекулярные и клинические аспекты». Семинары Springer по иммунопатологии . 27 (3): 286–98. DOI : 10.1007 / s00281-005-0001-4 . PMID 16267649 . S2CID 24583403 .
^ Theriault А, Уэйли К, McPhaden А. Р., Бойд Е, Connor JM (апрель 1990 г.). «Региональная принадлежность гена C1-ингибитора человека к 11q11-q13.1». Генетика человека . 84 (5): 477–9. DOI : 10.1007 / BF00195824 . PMID 2323781 . S2CID 21989261 .
^ Картер PE, Duponchel C, Тоси M, Фотерджил JE (апрель 1991). «Полная нуклеотидная последовательность гена ингибитора C1 человека с необычно высокой плотностью элементов Alu». Европейский журнал биохимии . 197 (2): 301–8. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1991.tb15911.x . PMID 2026152 .
^ Дэвис AE (январь 2008 г.). «Наследственный ангионевротический отек: обзор современного состояния, III: механизмы наследственного ангионевротического отека». Анналы аллергии, астмы и иммунологии . 100 (1 приложение 2): S7-12. DOI : 10.1016 / S1081-1206 (10) 60580-7 . PMID 18220146 .
^ Эннис S, Jomary С, Муллинс R, Кри А, Чен Х, Маклауд А, Джонс S, Коллинз А, Стоун Е, Lotery А (ноябрь 2008 г.). «Связь между геном SERPING1 и возрастной дегенерацией желтого пятна: двухэтапное исследование случай-контроль» . Ланцет . 372 (9652): 1828–34. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (08) 61348-3 . PMC 5983350 . PMID 18842294 .
^ «Использование ингибитора эстеразы C1 (человека) во время беременности» . Drugs.com . 26 ноября 2018 . Проверено 20 апреля 2020 года .
^ "Cinryze" . США продовольствия и медикаментов . 12 июля 2017. Архивировано 22 июля 2017 года . Проверено 20 апреля 2020 года .CS1 maint: неподходящий URL ( ссылка )
^ "Монография Cinryze для профессионалов" . Drugs.com . 23 декабря 2019 . Проверено 20 апреля 2020 года .
^ Drugs.com: Ruconest 2100 ЕД порошок для приготовления раствора для инъекций
^ Краткое описание характеристик продукта Ruconest
^ Мерфи Е, Донахью С, Omert л, Лица , S, Tyma т, J Чао, Ламри Вт (январь 2019). «Обучение пациентов самостоятельному введению нового подкожного концентрата С1-ингибитора при наследственном ангионевротическом отеке» . Уход Открытый . 6 (1): 126–135. DOI : 10.1002 / nop2.194 . PMC 6279717 . PMID 30534402 .
↑ Li HH (7 сентября 2016 г.). «Самостоятельно вводимые концентраты ингибитора эстеразы C1 для лечения наследственного ангионевротического отека: удобство использования и приемлемость для пациентов» . Предпочтения и приверженность пациентов . 10 : 1727–37. DOI : 10.2147 / PPA.S86379 . PMC 5019432 . PMID 27660422 .
^ Генри Ли Х, Ридл М, Кашкин Дж (апрель 2019). «Обновленная информация об использовании заместительной терапии ингибитора C1-эстеразы в остром и профилактическом лечении наследственного ангионевротического отека» . Клинические обзоры в аллергии и иммунологии . 56 (2): 207–218. DOI : 10.1007 / s12016-018-8684-1 . PMID 29909591 . S2CID 49269933 .
^ "Ингибитор C1-эстеразы человека" . DrugBank .
^ Caliezi С, Wuillemin WA, Zeerleder S, Редондо М, Айзеле В, Hack CE (март 2000 г.). «Ингибитор C1-эстеразы: противовоспалительное средство и его потенциальное использование при лечении заболеваний, отличных от наследственного ангионевротического отека» . Фармакологические обзоры . 52 (1): 91–112. PMID 10699156 .
^ Koles K, ван Berkel PH, Пипер FR, Nuijens JH, Mannesse ML, Vliegenthart JF, Kamerling JP (январь 2004). «N- и O-гликаны рекомбинантного человеческого ингибитора C1, экспрессированные в молоке трансгенных кроликов» . Гликобиология . 14 (1): 51–64. DOI : 10.1093 / glycob / cwh010 . PMID 14514717 .
^ Bernstein JA (январь 2008). «Наследственный ангионевротический отек: обзор современного состояния, VIII: текущее состояние новых методов лечения». Анналы аллергии, астмы и иммунологии . 100 (1 приложение 2): S41-6. DOI : 10.1016 / S1081-1206 (10) 60585-6 . PMID 18220151 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Лаппин Д., Уэйли К. (июль 1989 г.). «Регулирование синтеза С1-ингибитора интерферонами и другими агентами». Mitteilungen Института Беринга (84): 180–92. PMID 2478116 .
Stein PE, Carrell RW (февраль 1995 г.). «Что дисфункциональные серпины говорят нам о молекулярной подвижности и болезни?». Структурная биология природы . 2 (2): 96–113. DOI : 10.1038 / nsb0295-96 . PMID 7749926 . S2CID 21223825 .
Дэвис А.Е., Бисслер Дж. Дж., Чикарди М. (декабрь 1993 г.). «Мутации в гене ингибитора С1, которые приводят к наследственному ангионевротическому отеку». Mitteilungen Института Беринга (93): 313–20. PMID 8172583 .
Сиддик З., Макфаден А.Р., Маккласки Д., Уэйли К. (1992). «Единственная делеция основания гена C1-ингибитора вызывает наследственный ангионевротический отек I типа». Человеческая наследственность . 42 (4): 231–4. DOI : 10.1159 / 000154075 . PMID 1339401 .
Дэвис А.Е., Аулак К., Парад РБ, Стекляйн Х.П., Элдеринг Э., Хак CE, Крамер Дж., Странк Р.С., Бисслер Дж., Розен Ф.С. (август 1992 г.). «Мутации шарнирной области ингибитора С1 вызывают дисфункцию по разным механизмам». Генетика природы . 1 (5): 354–8. DOI : 10.1038 / ng0892-354 . PMID 1363816 . S2CID 29076504 .
Франги Д., Аулак К.С., Чикарди М., Харрисон Р.А., Дэвис А.Е. (апрель 1992 г.). «Дисфункциональный белок-ингибитор C1 с новой мутацией реактивного центра (Arg-444 -> Leu)» . Письма FEBS . 301 (1): 34–6. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (92) 80204-T . PMID 1451784 . S2CID 28082291 .
Лаппин Д.Ф., Гук Д., Хилл А., МакШейн Т., Уэйли К. (январь 1992 г.). «Влияние гамма-интерферона на экспрессию гена комплемента в различных типах клеток» . Биохимический журнал . 281 (Pt 2): 437–42. DOI : 10.1042 / bj2810437 . PMC 1130704 . PMID 1531292 .
Сиддик З., Макфаден А.Р., Лаппин Д.Ф., Уэйли К. (декабрь 1991 г.). «Мутация сайта сплайсинга РНК в гене C1-ингибитора вызывает наследственный ангионевротический отек I типа». Генетика человека . 88 (2): 231–2. DOI : 10.1007 / bf00206079 . PMID 1684567 . S2CID 20492891 .
Франги Д., Чикарди М., Сика А., Колотта Ф., Агостони А., Дэвис А. Э. (сентябрь 1991 г.). «Нонсенс мутации влияют на уровень информационной РНК ингибитора C1 у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком I типа» . Журнал клинических исследований . 88 (3): 755–9. DOI : 10.1172 / JCI115373 . PMC 295456 . PMID 1885769 .
Carter PE, Duponchel C, Tosi M, Fothergill JE (апрель 1991 г.). «Полная нуклеотидная последовательность гена ингибитора C1 человека с необычно высокой плотностью элементов Alu». Европейский журнал биохимии . 197 (2): 301–8. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1991.tb15911.x . PMID 2026152 .
Parad RB, Kramer J, Strunk RC, Rosen FS, Davis AE (сентябрь 1990 г.). «Дисфункциональный C1-ингибитор Та: делеция Lys-251 приводит к приобретению сайта N-гликозилирования» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (17): 6786–90. Bibcode : 1990PNAS ... 87.6786P . DOI : 10.1073 / pnas.87.17.6786 . PMC 54622 . PMID 2118657 .
Стоппа-Лионнет Д., Картер П. Е., Мео Т., Този М. (февраль 1990 г.). «Кластеры внутригенных Alu-повторов предрасполагают человеческий локус ингибитора C1 к вредным перестройкам» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (4): 1551–5. Bibcode : 1990PNAS ... 87.1551S . DOI : 10.1073 / pnas.87.4.1551 . PMC 53513 . PMID 2154751 .
Леви Н.Дж., Рамеш Н., Чикарди М., Харрисон Р.А., Дэвис А.Е. (январь 1990 г.). «Наследственный ангионевротический отек типа II, который может быть результатом изменения одного нуклеотида в кодоне аланина-436 в гене ингибитора С1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (1): 265–8. Bibcode : 1990PNAS ... 87..265L . DOI : 10.1073 / pnas.87.1.265 . PMC 53243 . PMID 2296585 .
Терио А., Уэйли К., Макфаден А. Р., Бойд Э., Коннор Дж. М. (апрель 1990 г.). «Региональная принадлежность гена C1-ингибитора человека к 11q11-q13.1». Генетика человека . 84 (5): 477–9. DOI : 10.1007 / BF00195824 . PMID 2323781 . S2CID 21989261 .
Аулак К.С., Чикарди М., Харрисон Р.А. (июнь 1990 г.). «Идентификация новой мутации остатка P1 (444Arg ---- Ser) в дисфункциональном белке-ингибиторе C1, содержащемся в плазме наследственного ангионевротического отека II типа» . Письма FEBS . 266 (1–2): 13–6. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (90) 81494-9 . PMID 2365061 . S2CID 35981265 .
Скривер К., Радзеевска Э., Зильберманн Дж. А., Дональдсон В. Х., Бок СК (февраль 1989 г.). «Мутации CpG в реактивном сайте человеческого ингибитора С1» . Журнал биологической химии . 264 (6): 3066–71. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 94031-7 . PMID 2563376 .
Арига Т., Игараси Т., Рамеш Н., Парад Р., Чикарди М., Дэвис А.Е. (июнь 1989 г.). «Дефицит ингибитора C1 типа I с небольшой матричной РНК в результате делеции одного экзона» . Журнал клинических исследований . 83 (6): 1888–93. DOI : 10.1172 / JCI114095 . PMC 303909 . PMID 2723063 .
Този М., Дюпончель С., Бургарель П., Коломб М., Мео Т. (1986). «Молекулярное клонирование человеческого ингибитора С1: гомологии последовательностей с альфа-1-антитрипсином и другими членами суперсемейства серпинов». Джин . 42 (3): 265–72. DOI : 10.1016 / 0378-1119 (86) 90230-1 . PMID 3089875 .
Внешние ссылки [ править ]
Расположение генома человека SERPING1 и страница сведений о гене SERPING1 в браузере генома UCSC .
"SERPING1" . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
Merops онлайновой базы данных для пептидазы и их ингибиторов: I04.024
B02AB03 ( ВОЗ )
Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P05155 (ингибитор плазменной протеазы C1) в PDBe-KB .
vтеPDB галерея
2oay : Кристаллическая структура скрытого человеческого C1-ингибитора.
